脂质代谢专业知识专家讲座

生物化学与分子生物学脂质代谢专业知识专家讲座第1页第七章脂质代谢MetabolismofLipids脂质代谢专业知识专家讲座第2页脂质组成、功效及分析Thecomposition,functionandanalysisoflipids第一节脂质代谢专业知识专家讲座第3页脂肪和类脂总称为脂质(lipids)。三脂酰甘油(triacylglycerol,TAG)，也称为甘油三酯(triglyceride,TG)胆固醇(cholesterol,CHOL)胆固醇酯(cholesterolester,CE)

磷脂(phospholipid,PL)糖脂(glycolipid)鞘脂(sphingolipid)定义:分类:一、脂质是种类繁多、结构复杂一类大分子物质类脂(lipoid)脂肪(fat)脂质代谢专业知识专家讲座第4页甘油三酯(triacylglycerol)是非极性、不溶于水甘油脂酸三酯，基本结构为甘油三个羟基分别被相同或不一样脂酸酯化。其脂酰链组成复杂，长度和饱和度各种多样。体内还存在少许甘油一酯（monoacylglycerol）和甘油二酯（diacylglycerol，DAG）。（一）甘油三酯是甘油脂酸酯脂质代谢专业知识专家讲座第5页脂酸组成种类决定甘油三酯熔点，随饱和脂酸链长和数目增加而升高。脂质代谢专业知识专家讲座第6页△编码体系从脂酸羧基碳起计算碳原子次序。ω或n编码体系从脂酸甲基碳起计算其碳原子次序。系统命名法（一）脂肪酸是脂肪烃羧酸标示脂酸碳原子数即碳链长度和双键位置。脂肪酸（fattyacids）结构通式为:CH3（CH2）nCOOH。高等动植物脂肪酸碳链长度普通在14～20之间，为偶数碳。脂质代谢专业知识专家讲座第7页脂酸依据其碳链是否存在双键分为饱和脂酸和不饱和脂酸饱和脂酸碳链不含双键饱和脂酸以乙酸(CH3-COOH)为基本结构，不一样饱和脂酸差异在于这两基团间亚甲基(-CH2-)数目不一样。2.不饱和脂酸碳链含有一个或一个以上双键单不饱和脂酸(monounsaturatedfattyacid)多不饱和脂酸(polyunsaturatedfattyacid)脂质代谢专业知识专家讲座第8页表7-1常见脂肪酸惯名系统名碳原子数和双键数簇分子式饱和脂肪酸

月桂酸(lauricacid)n-十二烷酸12:0－CH3(CH2)10COOH豆寇酸(myristicacid)n-十四烷酸14:0－CH3(CH2)12COOH软脂肪酸(palmiticacid)n-十六烷酸16:0－CH3(CH2)14COOH硬脂肪酸(stearicacid)n-十八烷酸18:0－CH3(CH2)16COOH花生酸(arachidicacid)n-二十烷酸20:0－CH3(CH2)18COOH山箭酸(behenicacid)n-二十二烷酸22:0－CH3(CH2)18COOH掬焦油酸(lignocericacid)n-二十四烷酸24:0－CH3(CH2)18COOH脂质代谢专业知识专家讲座第9页不饱和脂肪酸棕榈(软)油酸(palmitoleicacid)9-十六碳一烯酸16:1w-7CH3(CH2)5CH═CH(CH2)7COOH油酸(oleicacid)9-十八碳一烯酸18:1w-9CH3(CH2)7CH═CH(CH2)7COOH异油酸(Vaccenicacid)反式11-十八碳一烯酸18:1w-7CH3(CH2)5CH═CH(CH2)9COOH亚油酸(linoleicacid)9,12-十八碳二烯酸18:2w-6CH3(CH2)4(CH═CHCH2)2(CH2)6COOHa-亚麻酸(a-linolenicacid)9,12,15-十八碳三烯酸18:3w-3CH3CH2(CH═CHCH2)3(CH2)6COOHg-亚麻酸(g-linolenicacid)6,9,12-十八碳三烯酸18:3w-6CH3(CH2)4(CH═CHCH2)3(CH2)3COOH花生四烯酸(arachidonicacid)5,8,11,14-二十碳四烯酸20:4w-6CH3(CH2)4(CH═CHCH2)4(CH2)2COOHtimnodonicacid(EPA)5,8,11,14,17-二十碳五烯酸20:5w-3CH3CH2(CH═CHCH2)5(CH2)2COOHclupanodonicacid(DPA)7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸22:5w-3CH3CH2(CH═CHCH2)5(CH2)4COOHcervonicacid(DHA)4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸22:6w-3CH3CH2(CH═CHCH2)6CH2COOH脂质代谢专业知识专家讲座第10页表7-2不饱和脂肪酸簇母体不饱和脂肪酸结构-7软油酸9-16:1

-9油酸9-18:1

-6亚油酸9,12-18:2

-3亚麻酸9,12,15-18:3同簇不饱和脂酸可由其母体代谢产生，如花生四烯酸可由-6簇母体亚油酸产生。但-3、-6和-9簇多不饱和脂酸在体内彼此不能相互转化。动物只能合成ω-9及ω-7系多不饱和脂酸，不能合成ω-6及ω-3系多不饱和脂酸。脂质代谢专业知识专家讲座第11页磷脂（phospholipids）由甘油或鞘氨醇、脂肪酸、磷酸和含氮化合物组成。甘油磷脂：由甘油组成磷脂（体内含量最多）鞘磷脂：由鞘氨醇组成磷脂X指与磷酸羟基相连取代基，包含胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。FAFAPiX

甘油FAPiX鞘氨醇（三）磷脂可分为甘油磷脂和鞘磷脂两类分类：脂质代谢专业知识专家讲座第12页由甘油组成磷脂称为甘油磷脂组成：甘油、脂酸、磷脂、含氮化合物结构：功效：含一个极性头、两条疏水尾，组成生物膜磷脂双分子层。X=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等脂质代谢专业知识专家讲座第13页机体内几类主要甘油磷脂脂质代谢专业知识专家讲座第14页(cephalin)(lecithin)磷脂酰肌醇

