医学免疫学笔记

医学免疫学笔记第一章免疫学的基本内容：掌握以下基本概念：免疫：是指机体识别和排除抗原性异物的功能，从而维持机体的生理平衡和稳定。正常情况下，对机体是有利的；但在某些情况下，则对机体是有害的。固有性免疫应答：固有性免疫（innateimmunity），是机体在长期种系进化过程中形成的天然防御功能。又称为天然免疫、先天性免疫或非特异性免疫（non-specificimmunity）□适应性免疫应答：适应性免疫（adaptiveimmunity）是指机体与抗原物质接触后获得的，具有针对性的免疫过程，故又称获得性免疫（acquiredimmunity）或特异性免疫（specificimmunity）□掌握以下要点：免疫的三大功能及其表现：（1） 免疫防御（immunologicaldefence）正常的免疫应答可阻止和清除入侵的病原体及其毒素等，即具有抗感染免疫的作用。（2） 免疫自稳（immunologicalhomeostasis）指机体对自身成份的耐受、对自身衰老和损伤细胞的清除、阻止外来异物入侵并通过免疫调节达到维持机体内环境稳定的功能。（3） 免疫监视（immunologicalsurveillance）免疫系统可识别、杀伤并及时清除体内突变的细胞，防止肿瘤的发生。表1-1免疫的功能与表现免疫功能正常表现（有利）异常表现（有害）免疫防御抵抗病原体的入侵及毒素作用超敏反应、免疫缺陷病免疫稳定对自身成分耐受、清除抗原异物免疫失调、自身免疫病免疫监视防止细胞癌变或持续性感染肿瘤或持续性病毒感染免疫应答的类型及特点：体内有两种免疫应答类型：一是固有性免疫应答，又称为非特异性免疫；二是适应性免疫应答，又称为特异性免疫。固有性免疫应答的特征是：（1）无特异性，作用广泛；（2）先天具备；（3）初次与抗原接触即能发挥效应，但无记忆性；（4）可稳定遗传；（5）同一物种的正常个体间差异不大。非特异性免疫是机体的第一道免疫防线，也是特异性免疫的基础。适应性免疫应答包括细胞免疫与体液免疫，其特征是：（1）特异性，即T、B淋巴细胞仅能针对相应抗原表位发生免疫应答；（2）获得性，是指个体出生后受特定抗原刺激而获得的免疫；（3）记忆性，即再次遇到相同抗原刺激时，出现迅速而增强的应答；（4）可传递性，特异性免疫应答产物（抗体、致敏T细胞）可直接输注使受者获得相应的特异免疫力（该过程称为被动免疫）。（5）自限性，可通过免疫调节，使免疫应答控制在适度水平或自限终止。免疫系统的组成及各自功能：免疫系统（ImmuneSystem）由免疫器官、免疫细胞和免疫分子构成。（1）免疫器官根据其功能不同可分为中枢免疫器官和外周免疫器官。中枢免疫器官是免疫细胞发生、分化、筛选与成熟的场所。它包括骨髓（bonemarrow）、胸腺（thymus）及腔上囊（或法氏囊）。骨髓是造血多能干细胞所在地、人及哺乳类动物B细胞分化、成熟场所；胸腺是T细胞分化、成熟场所；腔上囊是禽类特有的免疫器官，是禽类B细胞分化、成熟场所。外周免疫器官是免疫细胞定居和增殖的场所，也是免疫细胞接受抗原刺激产生特异性抗体和致敏淋巴细胞等免疫应答的场所。它包括淋巴结、脾脏、扁桃体及皮肤粘膜淋巴相关组织等。淋巴结的免疫功能有：①滤过、清除淋巴液中抗原异物的作用。②是T、B淋巴细胞居留增殖的场所。③是淋巴细胞接受抗原刺激、发生特异性免疫应答的场所。④参与淋巴细胞再循环。脾脏的功能有①滤过、清除血液中抗原异物的作用。是T、B淋巴细胞居留增殖的场所。③是淋巴细胞接受抗原刺激、发生特异性免疫应答的场所。④合成某些生物活性物质。皮肤、粘膜相关淋巴组织的免疫功能主要可概括为①构成机体防御外来抗原的第一道防线。②执行局部特异性免疫作用。免疫细胞是指所有参与免疫应答或与之有关的细胞(immunocyte)。根据免疫细胞在免疫应答中的作用可概括为四类：淋巴细胞：包括T、B淋巴细胞，由于T、B细胞可以TCR、BCR特异识别抗原故也称抗原特异性淋巴细胞。其分别介导细胞免疫和体液免疫。抗原递呈细胞(APC细胞)：包括树突状细胞、巨噬细胞等。