苯并二氮杂专题培训课件

苯并二氮杂2016-5-3Contents一、结构与性质

二、鉴别试验三、特殊杂质检查四、含量测定（一）药物结构与典型药物p281

结构特点：苯并二氮杂䓬类药物为苯环与七元含氮杂环稠合而成的有机药物，其中1,4-苯并二氮杂䓬类药物是目前应用最广泛的抗焦虑、抗惊厥药，如地西泮、奥沙西泮、氯氮䓬和三唑仑。一、苯并二氮杂䓬药物的结构与性质2016-5-3地西泮奥沙西泮2016-5-3ABCR1R4R2劳拉西泮氯硝西泮2016-5-3R3（一）主要理化性质p283

1.弱碱性

二氮杂䓬环上N原子具有碱性，苯基的取代使碱性降低。药物的pKa值与其在不同pH时主要是以何种形式（质子化分子H2A+；中性分子HA；去质子化分子A–）存在有关2016-5-3苯并二氮杂䓬类药物通常为白色或微黄色结晶或结晶性粉末；具有一定的熔点；一般不溶或极微溶于水，溶于丙酮或三氯甲烷等有机溶剂。具体特征如下：阳离子 中性分子 阴离子2016-5-3图中药物的中性分子的亚胺基能与酸形成质子化分子，而仲酰胺结构能在碱性介质中共振去质子化，因而具有两个pKa值亚胺基仲酰胺2.水解性在强酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。其水解产物所具有的某种特性，也可用于本类药物的鉴别和含量测定。地西泮水解后茚三酮反应氯氮䓬水解后重氮化-偶合反应3.UV吸收特性本类药物含较大的共轭体系，其紫外光谱数据可参考课本p282表格2016-5-32016-5-3Contents一、结构与性质

二、鉴别试验

三、特殊杂质检查四、含量测定1.沉淀反应氯氮䓬

橙红色沉淀,后者遇硅钨阿普唑仑盐酸氟西泮＋碘化铋钾

也生成橙红色沉淀氯硝西泮放置后，后者沉淀颜色变深

因此可以相互区别2016-5-3酸生成白色沉淀。2.硫酸-荧光反应本类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显不同颜色的荧光

地西泮

黄绿色

黄色

氯氮䓬

黄色

紫色

艾司唑仑+H2SO4

亮绿色+稀硫酸

天蓝色

硝西泮

淡蓝色

蓝绿色

112016-5-33.氯化物的鉴别反应

本类药物大多为有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏，生成氯化氢，以5%氢氧化钠溶液吸收，加稀硝酸酸化，并缓缓煮沸2分钟，显氯化物反应122016-5-3二、鉴别试验134.芳伯胺的反应(水解后，重氮化-偶合)

本类药物如N1位上未取代者，与盐酸共热水解后，生成芳伯胺，可发生重氮化-偶合反应显色2016-5-3地西泮无此反应利用紫外最大吸收波长，以及最大吸收波长处的吸光度或吸光度比值进行鉴别红外吸收光谱用于指纹鉴别(三)吸收光谱特征(四)色谱法广泛用于本类药物原料和制剂的专属鉴别p284的示例142016-5-32016-5-3Contents一、结构与性质

二、鉴别试验三、特殊杂质与检查

四、含量测定三、特殊杂质检查氯氮卓主要有关物质4-氧化-7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂

-2-酮3-氧化-6-氯-2-(氯甲基)-4-苯基喹唑啉(2-氨基-5-氯苯基)苯甲酮TLC检查-BP、USPHPLC检查-ChP（p285）162016-5-3三唑仑中有关物质的气相色谱法检查172016-5-3ChP中对三唑仑采用HPLC法1%溶液主成分自身对照法检查，USP中采用GC峰面积归一化法检查（p286示例）2016-5-3Contents一、结构与性质

二、鉴别试验三、特殊杂质检查四、含量测定

(一)非水溶液滴定法1.非水碱量法本类药物多为弱碱性，在水溶液中用酸滴定突跃范围较小。在非水酸性溶剂中（如冰醋酸），溶剂的自身离解常数更小，且药物的表观酸度增强，突跃范围更大，使滴定顺利进行（参考分析化学酸碱滴定）国内外药典多采用高氯酸非水溶液滴定法测定此类药物及其盐类的原料药19四、含量测定2016-5-32.非水酸量法奥沙西泮及劳拉西泮由于仲酰胺结构，能在碱性介质中去质子化，具有一定的酸性，因此可采用氢氧化四丁基铵滴定液(0.1mol/L)非水酸量法进行含量测定。202016-5-3(二)紫外分光光度法1.对照品比较法苯并二氮杂䓬类药物中有多种药物的片剂和胶囊剂均采用本法测定含量；而本类药物的原料药仅奥沙西泮采用本法测定2.吸收系数法配制供试品和对照品溶液，在规定波长处分别测定吸光度再算出被测组分浓度配制供试品溶液，在规定波长处测定其吸光度，再根据吸收系数计算供试品浓度212016-5-3(三)高效液相色谱法本类药物大多采用反相高效液相色谱法，以不同配比的甲醇