(phosphatidylinositol)磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)脂质代谢专业知识专家讲座第15页心磷脂(cardiolipin)脂质代谢专业知识专家讲座第16页由鞘氨醇或二氢鞘氨醇组成磷脂称为鞘磷酯鞘氨醇氨基经过酰胺键与1分子长链脂酸相连形成神经酰胺(ceramide)，为鞘脂母体结构。脂质代谢专业知识专家讲座第17页鞘脂(sphingolipids)含鞘氨醇(sphingosine)或二氢鞘氨醇脂类。脂质代谢专业知识专家讲座第18页X＝磷脂胆碱、磷脂乙醇胺、单糖或寡糖按取代基X不一样，鞘脂分为：鞘糖酯、鞘磷脂脂质代谢专业知识专家讲座第19页

胆固醇(cholesterol)结构：固醇共同结构：环戊烷多氢菲（四）胆固醇以环戊烷多氢菲为基本结构脂质代谢专业知识专家讲座第20页动物胆固醇(27碳)脂质代谢专业知识专家讲座第21页植物(29碳)酵母(28碳)脂质代谢专业知识专家讲座第22页二、脂质含有各种复杂生物学功效（一）甘油三酯是机体主要能源物质1gTG=38KJ1g蛋白质=17KJ1g葡萄糖=17KJ首先，甘油三酯氧化分解产能多。第二，甘油三酯疏水，储存时不带水分子，占体积小。第三，机体有专门储存组织——脂肪组织。甘油三酯是脂肪酸主要储存库。甘油二酯还是主要细胞信号分子。脂质代谢专业知识专家讲座第23页（二）脂肪酸含有各种主要生理功效1.提供必需脂肪酸人体本身不能合成，必须由食物提供脂肪酸，称为营养必需脂酸(essentialfattyacid)，包含亚油酸（18:2，Δ9,12）

、亚麻酸（18:3，Δ9,12,15）和花生四烯酸（20:4，Δ5,8,11,14）

。脂质代谢专业知识专家讲座第24页2.合成不饱和脂肪酸衍生物前列腺素（prostaglandin,PG）、血栓烷(thromboxane,TX)

、白三烯(leukotrienes,LT)是廿碳多不饱和脂肪衍生物。前列腺素以前列腺酸（prostanoicacid）为基本骨架，有一个五碳环和两条侧链（R1及R2）。花生四烯酸（20:4△5，8，11，14）前列腺酸脂质代谢专业知识专家讲座第25页PG依据五碳环上取代基和双键位置不一样，分9型：脂质代谢专业知识专家讲座第26页依据R1及R2两条侧链中双键数目标多少，PG又分为1、2、3类，在字母右下角提醒。脂质代谢专业知识专家讲座第27页有前列腺酸样骨架，但五碳环为含氧噁烷代替。血栓噁烷（thromboxaneA2,TXA2）脂质代谢专业知识专家讲座第28页分子中不含前列腺酸骨架有四个双键，三个共轭双键。(LTB4)白三烯（leukotrienes，LT）脂质代谢专业知识专家讲座第29页PGE2诱发炎症，促局部血管扩张。PGE2、PGA2

使动脉平滑肌舒张而降血压。PGE2、PGI2抑制胃酸分泌，促胃肠平滑肌蠕动。PGF2α使卵巢平滑肌收缩引发排卵，使子宫体收缩加强促分娩。1.PGPG、TX和LT含有很强生物活性脂质代谢专业知识专家讲座第30页2.TXPGF2、TXA2强烈促血小板聚集，并使血管收缩促血栓形成，PGI2、PGI3反抗它们作用。TXA3促血小板聚集，较TXA2弱得多。3.LTLTC4、LTD4及LTE4被证实是过敏反应慢反应物质。LTD4还使毛细血管通透性增加。LTB4还可调整白细胞游走及趋化等功效，促进炎症及过敏反应发展。脂质代谢专业知识专家讲座第31页（二）磷脂是主要结组成份和信号分子1.磷脂是组成生物膜主要成份磷脂分子含有亲水端和疏水端，在水溶液中可聚集成脂质双层，是生物膜基础结构。细胞膜中能发觉几乎全部磷脂，甘油磷脂中以磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸含量最高，而鞘磷酯中以神经鞘磷酯为主。各种磷脂在不一样生物膜中所占百分比不一样。磷脂酰胆碱（也称磷脂酰胆碱）存在于细胞膜中，心磷脂是线粒体膜主要脂质。脂质代谢专业知识专家讲座第32页磷脂双分子层形成脂质代谢专业知识专家讲座第33页2.磷脂酰肌醇是第二信使前体磷脂酰肌醇4、5位被磷酸化生成磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（phosphatidylinositol4,5-bisphosphate，PIP2）是细胞膜磷脂主要组成，主要存在于细胞膜内层。在激素等刺激下可分解为甘油二酯（DAG）和三磷酸肌醇（inositoltriphosphate，IP3），均能在胞内传递细胞信号。各种磷脂在不一样生物膜中所占百分比不一样。脂质代谢专业知识专家讲座第34页（四）胆固醇是生物膜主要成份和含有主要生物学功效固醇类物质前体胆固醇是细胞膜基本结组成份胆固醇可转化为一些含有主要生物学功效固醇化合物可转变为胆汁酸、类固醇激素及维生素D3脂质代谢专业知识专家讲座第35页三、脂质组分复杂性决定了脂质分析技术复杂性（一）用有机溶剂提取脂质（二）用层析分离脂质（三）依据分析目标和脂质性质选择分析方法（四）复杂脂质分析还需特殊处理脂质代谢专业知识专家讲座第36页脂质消化与吸收DigestionandAbsorptionofLipids第二节脂质代谢专业知识专家讲座第37页条件①