能捕获、处理并递呈抗原的细胞，在免疫应答过程中具有重要的递呈抗原肽及免疫调节作用。吞噬细胞：包括单核-巨噬细胞和中性粒细胞。具有吞噬和杀菌功能，在固有免疫中发挥重要作用。自然杀伤细胞:即NK细胞，可自发杀伤病毒感染细胞及肿瘤细胞，在固有免疫中发挥重要作用。免疫分子根据其存在的状态可以分为膜分子及分泌性分子分泌性分子是由免疫细胞合成并分泌于胞外体液中的免疫应答效应分子，包括抗体分子、补体分子和细胞因子等。膜分子(存在细胞膜表面的抗原或受体分子)是免疫细胞间或免疫系统与其它系统(如神经系统、内分泌系统等)细胞间信息传递、相互协调与制约的活性介质，包括TCR、BCR、MHC分子、CD分子及细胞粘附分子(celladhesionmolecules，CAMs)等。各类免疫分子将在其后各相应章节阐述。第三章免疫球蛋白：。：掌握以下基本概念：1、 抗体：B淋巴细胞在有效的抗原刺激下分化为浆细胞，产生具有与相应抗原发生特异性结合功能的免疫球蛋白，这类免疫球蛋白称为抗体。2、 免疫球蛋白：具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)。3、 超变区：V区内氨基酸组成及排列顺序的变化程度并不均一，其中变化最为剧烈的特定部位称为超变区(hypervariableregion，HVR)。4、 互补决定区：VL与VH均有3个HVR，它们共同组成Ig的抗原结合部位(antigen-bindingsite)，该部位因在空间结构上可与抗原决定簇形成精密的互补，故超变区又称互补性决定区(complementaritydeterminingregion，CDR)。5、 单克隆抗体：由单一克隆B细胞或者杂交瘤细胞产生的、只作用于某一种抗原表位的高度特异性抗体称为单克隆抗体(monoclonalantibody，mAb)。掌握以下要点：1、 Ig的基本结构：Ig由四条对称的多肽链构成单体。Ig单体包括两条相同的分子量较大的重链和两条相同的分子量较小的轻链。重链及重、轻链间有二硫键相连，四条肽链于N端对齐，形成对称结构。Ig分子的各条肽链按其结构特点均可分为可变区和恒定区。在Ig近N端轻链的1/2和重链的1/4(y、a、6)或1/5(队e)范围内，因氨基酸组成及序列变化较大故称可变区。Ig近C端在L链的1/2及H链的3/4(或4/5)区域内，氨基酸组成在同一物种的同一类Ig中相对稳定，称为恒定区。2、 Ig的功能区及其功能：Ig的H、L链每隔约110个氨基酸残基即由链内二硫键连接，经伊片层折叠(p-sheetfold)形成一个能行使特定功能的球形单位，称为Ig的功能区(domain)□VH、VL:是Ig特异性识别和结合抗原的功能区。CH、CL:具有Ig部分同种异型(allotype)的遗传标记。IgG的CH2和IgM的CH3:具有补体Clq的结合点，与补体经典途径的激活有关。母体的IgG借助CH2，可主动通过胎盘传递给胎儿，发挥天然被动免疫作用。CH3/CH4:具有与多种细胞Fc受体(FcR)结合的功能，不同的Ig在结合不同的细胞时可产生不同的免疫效应，如IgG的CH3与巨噬细胞IgG的Fc受体(FcyR)结合，具有促进吞噬的免疫调理作用，而IgECH4与肥大细胞结合能引起I型超敏反应。(5)铰链区(hingeregion)：①通过铰链区的弯曲伸展，促使Fab段的V区可与不同距离的抗原表位结合；②当抗体与抗原结合时，绞链区可使Ig分子发生“T”一“Y”的构型改变，从而使位于CH2功能区的补体结合点得以暴露，为补体经典途径激活提供条件。3、抗体的生物学活性：特异性结合抗原抗体本身不能直接溶解或杀伤带有特异抗原的靶细胞，通常需要补体或吞噬细胞等共同发挥效应以清除病原微生物或导致病理损伤。然而，抗体可通过与病毒或毒素的特异性结合，直接发挥中和病毒的作用。激活补体IgM、IgG1、IgG2和IgG3可通过经典途径激活补体，凝聚的IgA、IgG4和IgE可通过替代途径激活补体。