TTP发病机制及诊疗进展

血栓性血小板减少性紫癜发病机制及治疗进展

1血栓性血小板减少性紫癜（ＴＴＰ）为一组罕见的微血管血栓出血综合征，临床主要表现为“五联征”：微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、肾脏受累和发热，其诊疗困难，死亡率高。

2ＴＴＰ发病机制

ＴＴＰ分为遗传性和获得性，后者又分为特发性和继发性。目前认为ＴＴＰ发病机制主要涉及以下方面，其中ＡＤＡＭＴＳ１３缺陷是ＴＴＰ发病的中心环节。

3１．１血管内皮细胞受损

血管内皮细胞的生理功能与其分泌功能密切相关。感染或炎症、药物、器官移植、免疫异常、高剪切力血流状态、补体活化产物等均可损伤内皮细胞，使其发生活化或凋亡，导致分泌功能异常，如内皮细胞黏附分子（Ｐ－选择素等）过度表达，ＩＬ－６、ＶＷＦ异常释放。近期研究认为内皮细胞受损后更多地表现为活化，而不是凋亡，但两者均参与ＴＴＰ的发生发展。4１．２ＶＷＦ质量异常

ＶＷＦ是主要由内皮细胞分泌的多聚体，具有参与血小板粘附和运载凝血因子Ⅷ的功能。血管损伤、多种激动剂（如肾上腺素、凝血酶等）均可刺激内皮细胞产生超大型ＶＷＦ多聚体（ＵＬ－ＶＷＦ）。ＵＬ－ＶＷＦ介导血小板粘附内皮细胞表面的能力较正常ＶＷＦ多聚体强，还可直接介导血小板之间的聚集。

5生理情况下，ＵＬ－ＶＷＦ瞬间被ＶＷＦ裂解酶裂解成更小的血浆ＶＷＦ多聚体，避免血小板过度聚集所致血栓形成。ＶＷＦ被作为是内皮细胞损伤或功能紊乱的标志物之一。Ｒｏｍａｎｉ等认为ＴＴＰ的始因是ＶＷＦ异常聚集超过一定阈值。但动物实验表明，在ＡＤＡＭＴＳ１３活性严重缺乏下，未发现血浆ＶＷＦ水平异常。近期研究发现，除ＡＤＡＭＴＳ１３以外，还有其他的酶参与ＵＬ－ＶＷＦ多聚体水平的调节。因此，ＶＷＦ质量受多因素影响，其质量异常在ＴＴＰ发病中起重要作用。

6１．３ＡＤＡＭＴＳ１３缺陷

ＶＷＦ裂解蛋白酶被证实为基质金属蛋白酶家族的第１３位成员，命名为ＡＤＡＭＴＳ１３。ＡＤＡＭＴＳ１３由肝脏星状细胞和内皮细胞合成，除直接酶解ＶＷＦ外，新发现其羧基端还能以自由巯基化的方式直接抑制血小板聚集。

7１．３．１ＡＤＡＭＴＳ１３基因缺陷遗传性ＴＴＰ是由编码ＡＤＡＭＴＳ１３的基因突变导致的先天性ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏所致。目前发现超过１４０种不同的基因突变。有学者曾推测ＡＤＡＭＴＳ１３基因完全缺乏将是致死性的。Ｆｕｒｌａｎ等认为单独ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏不会导致ＴＴＰ急性发作，需有一定诱因的存在。Ｍｏｔｔｏ等发现完全敲除ＡＤＡＭＴＳ１３基因的小鼠须诱发才出现类似人类的ＴＴＰ发作，推测存在ＡＤＡＭＴＳ１３以外的ＶＷＦ裂解酶。Ｔｅｒｓｔｅｅｇ等发现纤溶酶参与ＶＷＦ多聚体水平的调节。国外最新统计发现，遗传性ＴＴＰ患者多在２０～４０岁首次急性发作，首次发作常存在诱因（如妊娠、酗酒等），之后进入反复复发阶段。由此可见，ＴＴＰ的发生是基因易感性和环境因素共同作用的结果。

8１.３.２抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗体生成及补体的激活①特发性ＴＴＰ约占ＴＴＰ患者的７７％，病因不明，多数与自身免疫紊乱有关，９４％～９７％获得性ＴＴＰ患者血浆中可检测出抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗体。绝大数抗体直接结合ＡＤＡＭＴＳ１３羧基端活性区域抑制其活性，为抑制性抗体；１１．５％～１７．０％急性获得性ＴＴＰ患者存在非抑制性抗体，推测其与加快ＡＤＡＭＴＳ１３降解、干扰ＡＤＡＭＴＳ１３与细胞或其他血浆蛋白间相互作用有关。自身抗体阳性及严重ＡＤＡＭＴＳ１３活性下降，对诊断获得性ＴＴＰ具有很高的特异性。缓解期持续低ＡＤＡＭＴＳ１３活性是获得性ＴＴＰ复发的高危因素，但并不作为即将复发的标志。因此，缓解后不需要常规进行ＡＤＡＭＴＳ１３活性测定。