乳化剂（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油二酯等）乳化作用；②酶催化作用部位主要在小肠上段一、胆汁酸盐帮助脂质消化酶消化脂质脂质代谢专业知识专家讲座第38页胆盐在脂肪消化中作用脂质代谢专业知识专家讲座第39页乳化消化酶甘油三酯食物中脂类2-甘油一酯+2FFA磷脂溶血磷脂+FFA磷脂酶A2胆固醇酯胆固醇酯酶胆固醇+FFA

胰脂酶

辅脂酶

微团(micelles)消化脂类酶脂质代谢专业知识专家讲座第40页辅脂酶（Mr，10kDa）在胰腺泡以酶原形式存在，分泌入十二指肠腔后被胰蛋白酶从N端水解，移去五肽而激活。辅脂酶本身不具脂酶活性，但可经过疏水键与甘油三酯结合（Kd，1×10-7mol/L）、经过氢键与胰脂酶结合（分子比为1:1；Kd值为5×10-7mol/L），将胰脂酶锚定在乳化微团脂-水界面，使胰脂酶与脂肪充分接触，发挥水解脂肪功效。辅脂酶还可预防胰脂酶在脂-水界面上变性、失活。辅脂酶是胰脂酶发挥脂肪消化作用必不可少辅助因子。辅脂酶脂质代谢专业知识专家讲座第41页脂肪与类脂消化产物，包含甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂酸(6C～10C)及短链脂酸(2C～4C)组成甘油三酯与胆汁酸盐，形成混合微团(mixedmicelles)，被肠粘膜细胞吸收。消化产物脂质代谢专业知识专家讲座第42页十二指肠下段及空肠上段。中链及短链脂酸组成TG

乳化

吸收

脂肪酶甘油+FFA

门静脉血循环肠粘膜细胞二、吸收脂质经再合成进入血循环吸收部位吸收方式脂质代谢专业知识专家讲座第43页长链脂酸及2-甘油一酯肠粘膜细胞（酯化成TG）胆固醇及游离脂酸肠粘膜细胞（酯化成CE）淋巴管

血循环乳糜微粒(chylomicron,CM)TG、CE、PL+载脂蛋白(apo)B48、C、AⅠ、AⅣ溶血磷脂及游离脂酸肠粘膜细胞（酯化成PL）脂质代谢专业知识专家讲座第44页CoA+RCOOHRCOCoA

脂酰CoA合成酶ATPAMPPPi

酯酰CoA

转移酶

CoAR2COCoAR3COCoACoA

酯酰CoA

转移酶甘油一酯路径脂质代谢专业知识专家讲座第45页甘油三酯消化与吸收脂质代谢专业知识专家讲座第46页三、脂质消化吸收在维持机体脂质平衡中含有主要作用体内脂质过多，尤其是饱和脂肪酸、胆固醇过多，在肥胖、高脂血症（hyperlipidemia）、动脉粥样硬化（atherosclerosis）、2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）、高血压和癌症等发生中含有主要作用。小肠被认为是介于机体内、外脂质间选择性屏障。脂质经过该屏障过多会造成其在体内堆积，促进上述疾病发生。小肠脂质消化、吸收能力含有很大可塑性。脂质本身可刺激小肠、增强脂质消化吸收能力。这不但能促进摄入增多时脂质消化吸收，保障体内能量、必需脂肪酸、脂溶性维生素供给，也能增强机体对食物缺乏环境适应能力。小肠脂质消化吸收能力调整分子机制可能包括小肠特殊分泌物质或特异基因表示产物，可能是预防体脂过多、治疗相关疾病、开发新药品、采取膳食干预办法新靶标。脂质代谢专业知识专家讲座第47页甘油三酯代谢MetabolismofTriglyceride第三节脂质代谢专业知识专家讲座第48页甘油三酯合成代谢脂肪酸合成代谢甘油三酯分解代谢

脂肪动员甘油进入糖代谢脂酸β氧化脂酸其它氧化方式酮体生成和利用本节主要内容脂质代谢专业知识专家讲座第49页脂肪组织：主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中FA合成脂肪。一、不一样起源脂肪酸在不一样器官以不完全相同路径合成甘油三酯

肝脏：肝内质网合成TG，组成VLDL入血。小肠粘膜：利用脂肪消化产物再合成脂肪。（一）合成主要场所脂质代谢专业知识专家讲座第50页甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢CM中FFA（来自食物脂肪）甘油一酯路径（小肠粘膜细胞）甘油二酯路径（肝、脂肪细胞）（二）合成原料（三）合成基本过程脂质代谢专业知识专家讲座第51页CoA+RCOOHRCOCoA

脂酰CoA合成酶ATPAMPPPi

酯酰CoA

转移酶

CoAR2COCoAR3COCoACoA

酯酰CoA

转移酶甘油一酯路径脂质代谢专业知识专家讲座第52页甘油二酯路径酯酰CoA转移酶

CoAR1COCoA

酯酰CoA

转移酶

CoAR2COCoA磷脂酸磷酸酶Pi

酯酰CoA

转移酶

CoAR3COCoA脂质代谢专业知识专家讲座第53页3-磷酸甘油主要来自糖代谢。肝、肾等组织含有甘油激酶，可利用游离甘油。甘油激酶（肝、肾）ATPADP脂质代谢专业知识专家讲座第54页二、内源性脂肪酸合成需先合成软脂酸再加工延长组织：肝（主要）、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织亚细胞：胞液：主要合成16碳软脂酸（棕榈酸）肝线粒体、内质网：碳链延长1.合成部位（一）软脂酸合成脂质代谢专业知识专家讲座第55页NADPH起源:

磷酸戊糖路径（主要起源）

胞液中异柠檬酸脱氢酶及苹果酸酶催化反应乙酰CoA、ATP、HCO3-、NADPH、Mn2+2.合成原料乙酰CoA主要起源:乙酰CoA全部在线粒体内产生，经过

柠檬酸-丙酮酸循环(citratepyruvatecycle)出线粒体。乙酰CoA氨基酸

Glc（主要）脂质代谢专业知识专家讲座第56页线粒体膜胞液线粒体基质丙酮酸丙酮酸苹果酸草酰乙酸柠檬酸柠檬酸乙酰CoA

NADPH+H+

NADP+

苹果酸酶CoA乙酰CoA

ATPAMPPPiATP柠檬酸裂解酶CoA草酰乙酸H2O柠檬酸合酶苹果酸CO2CO2脂质代谢专业知识专家讲座第57页（1）丙二酸单酰CoA合成酶-生物素-CO2

+乙酰CoA

酶-生物素+丙二酰CoA总反应式:

丙二酰CoA

+ADP+PiATP+HCO3-

+乙酰CoA3.脂肪酸合酶及反应过程酶-生物素+HCO3¯

酶-生物素-CO2ADP+PiATP脂质代谢专业知识专家讲座第58页乙酰CoA羧化酶(acetylCoAcarboxylase)是脂肪酸合成关键酶，其辅基是生物素，Mn2+是其激活剂。其活性受别构调整和磷酸化、去磷酸化修饰调整。该酶有两种存在形式。无活性单体分子质量约4万；有活性多聚体通常由10~20个单体线状排列组成，分子质量60万~80万，活性为单体10~20倍。柠檬酸、异柠檬酸可使此酶发生别构激活——由单体聚合成多聚体；软脂酰CoA及其它长链脂酰CoA可使多聚体解聚成单体，别构抑制该酶活性。乙酰CoA羧化酶还可在一个AMP激活蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase,AMPK）催化下发生酶蛋白（79、1200及1215位丝氨酸残基）磷酸化而失活。胰高血糖素能激活AMPK，抑制乙酰CoA羧化酶活性；胰岛素能经过蛋白磷酸酶去磷酸化作用，使磷酸化乙酰CoA羧化酶脱磷酸恢复活性。高糖膳食可促进乙酰CoA羧化酶蛋白合成，增加酶活性。脂质代谢专业知识专家讲座第59页（2）脂酸合成从乙酰CoA及丙二酸单酰CoA合成长链脂肪酸，是一个重复加成过程，每次延长2个碳原子。各种生物合成脂肪酸过程基本相同。脂质代谢专业知识专家讲座第60页有7种酶蛋白（酰基载体蛋白、乙酰基转移酶、β-酮脂酰合酶、丙二酸单酰转移酶、β-酮脂酰还原酶、脱水酶和烯脂酰还原酶），聚合在一起组成多酶体系。大肠杆菌脂肪酸合酶复合体脂质代谢专业知识专家讲座第61页其辅基是4´-磷酸泛酰氨基乙硫醇,是脂酰基载体。´酰基载体蛋白(ACP)脂质代谢专业知识专家讲座第62页三个结构域：7种酶活性都在一条多肽链上，属多功效酶，由一个基因编码；有活性酶为两相同亚基首尾相连组成二聚体。哺乳类动物脂肪酸合酶底物进入缩合单位还原单位软脂酰释放单位脂质代谢专业知识专家讲座第63页底物进入乙酰CoACE-S-乙酰基(缩合酶)丙二酸单酰CoAACP-S-丙二酸单酰基脂肪酸合酶

乙酰基（第一个）丙二酸单酰基软脂酸合成过程脂质代谢专业知识专家讲座第64页缩合CO2还原NADPH+H+NADP+脱水H2O再还原NADPH+H+NADP+脂质代谢专业知识专家讲座第65页转位丁酰基由E2-泛-SH（ACP上)转移至E1-半胱-SH（CE上）。ACPSC=OCH2CH2CH3CEHSSO=CCH2CH2CH3CEACPHS转位脂质代谢专业知识专家讲座第66页经过7轮循环反应，每次加上一个丙二酸单酰基，增加两个碳原子，最终释出软脂肪酸。CESO=CCH3ACPSC=OCH2—COO-CESO=CCH2CH2CH2CH2CH3ACPSC=OCH2—COO-

CESO=CCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3ACPSC=OCH2—COO-

O-O=CCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CEACPHSHS+4H++4e-CO2CESO=CCH2CH2CH3ACPSC=OCH2—COO-

4H++4e-CO24H++4e-CO2脂质代谢专业知识专家讲座第67页软脂酸合成总图脂质代谢专业知识专家讲座第68页软脂酸合成总反应:CH3COSCoA

+7HOOCH2COSCoA

+

14NADPH+H+CH3(CH2)14COOH+7CO2

+6H2O+8HSCoA+14NADP+

脂质代谢专业知识专家讲座第69页以丙二酸单酰CoA为二碳单位供体，由NADPH+H+

供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加2个碳原子，合成过程类似软脂酸合成，但脂酰基连在CoASH上进行反应，可延长至24碳，以18碳硬脂酸为最多。1.脂肪酸碳链在内质网中延长（二）软脂酸延长在内质网和线粒体内进行脂质代谢专业知识专家讲座第70页以乙酰CoA为二碳单位供体，由NADPH+H+供氢，过程与β-氧化逆反应基本相同，需α-β烯酰还原酶，一轮反应增加2个碳原子，可延长至24碳或26碳，以硬脂酸最多。2.脂肪酸碳链在线粒体中延长脂质代谢专业知识专家讲座第71页动物：有Δ4、Δ5、Δ8、Δ9去饱和酶，镶嵌在内质网上，脱氢过程有线粒体外电子传递系统参加。植物：有Δ9、Δ12、Δ15

去饱和酶（三）不饱和脂酸合成需各种去饱和酶催化脂质代谢专业知识专家讲座第72页亚油酸合成脂质代谢专业知识专家讲座第73页1.代谢物改变原料供给量和乙酰CoA羧化酶活性调整脂肪酸合成乙酰CoA羧化酶别构调整物抑制剂：软脂酰CoA及其它长链脂酰CoA激活剂：柠檬酸、异柠檬酸进食糖类而糖代谢加强，NADPH及乙酰CoA供给增多，异柠檬酸及柠檬酸堆积，有利于脂酸合成。大量进食糖类也能增强各种合成脂肪相关酶活性从而使脂肪合成增加。（四）脂肪酸合成受代谢物和激素调整脂质代谢专业知识专家讲座第74页2.胰岛素是调整脂肪酸合成主要激素