通过与细胞Fc受体结合发挥多种生物效应调理作用IgG、IgM的Fc段与吞噬细胞表面的FcyR、FcgR结合，增强其吞噬能力，通常将抗体促进吞噬细胞吞噬功能的作用称为抗体的调理作用(opsonization)□发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用当IgG与带有相应抗原的靶细胞结合后，其Fc段可与NK细胞、M$细胞、单核细胞的FcyR结合，促使细胞毒颗粒的释放，发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC)，导致靶细胞溶解。IgE为亲细胞抗体，其Fc段在游离状态下即可与肥大细胞及嗜硷性粒细胞的FceR结合，使之致敏，当相应抗原再次进入机体时，可立即与上述致敏细胞表面的IgE结合、交联，诱发I型超敏反应。穿过胎盘和粘膜人类IgG能借助Fc段选择性地与胎盘微血管内皮细胞可逆性结合，主动穿过胎盘进入胎儿血循环。此外，SIgA可经粘膜上皮细胞进入消化道及呼吸道发挥局部免疫作用。IgG穿过胎盘及SIgA经初乳传递给婴儿是构成机体天然被动免疫的重要因素。参与免疫调节抗体主要通过独特型-抗独特型网络参与体液免疫的正负调节。熟悉以下要点：1、 免疫球蛋白的水解片段及其功能：木瓜蛋白酶的水解作用木瓜蛋白酶(papain)使Ig在铰链区重链间二硫键近N端处切断，形成3个水解片段：两个相同的单价抗原结合片段(fragmentofantigen-binding)简称Fab段；一个可结晶的片段(crystalizablefragment)简称Fc段。Fab段保留了特异结合抗原的功能，但是单价的结合。Fc段保留了重链的抗原性和Ig相应功能区的生物活性。胃蛋白酶的水解作用胃蛋白酶(pepsin)可使Ig于铰链区重链间二硫键近C端处断开，形成一个具有与抗原双价结合的F(ab，)2片段和无生物活性的小分子多肽碎片(pFc，)。2、 五类免疫球蛋白的特点与功能：IgG：(单体)(1)分4个亚类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4(2)血清含量最高(75%)，分子量最小(3)出生后3月开始合成，半衰期长21天左右(4)唯一通过胎盘的Ig(5)丙种球蛋白的主要成分(6)抗感染抗体、参与自身免疫、超敏反应IgM：(五聚体或单体)五聚体IgM：分子量最大，存在于血流中，抗败血症(2)合成最早、半衰期短，用于早期诊断、产前诊断(3)具有强大的调理、激活补体及杀菌作用(4)血型抗体主要为IgM(5)参与自身免疫、超敏反应单体IgM：SmIgM为B细胞最早出现的重要表面标志IgA：血清型IgA:单体，存在于血清中，免疫作用弱分泌型IgA：双体、三体及多体（1）存在于乳汁、唾液及外分泌液中（2）局部免疫、激活补体（替代途径）、ADCCIgD：（1）血清含量低（1%）（2）为B细胞的分化受体（3）防止免疫耐受的发生IgE：（1）正常时含量极低（0.002%）（2）两类Fc受体一高亲和力受体：与I型超敏反应有关低亲和力受体：与ADCC有关第四章补体系统：二、基本概念及要点：：1、 补体：是存在于人和脊椎动物血清与组织液中一组具有经活化后具有酶活性的蛋白质。2、 攻膜复合物（MAC）：是指在补体活化过程的终末阶段由C5b、C6、C7、C8、C9形成的镶嵌于细胞膜并形成孔道样结构的C5b6789复合物，最终导致细胞溶解。3、 过敏毒素：补体裂解产生的小片段C3a、C4a和C5a作为配体与细胞表面相应受体结合后，激发细胞脱颗粒，释放组胺之类的血管活性介质，引起血管扩张、通透性增加、平滑肌收缩、支气管痉挛等症状。掌握以下要点：1.补体活化经典途径的激活过程：（1） 识别阶段：当抗体与抗原结合后，抗体构象发生改变，暴露出位于Fc段上的补体结合点，Clq便与之结合。继而激活Clr、C1s。（2） 活化阶段：活化的C1s依次酶解C4、C2,形成具有酶活性的C3转化酶，后者进一步裂解C3，形成C5转化酶。（3） 膜攻击阶段：在C5转化酶的作用下，C5被裂解成C5a和C5b。