9②继发性ＴＴＰ常见病因有自身免疫性疾病（多为系统性红斑狼疮）、感染、药物、恶性肿瘤、妊娠、造血干细胞移植等。目前认为其发病机制多与致病因素诱导抗ＡＤＡＭＴＳ１３抗体形成（如噻氯匹定）或通过多途径损伤内皮细胞（如氯吡格雷）有关。而造血干细胞移植相关ＴＴＰ患者ＡＤＡＭＴＳ１３往往不低，可能与内皮细胞损伤或凋亡有关。10③多数学者认为抗体的产生与基因易感性和环境共同作用导致机体免疫紊乱有关。３个独立研究显示：获得性ＴＴＰ患者ＭＨＣⅡ类基因中ＨＬＡＤＲＢ１＊１１过度表达是其高危因素；ＨＬＡＤＲＢ１＊０４０１低表达，在ＴＴＰ发展中具有保护作用。基因易感前提下，ＡＤＡＭＴＳ１３经抗原提呈细胞处理后暴露ＣＵＢ２结构域的ＦＩＮＶＡＰＨＡＲ抗原表位，部分细菌、病毒经抗原提呈细胞处理后暴露与ＦＩＮＶＡＰＨＡＲ相似性极高的抗原表位，ＭＨＣⅡ类分子将该抗原提呈给ＣＤ４＋Ｔ细胞，通过分子拟态机制，ＣＤ４＋Ｔ细胞发生交叉反应导致自身免疫的发生。11ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗体主要是ＩｇＧ型，尚有ＩｇＡ、ＩｇＭ等类型的报道。ＩｇＧ中主要为ＩｇＧ４亚型，ＩｇＧ１亚型次之，ＩｇＧ２、ＩｇＧ３亚型少见。ＩｇＧ４低水平或缺如合并高水平ＩｇＧ１的患者，早期病死率增加。ＩｇＧ４缺如且合并其他类型抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗体（特别是ＩｇＡ），病死率更高。ＩｇＧ４亚型的ＴＴＰ患者更容易复发，高滴度的ＩｇＧ４是ＴＴＰ复发的高危因素。ＩｇＡ分为ＩｇＡ１和ＩｇＡ２亚型，多数获得性ＴＴＰ患者中可检测到ＩｇＡ１。ＩｇＭ第一时间进行免疫应答同时激活补体途径。最新发现，补体途径在ＴＴＰ的发生发展中起重要作用。阻断补体途径可能是获得性ＴＴＰ患者达到缓解的有效方法。

12１．４血小板异常活化

急性ＴＴＰ患者血浆中发现多种物质过多或减少，可刺激血小板活化，活化后释放出血小板活化因子（如α颗粒内容物、血小板膜蛋白及其水解片段），可进一步促进血小板活化及其黏附、聚集，参与ＴＴＰ的发生发展。如抗ＣＤ３６抗体可损伤内皮细胞，同时也活化血小板导致血小板异常聚集；血小板聚集因子（ＰＡＦ）增多及ＰＡＦ抑制蛋白缺乏或功能障碍，可介导内皮细胞损伤及血小板－内皮细胞相互作用。ＰＡ３７可以通过血小板和内皮细胞表面的特异性ＰＡＦ受体介导两者相互作用。

13２ＴＴＰ的治疗

ＴＴＰ病情凶险，进展迅速，预后差，因此早期诊断及治疗尤为重要，缓解后复发率为３０％～４０％，多发生在首次发作后１年内。

14２．１血浆治疗

２．１．１血浆置换血浆置换（ｐｌａｓｍａｅｘｃｈａｎｇｅ，ＰＥ）是目前治疗ＴＴＰ的一线方案，一旦确诊或高度可疑的急性ＴＴＰ患者，应积极行ＰＥ治疗，延误ＰＥ治疗是患者不良预后的主要因素之一。ＰＥ可去除自身抗体及ＶＷＦ多聚体，补充ＡＤＡＭＴＳ１３，明显降低死亡率，较血浆输注更有优势。可通过血小板计数评估ＰＥ疗效，治疗有效时血小板计数逐渐上升，血小板正常后２天，停止ＰＥ。难治性及合并多器官受累患者，可增加ＰＥ量或频次。缓解后以血小板计数检测病情，可予以间歇ＰＥ或服用药物预防复发。对于急性继发性ＴＴＰ患者，一旦明确病因后，则积极治疗原发病。15２．１．２血浆输注