胰高血糖素肾上腺素生长素脂肪酸合成

﹣﹣TG合成胰高血糖素：激活AMPK，使之磷酸化而失活胰岛素：经过磷蛋白磷酸酶，使之去磷酸化而复活+

脂肪酸合成

胰岛素

乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合酶、ATP-柠檬酸裂解酶、脂蛋白脂酶+

TG合成乙酰CoA羧化酶共价调整：脂质代谢专业知识专家讲座第75页3.脂肪酸合酶可作为药品治疗靶点脂肪酸合酶（复合体组分）在很多肿瘤高表示。动物研究证实，脂肪酸合酶抑制剂可显著减缓肿瘤生长，减轻体重，是极有潜力抗肿瘤和抗肥胖候选药品。脂质代谢专业知识专家讲座第76页

定义

脂肪动员(fatmobilization)是指储存在脂肪细胞中脂肪，在肪脂酶作用下逐步水解释放FFA及甘油供其它组织氧化利用过程。三、甘油三酯氧化分解产生大量ATP供机体需要（一）甘油三酯分解代谢从脂肪动员开始脂质代谢专业知识专家讲座第77页脂解激素反抗脂解激素因子关键酶

激素敏感性甘油三酯脂肪酶

(hormone-sensitivetriglyceridelipase,HSL)能促进脂肪动员激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、ACTH、TSH等。

抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素E2、烟酸等。脂质代谢专业知识专家讲座第78页脂肪动员过程：脂解激素-受体G蛋白ACATPcAMPPKA+++HSLa(无活性)HSLb(有活性)TG

甘油二酯（DG）FFA甘油一酯FFA

甘油二酯脂肪酶甘油FFA甘油一酯脂肪酶HSL-----激素敏感性甘油三酯脂肪酶脂质代谢专业知识专家讲座第79页（二）甘油转变为3-磷酸甘油后被利用肝、肾、肠等组织脂质代谢专业知识专家讲座第80页1904年，努珀（F.Knoop）采取不能被机体分解苯基标识脂肪酸ω-甲基，喂养犬，检测尿液中代谢产物。发觉不论碳链长短，假如标识脂肪酸碳原子是偶数，尿中排出苯乙酸；假如标识脂肪酸碳原子是奇数，尿中排出苯甲酸。据此，努珀提出脂肪酸在体内氧化分解从羧基端β-碳原子开始，每次断裂2个碳原子，即“β-氧化学说”。（三）β-氧化是脂肪酸分解关键过程脂质代谢专业知识专家讲座第81页组织：除脑组织外,大多数组织均可进行，其中肝、肌肉最活跃。亚细胞：胞液、线粒体部位（三）β-氧化是脂肪酸分解关键过程脂质代谢专业知识专家讲座第82页1.脂肪酸活化形式为脂酰CoA（胞液）脂酰CoA合成酶ATPAMPPPi脂酰CoA合成酶(acyl-CoAsynthetase)存在于内质网及线粒体外膜上。+CoA-SH主要过程脂质代谢专业知识专家讲座第83页2.脂酰CoA经肉碱转运进入线粒体肉碱脂酰转移酶Ⅰ（carnitineacyltransferaseⅠ）是脂酸β-氧化关键酶。脂质代谢专业知识专家讲座第84页3.脂酰CoA分解产生乙酰CoA、FADH2、NADH脱氢加水再脱氢硫解脂酰CoAL(+)-β羟脂酰CoAβ酮脂酰CoA脂酰CoA+乙酰CoA

脂酰CoA

脱氢酶反⊿2-烯酰CoAL(+)-β羟脂酰CoA脱氢酶NAD+NADH+H+⊿2--烯脂酰CoA

水化酶H2OFADFADH2β酮脂酰CoA

硫解酶CoA-SH脂质代谢专业知识专家讲座第85页5脂质代谢专业知识专家讲座第86页

NADH+H+

FADH2

H2O呼吸链

2ATPH2O呼吸链

3ATP乙酰CoA彻底氧化

三羧酸循环

生成酮体

肝外组织氧化利用

脂质代谢专业知识专家讲座第87页脂酰CoA脱氢酶L(+)-β羟脂酰CoA脱氢酶

NAD+NADH+H+⊿--烯酰CoA

水化酶2H2OFADFADH2β酮脂酰CoA

硫解酶CoA-SH脂酰CoA合成酶肉碱转运载体ATPCoASHAMPPPiH2O呼吸链2ATPH2O呼吸链3ATP线粒体膜TAC脂质代谢专业知识专家讲座第88页活化：消耗2个高能磷酸键β-氧化：

每轮循环

四个重复步骤：脱氢、水化、再脱氢、硫解产物：1分子乙酰CoA1分子少两个碳原子脂酰CoA1分子NADH+H+1分子FADH24.脂肪酸氧化是机体ATP主要起源——

以16碳软脂肪酸氧化为例脂质代谢专业知识专家讲座第89页7轮循环产物：8分子乙酰CoA7分子NADH+H+7分子FADH2能量计算：

生成ATP

8×10+7×2.5+7×1.5=108

净生成ATP

108–2=106脂质代谢专业知识专家讲座第90页1.不饱和脂酸β-氧化需转变构型不饱和脂酸β氧化顺⊿3-烯酰CoA顺⊿2-烯酰CoA反⊿2-烯酰CoA⊿3顺-⊿2反烯酰CoA

异构酶β氧化L(+)-β羟脂酰CoAD(-)-β羟脂酰CoAD(-)-β羟脂酰CoA

表构酶H2O（四）不一样脂肪酸还有不一样氧化方式脂质代谢专业知识专家讲座第91页亚油酰CoA（⊿9顺，⊿12顺）3次β氧化十二碳二烯脂酰CoA（⊿3顺，⊿6顺）十二碳二烯脂酰CoA（⊿2反，⊿6顺）⊿3顺,⊿2反-烯脂酰