继而作用于后续的其他补体成分，形成C5b6789攻膜复合体（membraneattackcomplex,MAC），最终导致细胞膜受损，细胞裂解。补体活化替代途径的激活过程：在经典途径中产生的或自发产生C3b可与B因子结合，血清中D因子裂解B因子产生Ba和Bb。小片段Ba进入液相，而具有酯酶活性的大片段Bb与C3b结合，形成C3bBb，此即为替代途径中的C3转化酶。C3bBb易于衰变，但当与P因子结合后便稳定。C3bBb可裂解C3生成C3a和C3b，后者沉积在颗粒表面并与C3bBb结合形成C3bnBb，即C5转化酶，裂解C5，引起相同的末端效应。三类补体激活途径的主要异同点：经典途径MBL途径替代途径。激活物IgG1-3或IgM与抗原MBL与病原体结合细菌内毒素、酵母多糖、。形成的免疫复合物凝聚的IgA、IgG4。参与补体成分C1、C4、C2、C3、C4、C2、C3、C5-9C3、B因子、D因子、。和激活顺序C5-9P因子、C5-9。所需离子Ca2+、Mg2+Ca2+、Mg2+Mg2+。C3转化酶C4b2bC4b2bCC3bBb。C5转化酶C4b2b3bC4b2b3bC3bnBb作用参与特异性体液免疫参与非特异性免疫参与非特异性免疫在感染晚期发挥作用在感染早期发挥作用在感染早期发挥作用补体的生物学作用：（1） 溶菌和溶细胞作用：补体系统激活后，可在靶细胞表面形成膜攻击复合物，从而导致靶细胞溶解。（2） 调理作用：补体的调理作用是通过免疫复合物中的补体裂解片段与吞噬细胞表面相应的补体受体的结合实现的。调理作用主要由C3b、iC3b和C3b裂解片段（C3d,C3dg）介导。C4b也能调理病原体，但是由于数量远少于C3b，所起作用不大。（3） 引起急性炎症反应：补体裂解产生的小片段C3a、C4a和C5a通过与受体相互作用产生局部炎症反应，诱导类似过敏性休克的反应，其中以C5a的作用最强。所以它们又称为过敏毒素（anaphylotoxins）。主要表现为：血管通透性增加和平滑肌收缩；此外，C5a还是中性粒细胞的趋化因子。（4） 清除免疫复合物：结合在免疫复合物中抗体分子上的C3b通过与红细胞上的CR1和CR3结合，被红细胞带至肝脏而被清除。补体还能抑制免疫复合物的形成，并使巳形成的免疫复合物解离。（5） 免疫调节作用第五章细胞因子基本要求。二.基本概念细胞因子：由活化的免疫细胞和某些基质细胞（如骨髓基质细胞）分泌的具有高活性、多功能的小分子蛋白质。干扰素（IFNs）:由病毒或干扰素诱生剂刺激人或动物有核细胞产生的糖蛋白。具有抗肿瘤、抗病毒及免疫调节的作用。白细胞介素（ILs）:指在白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子。在T、B细胞的活化、增殖与分化及炎症反应中起重要作用。集落刺激因子（CSFs）:指能刺激骨髓前体细胞的生长与分化的细胞因子,也称造血生长因子。肿瘤坏死因子（TNFs）:能使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子。三、问题与提示1、 细胞因子的共同特征：（1）均为低分子量的多肽或糖蛋白（2）大多数是细胞受抗原或丝裂原等刺激活化后产生，以自分泌或旁分泌的方式发挥作用。3）一种细胞因子可由多种细胞产生，同一种细胞也可产生多种细胞因子。（4）通过与受体结合发挥作用（5）具有高效性、多效性、网络性（6） 主要参与免疫反应和炎症反应2、 细胞因子的分类：（1）干扰素（IFNs）（2）白细胞介素（ILs）（3）集落刺激因子（CSFs）（4）肿瘤坏死因子（TNFs）。