遗传性ＴＴＰ由于本身ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏，首选血浆输注。特发性ＴＴＰ无条件行ＰＥ时可予以血浆输注治疗。遗传性ＴＴＰ患者每２～３周输注血浆可预防发作，并可能从早期动脉粥样硬化中获益，但也会发生轻度神经功能障碍。

16２．２药物治疗

２．２．１糖皮质激素糖皮质激素具有免疫抑制、改善受损内皮细胞等作用，常与ＰＥ联用以减少ＰＥ次数及ＴＴＰ复发，适用于严重ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏、高滴度抗体的特发性ＴＴＰ患者，继发性ＴＴＰ患者（如药物、细菌感染等）则不建议使用。妊娠期获得性ＴＴＰ患者建议ＰＥ联合激素治疗，但目前对于激素的最佳剂量及疗程尚无定论。

17２．２．２利妥昔单抗初诊ＴＴＰ患者中，ＰＥ联合利妥昔单抗（每周３７５ｍｇ／ｍ２，疗程４周）较单纯ＰＥ可明显减少缓解时ＰＥ次数，减低复发风险。疗效欠佳者可延长利妥昔单抗疗程，早期使用（前３天）可增加获益，对难治性、慢性复发性获得性ＴＴＰ有显著优势。目前利妥昔单抗临床应用的剂量、时机、疗程等问题还需进一步研究。18２．２．３硼替佐米近年来用硼替佐米尝试治疗ＴＴＰ。硼替佐米不仅作用于体内过量的自身激活Ｂ细胞和浆细胞，有效降低ＴＴＰ患者自身抗体浓度，提高ＡＤＡＭＴＳ１３活性，而且减少活化ＣＤ４＋Ｔ细胞的生成。目前硼替佐米用于治疗复发、难治性ＴＴＰ，多为个案报道，尚无大规模研究。

19２．２．４艾库组单抗艾库组单抗是一种Ｃ５单克隆抗体，目前已用于血栓性微血管病和非典型溶血尿毒综合征，后者与ＴＴＰ具有相似的发病机制，因此也有艾库组单抗用于ＴＴＰ的个案。通过抗补体治疗途径来治疗ＴＴＰ是一种值得探讨的新方案。

20２．２．５其他免疫抑制剂目前对于慢性复发性、难治性ＴＴＰ，均有使用长春新碱、环孢素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤，静脉输注丙种球蛋白等方案成功诱导缓解的案例。Ｃａｔａｌａｎｄ等认为环孢素可提高ＡＤＡＭＴＳ１３的活性，有效预防特发性ＴＴＰ的复发。近期研究发现，环孢素可以影响ＡＤＡＭＴＳ１３的分泌和活性。因此，迫切需要建立大量临床数据资料，指导和规范免疫抑制剂在ＴＴＰ治疗中的使用。

21２．２．６其他药物①抗血小板或抗凝药物：早期报道其联合阿司匹林或双嘧达莫等药物可改善ＴＴＰ早期生存率。近年来噻吩并吡啶衍生物如氯吡格雷、噻氯匹定的使用存在争议，均有报道使用后可降低疾病复发，但也发现有诱发ＴＴＰ的风险。尚有使用前列环素、低分子右旋糖酐等治疗的报道，其疗效尚不确切。22②Ｎ－乙酰半胱氨酸（Ｎ－ａｃ－ｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ，ＮＡＣ）：ＮＡＣ通过破坏ＶＷＦ多聚体内二硫键将其迅速降解，对小鼠模拟的ＴＴＰ有明显治疗效果。尚有ＮＡＣ成功救治难治性ＴＴＰ的报道。ＮＡＣ不良反应有增加外科出血风险等。对ＴＴＰ经常发生严重血小板减少患者应慎用。ＮＡＣ可用于儿童及成人，是ＦＤＡ批准可用于妊娠妇女的药物。总体而言，目前认为临床中ＮＡＣ治疗ＴＴＰ利大于弊，对于难治性ＴＴＰ，尚可作为ＰＥ时暂时性用药或辅助用药，是一种低成本、安全、有效、有前景的新药。23③纤溶酶：Ｔｅｒｓｔｅｅｇ等认为除ＡＤＡＭＴＳ１３外，纤溶酶可以降解ＶＷＦ多聚体及ＶＷＦ－血小板复合物，溶栓疗法在动物模型中证实有效，但溶栓药物剂量及溶栓时机需进一步探讨。传统溶栓药物的溶栓治疗有望成为治疗ＴＴＰ的一种新方法。