CoA异构酶2次β氧化脂质代谢专业知识专家讲座第92页八碳烯脂酰CoA（⊿2顺）D(+)-β-羟八碳脂酰CoAL(-)-β-羟八碳脂酰CoA4乙酰CoA4次β氧化β-羟脂酰CoA

表构酶烯脂酰CoA

水化酶12CH3cOHOSCoA3脂质代谢专业知识专家讲座第93页长链脂酸(C20、C22)（过氧化酶体）脂肪酸氧化酶（FAD为辅酶）较短链脂酸（线粒体）β氧化2.超长碳链脂肪酸需先在过氧化酶体氧化成较短碳链脂肪酸脂质代谢专业知识专家讲座第94页3.丙酰CoA转变为琥珀酰CoA进行氧化IleMetThrVal奇数碳脂酸胆固醇侧链CH3CH2CO~CoA

羧化酶（ATP、生物素）CO2D-甲基丙二酰CoAL-甲基丙二酰CoA消旋酶变位酶5-脱氧腺苷钴胺素琥珀酰CoATAC脂质代谢专业知识专家讲座第95页4.脂肪酸氧化还可从远侧甲基端进行与内质网紧密结合脂肪酸ω-氧化酶系由羧化酶、脱氢酶、NADP、NAD+及细胞色素P-450（cytochromeP450,CytP450）等组成。脂肪酸ω-甲基碳原子在脂肪酸ω-氧化酶系作用下，经ω-羟基脂肪酸、ω-醛基脂肪酸等中间产物，形成α,ω-二羧酸。这么，脂肪酸就能从任一端活化并进行β-氧化。ω-氧化（ω-oxidation）脂质代谢专业知识专家讲座第96页乙酰乙酸(acetoacetate)、β-羟丁酸(β-hydroxybutyrate)、丙酮(acetone)三者总称为酮体(ketonebodies)。血浆水平：0.03~0.5mmol/L(0.3~5mg/dl)代谢定位：生成：肝细胞线粒体利用：肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体（五）脂肪酸在肝分解可产生酮体脂质代谢专业知识专家讲座第97页CO2CoASHCoASHNAD+NADH+H+β-羟丁酸脱氢酶HMGCoA

合酶乙酰乙酰CoA硫解酶HMGCoA

裂解酶1.酮体在肝生成脂质代谢专业知识专家讲座第98页NAD+NADH+H+琥珀酰CoA琥珀酸CoASH+ATPPPi+AMPCoASH2.酮体在肝外组织氧化利用琥珀酰CoA转硫酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）乙酰乙酰CoA硫激酶（肾、心和脑线粒体）乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）脂质代谢专业知识专家讲座第99页2乙酰CoA乙酰乙酰CoA乙酰CoA乙酰乙酸HMGCoAD(-)-β-羟丁酸丙酮乙酰乙酰CoA琥珀酰CoA琥珀酸2乙酰CoA酮体生成和利用总示意图脂质代谢专业知识专家讲座第100页3.酮体是肝向肝外组织输出能量主要形式酮体是肝脏输出能源一个形式。而且酮体可经过血脑屏障，是肌肉尤其是脑组织主要能源。酮体利用增加可降低糖利用，有利于维持血糖水平恒定，节约蛋白质消耗。脂质代谢专业知识专家讲座第101页4.酮体生成受各种原因调整（1）餐食状态影响酮体生成（主要经过激素作用）抑制脂解，脂肪动员饱食

胰岛素

进入肝脂酸

脂酸β氧化

酮体生成饥饿

脂肪动员FFA胰高血糖素等脂解激素

酮体生成

脂酸β氧化脂质代谢专业知识专家讲座第102页（2）糖代谢影响酮体生成糖代谢旺盛FFA主要生成TG及磷脂

乙酰CoA

+乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA

反之，糖代谢减弱，脂酸β-氧化及酮体生成均加强。脂质代谢专业知识专家讲座第103页丙二酰CoA竞争性抑制肉碱脂酰转移酶，抑制脂酰CoA进入线粒体，脂酸β氧化减弱，酮体生产降低。（3）丙二酸单酰CoA抑制酮体生成脂质代谢专业知识专家讲座第104页第四节

磷脂代谢

MetabolismofPhospholipid脂质代谢专业知识专家讲座第105页合成部位合成原料及辅因子一、磷脂酸是甘油磷脂合成主要中间产物（一）甘油磷脂合成原料来自糖、脂质和氨基酸代谢全身各组织内质网，肝、肾、肠等组织最活跃。脂肪酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、ATP、CTP脂质代谢专业知识专家讲座第106页脂质代谢专业知识专家讲座第107页脂质代谢专业知识专家讲座第108页（二）甘油磷脂合成有两条路径（1）磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺经过甘油二酯路径合成脂质代谢专业知识专家讲座第109页甘油二酯是该路径主要中间物，胆碱和乙醇胺被活化成CDP-胆碱和CDP-乙醇胺后，分别与甘油二酯缩合，生成磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）。这两类磷脂占组织及血液磷脂75%以上。PC是真核生物细胞膜含量最丰富磷脂，在细胞增殖和分化过程中含有主要作用，对维持正常细胞周期含有主要意义。一些疾病如肿瘤、阿尔茨海默病和脑卒中等发生与PC代谢异常亲密相关。

脂质代谢专业知识专家讲座第110页磷脂酰胆碱由磷脂酰乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸取得甲基生成。但这种方式合成量仅占人PC合成总量10%~15%。哺乳类动物细胞PC合成主要经过甘油二酯路径完成。该路径中，胆碱需先活化成CDP-胆碱，所以也被称为CDP-胆碱路径，CTP:磷酸胆碱胞苷转移酶（CCT）是关键酶，它催化磷酸胆碱与CTP缩合成CDP-胆碱。后者向甘油二酯提供磷酸胆碱，合成PC。磷脂酰丝氨酸也可由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺与丝氨酸交换生成。脂质代谢专业知识专家讲座第111页CTP:磷酸胆碱胞苷转移酶（CCT）氨基酸序列结构示意图脂质代谢专业知识专家讲座第112页（2）磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸及心磷脂经过CDP-甘油二酯路径合成脂质代谢专业知识专家讲座第113页甘油磷脂合成在内质网膜外侧面进行。在胞质中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换蛋白质，称磷脂交换蛋白(phospholipidexchangeproteins)，催化不一样种类磷脂在膜之间交换，使新合成磷脂转移至不一样细胞器膜上，更新膜磷脂。