（5）趋化因子（6）生长因子3、 细胞因子的生物学活性1）介导和调节天然免疫（IFN，TNF，etal）2）介导和调节特异性免疫（IL-2，4，5，etal）3）参与炎症反应（IL-1，8，TNF，趋化因子，etal）4）刺激造血细胞生成和分化（CSF，EPO，etal）5）诱导凋亡4、 细胞因子受体的特点1）细胞因子受体分膜型、分泌型两种2）细胞因子受体胞外区与细胞因子结合3）不同细胞因子受体常共用信号传导链5、细胞因子受体的分类1）细胞因子受体超家族（造血因子受体超家族）:2）干扰素受体超家族：胞外区含有2-4个FNIII型功能区3）免疫球蛋白受体超家族:胞外区含有C2型功能区4）蛋白酪氨酸激酶受体超家族:胞内区含有PTK功能区5）肿瘤坏死因子受体超家族：胞外区含有4个富含Cys的功能区6）G蛋白偶联受体超家族：7次跨膜蛋白7）IL-8及趋化因子的受体第六章主要组织相容性复合体一、基本要求1）主要组织相容性复合体（MHC）:脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁基因群HLA抗原：即人类的主要组织相容性抗原，其分布在人体所有有核细胞表面，但因该抗原首先在白细胞表面发现的，并且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源，故称之为人白细胞抗原（HLA）。3） HLA复合体：即人类的MHC,为编码HLA的一组紧密连锁的基因群。4） 抗原肽转移体基因TAP（transporterofantigenicpeptides）：MHC-II类基因，参与内源性抗原的递呈，将抗原肽转运至内质网。5） 巨大多功能蛋白酶体LMP（largemultifunctionalproteasome）or低分子量多肽（lowmolecularweightpolypeptide）：MHC-II类基因，参与内源性抗原的递呈，起降解抗原肽的作用。6） MHC限制性：CTL与靶细胞间、Th与M$间、Th与B细胞间相互作用时，TCR不仅要识别抗原决定簇，还需识别靶细胞或MgB细胞表面的MHC分子，这一现象称为MHC限制性。三、问题与提示1、 HLA复合体的基因组成即分区HLA复合体共有3600bp，224个基因座位中128个有功能，其特点包括：1）免疫功能相关基因最集中、最多2）基因密度最高3）多态性最丰富4）与疾病关联最密切2、 HLA复合体分区（遗传特点）：HLA复合体可分为三个区，分别编码I、II、III类基因：1） HLA-I类基因区：位于HLA复合体远离着丝点的一端，该区存在多达数十个I类基因座位，根据编码产物分布、功能及多态性不同，又可分为：0经典HLA-I类基因：HLA-A、HLA—B、HLA-C0非经典HLA-I类基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G2） HLA-II类基因区：位于HLA复合体着丝粒端0经典的HLA-II类基因：HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DP0抗原加工提呈相关基因：*低分子量多肽基因或巨大多功能蛋白酶体基因（LMP）*抗原加工相关转运体基因或抗原肽转运体基因（TAP）*HLA-DM*HLA-DO3） HLA-m类基因区:位于HLA-I、II类基因之间4、HLA-I、II分子的分布与结构：（1） HLA分子的组织分布：0HLA-I类分子表达在绝大多数有核细胞表面，包括血小板、网织红细胞，但神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达经典的HLA-I类分子。0HLA-II类分子主要表达在APC（MgDC、成熟B细胞等）、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞及激活的T细胞表面。（2） HLA分子的结构:0HLA-I类分子的结构：HLA-I类分子是由由a链和阳m组成经非共价键连接成的异二聚体。分为多肽结合区、免疫球蛋白样区、跨膜区和胞内区：肽结合区（al、a2区）：容纳8-10aa组成的短肽，具有多态性，是T细胞识别部位免疫球蛋白样区（a3）：与Tc细胞表面CD8分子结合b2m:增强I类抗原的表达和稳定性 跨膜区：锚定HLA-I类分子 胞内区：参与跨膜信号的传递0HLA-II类分子的结构：HLA-II类分子是由a链、P链以非共价键连接的异二聚体。