24２．２．７新药研发重组酶替代疗法是目前的研究热点。重组ＡＤＡＭＴＳ１３（ｒＡＤＡＭＴＳ１３）可以补充体内ＡＤＡＭＴＳ１３活性，小鼠模拟的遗传性ＴＴＰ可被输注ｒＡＤＡＭＴＳ１３治疗。体外实验表明，ｒＡＤＡＭＴＳ１３可覆盖血浆中所有中和性抗体，重建ＡＤＡＭＴＳ１３活性。因此推测ｒＡＤＡＭＴＳ１３对遗传性和获得性ＴＴＰ均有治疗作用。修饰ＡＤＡＭＴＳ１３后得到的ＡＤＡＭＴＳ１３变异体获

得了拮抗自身抗体的能力，其酶解活性也大大增强。

25抗ＶＷＦ药物可以阻止ＶＷＦ与血小板结合，抑制血小板聚集与活化，不增加出血风险。该药物主要有二价纳米抗体ＡＬＸ－００８１，其Ⅰ期临床试验证实安全、有效，目前已进入Ⅱ期临床试验阶段；ＤＮＡ／ＲＮＡ核酸适配体ＡＲＣ１５１０５，目前临床前研究已完成，尚未有临床试验的研究；ＲＮＡ／ＤＮＡ核酸适配体ＡＲＣ１７７９，在非盲随机对照试验中表现出良好前景，由于经济原因已停止研发。26２．３脾切除

脾切除用于治疗ＴＴＰ是有争议的，其机制可能与减少自身抗体及ＶＷＦ合成有关。最初由于脾切除具有很高的死亡率而不被接受，目前使用内镜下脾切除可大大降低死亡率，对于依赖ＰＥ以及联合免疫抑制剂治疗效果不佳的复发、难治性ＴＴＰ，不失为一种较好的备选方案。27２．４输注血小板

是否输注血小板存在争议，目前认为ＴＴＰ患者血小板减少不是输注血小板的指征，严重血小板减少或出现出血、进行侵入性操作时可酌情输注血小板，但进行中心静脉置管无需输注血小板。

28２．５对症治疗

ＴＴＰ患者是深静脉血栓形成的高危人群，可给予低分子肝素抗凝预防深静脉血栓；严重贫血时，可给予输注红细胞；由于溶血，补充叶酸；肾功能衰竭时，及时血液透析或肠道透析，维持水电解质平衡；积极防治中枢神经系统受累等。

29３结语

ＴＴＰ临床上表现多样，诊断及鉴别困难，若不及时治疗，死亡率高，预后极差，尚存在慢性复发、难治性等问题。因此积极寻找病因，及时ＰＥ治疗，辅以糖皮质激素、免疫抑制剂以及ＮＡＣ等药物治疗减少ＰＥ次数，延长缓解时间。随着对ＴＴＰ发病机制的不断研究，新药的研发将会使ＴＴＰ患者，甚至是其他血栓性微血管病患者获益。30谢谢！31常用止血包扎方法

院前急救总的任务：

是维持患者的生命、防止再损伤、减轻患者痛苦，为进一步诊治创造条件，提高抢救成功率，减少伤残率院前急救的原则：1、先救治后运送2、先重伤后轻伤3、急救与呼救并重4、先排险后施救5、救治、监护与转运的一致性院前急救的原则：6、先复苏后固定7、先止血后包扎8、争分夺秒，就地取材9、保留并低温保存离断的肢体或器官。现场伤员的分类与标记：第一急救区红色：伤情严重，危及生命者第二急救区黄色：严重，但无危及生命者第三急救区绿色：受轻伤者，可以自己行走第四急救区黑色：死亡伤病员常用急救止血方法指压动脉止血法直接压迫止血法（加压包扎）止血带止血法

指压止血法用一定的力量将动脉压在骨骼的浅面，压扁血管以达到压迫止血的目的。减少出血，不能完全止血，只能短时间控制大出血，应尽快改用其他方法。指压止血法常用压迫点：面动脉、枕后动脉、尺桡动脉、肱动脉、股动脉、腘动脉等。直接压迫止血法（加压包扎止血法）抬高受伤部位；无菌敷料覆盖伤口直接压迫5分钟；继续出血，在敷料上再加敷料，不要除去最初的敷料。止血带止血法一般用于控制四肢出血，但损伤大、急性肾功能不全等严重并发症；止血带压迫静脉血管，有时会使得出血增多，肢体肿胀，不常规使用，只作为控制；止血带止血法扎止血带部位：一般在出血部位的近端，尽量靠近伤口，以减少缺血范围；上臂的中下1/3处忌扎止血带，以免损伤桡神经；前臂、小腿不宜上止血带，因为有两根骨头，使血液阻断不全。止血带止血法常用的止血带止血法:

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