脂质代谢专业知识专家讲座第114页二软脂酰胆碱R1、R2为软脂酸

X为胆碱由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成，可降低肺泡表面张力。脂质代谢专业知识专家讲座第115页PLA1PLA2PLCPLDPLB2PLB1磷脂酶(phospholipase,PLA)二、甘油磷脂由磷脂酶催化降解脂质代谢专业知识专家讲座第116页三、鞘氨醇是神经鞘磷脂合成主要中间产物（一）鞘氨醇合成合成原料合成部位全身各细胞内质网，脑组织最活跃。软脂酰CoA、丝氨酸、磷酸吡哆醛NADPH+H+及FADH2脂质代谢专业知识专家讲座第117页合成过程脂质代谢专业知识专家讲座第118页（二）神经鞘磷脂合成脂质代谢专业知识专家讲座第119页脑、肝、肾、脾等细胞溶酶体中神经鞘磷脂酶(属于PLC类)磷脂胆碱N-脂酰鞘氨醇神经鞘磷脂四、神经鞘磷脂在神经鞘磷脂酶催化下降解脂质代谢专业知识专家讲座第120页第五节

胆固醇代谢

MetabolismofCholesterol脂质代谢专业知识专家讲座第121页含量：

约140克分布：广泛分布于全身各组织中,大约¼分布在脑、神经组织；肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多；肌肉组织含量较低；肾上腺、卵巢等合成类固醇激素腺体含量较高。存在形式：游离胆固醇、胆固醇酯一、体内胆固醇来自食物和内源性合成脂质代谢专业知识专家讲座第122页组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。细胞定位：胞质、光面内质网膜（一）体内胆固醇合成主要场所是肝脂质代谢专业知识专家讲座第123页1分子胆固醇18乙酰CoA+36ATP+16(NADPH+H+)葡萄糖有氧氧化磷酸戊糖路径乙酰CoA经过柠檬酸-丙酮酸循环出线粒体（二）乙酰CoA和NADPH是胆固醇合成基本原料（三）胆固醇合成由以HMG-CoA还原酶为关键酶一系列酶促反应完成脂质代谢专业知识专家讲座第124页合成胆固醇关键酶由乙酰CoA合成甲羟戊酸脂质代谢专业知识专家讲座第125页甲羟戊酸经15碳化合物转变成30碳鲨烯鲨烯环化为羊毛固醇后转变为胆固醇脂质代谢专业知识专家讲座第126页关键酶——HMG-CoA还原酶酶活性含有昼夜节律性(午夜最高，中午最低）可被磷酸化而失活，脱磷酸可恢复活性受胆固醇反馈抑制作用胰岛素、甲状腺素能诱导肝HMG-COA还原酶合成（四）胆固醇合成经过HMG-CoA还原酶调整脂质代谢专业知识专家讲座第127页饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，胆固醇合成增加。胆固醇可反馈抑制肝胆固醇合成。它主要抑制HMG-CoA还原酶合成。饥饿与饱食胆固醇脂质代谢专业知识专家讲座第128页胰岛素及甲状腺素能诱导肝HMG-CoA还原酶合成，从而增加胆固醇合成。胰高血糖素及皮质醇则能抑制HMG-CoA还原酶活性，因而降低胆固醇合成。甲状腺素还促进胆固醇在肝转变为胆汁酸。激素脂质代谢专业知识专家讲座第129页二、转化成胆汁酸是胆固醇主要去路

胆固醇母核——环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但侧链可被氧化、还原或降解，实现胆固醇转化。（一）胆固醇可转变为胆汁酸胆固醇在在肝细胞中转化成胆汁酸(bileacid)，随胆汁经胆管排入十二指肠，是体内代谢主要去路。脂质代谢专业知识专家讲座第130页

（二）胆固醇可转化为类固醇激素器官合成类固醇激素肾上腺皮质球状带醛固酮皮质束状带皮质醇皮质网状带雄激素睾丸间质细胞睾丸酮卵巢卵泡内膜细胞雌二醇、孕酮黄体（三）胆固醇可转化为维生素D3前体7-脱氢胆固醇脂质代谢专业知识专家讲座第131页第六节MetabolismofLipoprotein血浆脂蛋白代谢脂质代谢专业知识专家讲座第132页一、血脂是血浆全部脂质统称血浆所含脂质统称血脂，包含：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂肪酸。外源性——从食物中摄取