分为肽结合区（al、b1区）：容纳10-15aa组成的短肽，具有多态性免疫球蛋白样区（b2区）：与Th细胞表面CD4分子结合跨膜区及胞内区5、 MHC分子的功能：（1）参与抗原加工和提呈外源性抗原：如胞外菌 内源性抗原：如病毒包膜蛋白、肿瘤抗原（2） 调节免疫应答0抗原肽-MHC-TCR三分子复合体启动免疫应答0MHC是协同刺激分子0MHC限制性：CTL与靶细胞间、Th与M$间、Th与B细胞间相互作用时，TCR不仅要识别抗原决定簇，还需识别靶细胞或M^、B细胞表面的MHC分子，这一现象称为MHC限制性。0对免疫应答强弱的影响（3） 与T细胞分化过程（4） 诱导同种免疫应答6、 HLA复合体的遗传特点：1） 单元型遗传2） 共显性遗传+复等位基因一高度多态性3） 连锁不平衡7、 MHC肽结合槽的特点MHC基因及其产物的极端多样性，造成不同MHC分子结构上的差异，这些差异主要集中于MHC分子的肽结合槽，从而决定了特定型别的MHC分子和抗原肽的结合具有一定的选择性。MHC分子高亲和力与抗原肽结合成为复合物，这是保证MHC分子有效提呈抗原的重要前提。MHC-I分子的肽槽由MHC-Ia链的al和a2结构域组成，而MHC—II分子的肽槽由MHC-IIa链的al和MHC-IIb链的bl结构域组成。前者的两端处于封闭状，而后者的两端则较为开放°MHC-I分子只能接纳9肽，而MHC-II分子则能接纳较长的肽段。8、 MHC分子-抗原肽复合物的特征1） MHC分子抗原结合凹槽与抗原肽结合的特点与MHC结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上的关键氨基酸（锚着残基，anchorresidue）专司和MHC分子肽结合槽中的多肽结合基序相结合，二者具有一定的特异性。2） MHC分子提呈抗原肽的相对选择性3） MHC分子对抗原肽识别和递呈的包容性MHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，而是一种MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段，由此显示二者相互作用中的包容性。9、 HLA的生物学功能1） 对蛋白质抗原的处理与加工0HLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子0HLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子2） 调节免疫应答•形成MHC-抗原肽-TCR复合物，启动免疫应答-在TCR特异性识别APC所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子，才能产生T细胞激活的信号•MHC限制性：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应的MHC分子MHC分子是T细胞活化的协同刺激分子：CD4----MHCII、CD8----MHCI •调节免疫应答强弱3）参与T细胞的分化 4）诱导同种免疫应答第七章粘附分子二、基本概念白细胞分化抗原：血细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。CD（clusterofdifferentiation）:应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为一个分化群称CD。粘附分子（CellAdhesionMolecule,CAM）：泛指一类调节细胞与细胞间，细胞与细胞外基质（ECM）间相互结合，起粘附作用的膜表面糖蛋白。