内源性——肝、脂肪细胞及其它组织合成后释放入血定义：起源：脂质代谢专业知识专家讲座第133页血脂含量受膳食、年纪、性别、职业及代谢等影响，波动范围很大。组成血浆含量空腹时主要起源mg/mLmmol/L总脂400～700(500)甘油三酯10～150(100)0.11～1.69(1.13)肝总胆固醇100～250(200)2.59～6.47(5.17)肝胆固醇酯70～250(200)1.81～5.17(3.75)游离胆固醇40～70(55)1.03～1.81(1.42)总磷脂150～250(200)48.44～80.73(64.58)肝磷脂酰胆碱50～200(100)16.1～64.6(32.3)肝神经磷脂50～130(70)16.1～42.0(22.6)肝脑磷脂15～35(20)4.8～13.0(6.4)肝游离脂酸5～20(15)脂肪组织正常成人空腹血脂组成及含量脂质代谢专业知识专家讲座第134页电泳法血脂与血浆中蛋白质结合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而运输。♁CM前二、血浆脂蛋白是血脂运输及代谢形式（一）血浆脂蛋白可用电泳法和超速离心法分类脂质代谢专业知识专家讲座第135页超速离心法：CM、VLDL、LDL、HDL乳糜微粒chylomicron(CM)极低密度脂蛋白verylowdensitylipoprotein(VLDL)低密度脂蛋白lowdensitylipoprotein(LDL)高密度脂蛋白highdensitylipoprotein(HDL)脂质代谢专业知识专家讲座第136页人血浆还有中密度脂蛋白（intermediatedesitylipoprotein,IDL）和脂蛋白a[lipoprotein(a),Lp(a)]。IDL是VLDL在血浆中向LDL转化中间产物，组成及密度介于VLDL及LDL之间。Lp(a)脂质成份与LDL类似，蛋白质成份中，除含一分子载脂蛋白B100外，还含一分子载脂蛋白a，是一类独立脂蛋白，由肝产生，不转化成其它脂蛋白。因蛋白质及脂质含量不一样，HDL还可分成亚类，主要有HDL2及HDL3。脂质代谢专业知识专家讲座第137页CMVLDLLDLHDL密度＜0.950.95~1.0061.006~1.0631.063~1.210组成脂类含TG最多，80~90%含TG50~70%含胆固醇及其酯最多，40~50%含脂类50%蛋白质最少,1%5~10%20~25%最多，约50%载脂蛋白组成apoB48、E

AⅠ、AⅡAⅣ、CⅠCⅡ、CⅢapoB100、CⅠ、CⅡCⅢ、EapoB100apoAⅠ、AⅡ合成部位小肠黏膜细胞

肝细胞

血浆

肝、肠、血浆

功效转运外源性甘油三酯及胆固醇

转运内源性甘油三酯及胆固醇

转运内源性胆固醇

逆向转运胆固醇

血浆脂蛋白分类、性质、组成及功效脂质代谢专业知识专家讲座第138页载脂蛋白(apolipoprotein,apo)指血浆脂蛋白中蛋白质部分。apoA:AⅠ、AⅡ、AⅣ、AVapoB:B100、B48apoC:CⅠ、CⅡ、CⅢ、CⅣapoDapoE（二）血浆脂蛋白是脂质与蛋白质复合体1.血浆脂蛋白中蛋白质称为载脂蛋白种类（20各种）脂质代谢专业知识专家讲座第139页载脂蛋白

分子量

氨基酸数

分布

功能

血浆含量*(mg/dl)

AI28300

243

HDL激活LCAT，识别HDL受体

123.8±4.7

AII17500

77×2

HDL稳定HDL结构，激活HL33±5

AIV46000

371

HDL,CM辅助激活LPL

17±2△

B100

512723

4536

VLDL,LDL识别LDL受体

87.3±14.3

B48

264000

2152

CM促进CM合成

？

CI6500

57

CM,VLDL,HDL激活LCAT？

7.8±2.4

CII8800

79

CM,VLDL,HDL激活LPL5.0±1.8

CIII8900

79

CM,VLDL,HDL抑制LPL，抑制肝apoE受体

11.8±3.6

D2169

HDL转运胆固醇酯

10±4△

E

34000

299

CM,VLDL,HDL识别LDL受体

3.5±1.2

J70000

427

HDL结合转运脂质，补体激活

10△

(a)500000

4529

LP(a)抑制纤溶酶活性

0～120△

CETP64000

493

HDL,d﹥1.21转运胆固醇酯

0.19±0.05△

PTP69000

？

HDL,d﹥1.21转运磷脂

？

人血浆载脂蛋白结构、功效及含量

脂质代谢专业知识专家讲座第140页③

载脂蛋白可调整脂蛋白代谢关键酶活性：AⅠ激活LCAT(卵磷酯胆固醇脂转移酶)CⅡ激活LPL(脂蛋白脂肪酶)AⅣ辅助激活LPLCⅢ抑制LPLAⅡ激活HL(肝脂肪酶)②

载脂蛋白可参加脂蛋白受体识别：AⅠ识别HDL受体B100，E识别LDL受体①

结合和转运脂质，稳定脂蛋白结构

功效：脂质代谢专业知识专家讲座第141页关键酶

脂蛋白脂酶(LPL)

肝脂酶(HL)

胆固醇脂酰转移酶(LCAT)

底物

CM-TG、VLDL-TG

VLDL、LDL及HDL-TG

HDL-磷脂酰胆碱、胆固醇

最适pH

7.5～9.0

7.5～9.07.4

分布

肝外组织：脂肪、心肌、肺、乳腺等

肝实质细胞合成，转运到肝窦内皮细胞

肝实质细胞合成份泌入血激活剂

apoCⅡ

不需apoCⅡ激活

apoAⅠ

作用部位

毛细血管内皮细胞表面

肝窦内皮细胞表面

血浆

性质

被FFA、鱼精蛋白、1mol/LNaCl,apoCⅢ抑制

不被1mol/LNaCl、鱼精蛋白及apoCⅢ

抑制

—

结构

由448个氨基酸组成，分子量61kD由476个氨基酸组成，分子量51kD由416个氨基酸组成，分子量61kD基因

长30kb，含10个外显子，11个内含子

—

6个外显子，5个内含子,mRNA长1550b

染色体定位

8号染色体

15号染色体

16q22

功效催化CM、VLDL内核TG水解，生成FFA供肝外组织利用催化HDL内核TG水解，使HDL2转变为HDL3;催化IDL内核TG水解，使IDL转变为LDL

促进新生HDL成熟转变为HDL2，HDL2促进胆固醇逆向转运

脂蛋白代谢关键酶性质、分布及功效

脂质代谢专业知识专家讲座第142页疏水性较强TG及胆固醇酯位于内核。具极性及非极性基团载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联络，极性基团朝外。2.不一样脂蛋白含有相同基本结构脂质代谢专业知识专家讲座第143页起源：小肠合成TG和合成及吸收磷脂、胆固醇+apoB48

、

AⅠ、

AⅡ、AⅣ

三、不一样起源血浆脂蛋白含有不一样功效和不一样代谢路径（一）乳糜微粒要