三、问题与提示1、粘附分子的共同特点•成对存在-糖蛋白-结合无特异性，无TcR、MHC样的多态性-主要介导细胞间粘附，也起信号传导作用 -同时作用：一种细胞同时表达多种CAM，多种CAM共同参与同一类细胞间的粘附2、粘附分子的主要种类0选择素超家族0整合素家族0免疫球蛋白超家族0钙粘素超家族（1）参与细胞发育、分化、附着及移动0参与调节免疫细胞的分化和发育：0要是Cadherin参与细胞间的粘附0Intergrin参与细胞与基质间的附着0粘附分子参与细胞的移动（2） 参与调节免疫应答：T、B细胞活化的条件：双信号、多种粘附分子对（3） 参与调节炎症反应。白细胞与血管内皮细胞粘附分子间的相互作用是白细胞通过粘附和穿越血管内皮，向炎症部位渗出的分子基础第八章非特异性免疫的组成细胞及其功能基本概念特异性免疫亦称固有免疫，是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防卫机制。非特异性免疫在个体出生时就具备，可对外来病原体迅速应答，产生非特异抗感染免疫作用，同时在特异性免疫应答过程中也起重要作用。特异性免疫是在非特异性免疫基础上建立的，该种免疫是个体在生命过程中接受抗原性异物刺激后主动产生或接受免疫球蛋白分子（抗体）后被动获得的，具有特异的针对性，又称适应性或获得性免疫。M细胞是散布于肠道或粘膜上皮细胞之间的一种特化的抗原转运细胞。M细胞不表达MHC—II类分子，胞质内溶酶体很少，病原体等抗原物质能以吞饮泡的形式被转运至胞质内，可在未经降解情况下，穿过M细胞进入粘膜下结缔组织，被位于该处的巨噬细胞摄取，将抗原携带至派氏集合淋巴结，引起免疫应答。自然杀伤细胞（NK）主要分布于外周血和脾脏，不表达特异性抗原受体，表面标志为CD3-、CD56+、CD16+（FcrRIII）的内含大型嗜天青颗粒的淋巴细胞。NK细胞具有抗感染的抗肿瘤作用，可直接杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞，也可通过ADCC效应对上述靶细胞产生定向非特异性杀伤作用。此外NK细胞还可通过释放IFN—y、TNF—a和GM—CSF等细胞因子，对机体产生免疫作用。NK细胞ADCC效应NK细胞表面可表达低亲和性lgGFc受体（CD16、FcrRIII），当lgG抗体与靶细胞表面相应表位特异性结合后，可通过其Fc段与NK细胞表面FcrRIII结合，而使NK细胞对上述IgG抗体结合的靶细胞产生定向非特异性杀伤作用，此即抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。目前巳知除NK细胞外，某些吞噬细胞也可产生ADCC效应。三、 问答题与提示（一） 非特异生免疫和特异性免疫的主要特点非特异性免疫特异性免疫 固有免疫、先天性免疫适应性或获得性免疫。细胞组成粘膜和上皮细胞、吞噬细胞、T细胞、B细胞、抗原提呈细胞 NK细胞第九章T淋巴细胞与特异性细胞免疫二.概念要点与提示（一）T细胞表面分子及其作用1.TCR-CD3复合物①TCR-CD3复合物是T细胞识别抗原和转导信号的主要单位°TCR特异识别是由MHC分子提呈的抗原肽，CD3是转导T细胞活化的第一信号。TCR是T细胞特有的表面标志，属IgSF成员。根据TCR异二聚体的不同组成，可将其分为TCR邱和TCRyS两种类型。CD3由五种肽链组成，即y5sZ和n，均能转导TCR的信号(胞浆区内均有ITAM)。CD4和CD8分子CD4和CD8分子属T细胞辅助受体(co-receptor),IgSF成员。分别与MHCII类和MHC-I类分子非多态区结合，这既加强了T细胞与APC或者与靶细胞的相互作用，又参与了抗原刺激TCR-CD3信号转导。此外，参与T细胞在胸腺内的发育成熟及分化。协同(辅助)信号分子最重要的是CD28与B7结合后由CD28转导为第二活化信号。CTLA—4(CD152)由活化的T细胞表达，其结构与CD28分子高度同源，CD28和CTLA—4的天然配体均为CD80(B7.1)和CD86(B7.2)。CTLA—4与CD80/CD86的亲和力显著高于CD28，因其胞浆内区有ITIM，给予巳活化T细胞抑制信号。CD40L(CD154)属II型跨膜蛋白，主要表达于活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞，其配体为CD40；功能：①作为协同信号参与对B细胞的应答，参与TD—Ag诱发的免疫应答；②诱导记忆性B细胞形成；③参与B细胞的阴性和阳性选择。LFA—1配体是ICAM—1、2、3,主要功能是促进T细胞与靶细胞或其他细胞间的相互结合，从而增强细胞介导免疫效应。LFA—2即CD2分子，又名绵羊红细胞(SRBC)受体。人类95%成熟T细胞、50%〜70%胸腺细胞以及部分NK细胞表面可表达CD2分子。配体为LFA—3(CD58)、CD59和CD48。CD2分子既能介导T细胞旁路激活途径，又能介导效应阶段激活途径。丝裂原受体丝裂原与T细胞表面相应膜分子上特定的糖基交联后，可直接使静止状态的T细胞活化、增殖、转化为淋巴母细胞。PHA和ConA为最常用的T细胞。T细胞亚群1.特有标志TCR，重要的表面标志还有CD3、CD28、CD2、CD4、CD8分子。细胞亚群(1)CD4+T细胞亚群和CD8+亚群①CD4+T细胞识别由13~17个氨基酸残基组成的抗原肽，并受自身MHCII类分子限制。这类细胞只表达TCR邱，而不表达TCRSyo②CD8+T细胞识别8~10个氨基酸组成的抗原肽，并受经典MHC遗传性限制。TCRap细胞和TCRyST细胞TCR邱细胞和TCRyST细胞特性的比较 特性TCR邱细胞TCRyST TCR多态性显著较少多态性 分布外周血60%〜70%5%〜15% 组织上外周淋巴组织上粘膜上皮 表型CD3+CD2+100%100% CD4+CD8-60%〜65%<1%。 CD4-CD8+30%〜50%20%〜50% CD4+CD8-<5%>50% 辅助细胞Th细胞杀伤细胞Tc细胞Tc细胞(3)Th、Tc、Ts和TDTH、细胞Th细胞根据分泌的细胞因子不同中，将其分为Tho、Thl和Th2三个亚型，近年来又报道了Th3亚型。Tc细胞根据CD+Tc细胞所分泌的细胞因子不同，分为Tcl和Tc2两种亚型。Tcl细胞主要分泌IFN-yTc2细胞则主要分泌IL-4、IL-5和IL-10OTs细胞具有免疫抑制功能。④TDTH细胞指介导迟发型超敏反应(DTH)的T细胞，主要为CD4+Thl，但CD8+T细胞也有作用。通过释放一系列细胞因子和直接破坏靶细胞而清除抗原。⑤初始T细胞和记忆性T细胞记忆性T细胞表达CD45RO，而初始T细胞表达CD45RA。⑥NK1.1+T细胞广泛分布于骨髓、肝、脾、胸腺和淋巴结中，在皮肤粘膜和外周血中也有少量存在。绝大多数为TCR邱型，少数为y5型，大多数是CD4-、CD8-T细胞，少数为CD4-T细胞。NK1.1+T细胞的TCR识别的抗原是由CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗原。（三）T细胞功能T细胞在机体的细胞免疫和体液免疫诱导中均有重要作用。T细胞作为免疫效应细胞主要行使TDTH细胞介导DTH反应和Tc细胞直接杀伤靶细胞。T细胞又是免疫调节细胞，具有辅助其他免疫细胞分化和调节免疫应答（促进和抑制）的功能。CD4+辅助性和T细胞Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-y，与TDTH细胞和Tc细胞的增殖、分化、成熟有关，因细胞可促进细胞介导的免疫应答。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，它与B细胞增殖、成熟和促进抗体生成有关，才可增强搞体介导的免疫应答。能够活化MgNK细胞，增强它们吞噬或杀伤功能。CD8+杀伤性T细胞（CTL）主要作用是特异性直接杀伤靶细胞，且在杀伤靶细胞的过程中自身不受损伤，可反复杀伤靶细胞。其杀伤机制为：（1） 细胞裂解CTL通过释放空孔素（Perforin,Pf），类似补体C9,在细胞膜上形成亲水性小孔，靶细胞涨裂而坏死。（2） 细胞凋亡激活内源性DNA内切酶而导致的生理死亡。主要依赖于两种机制：①CTL活化后大量表达FasL,经Fas/FasL途径引起细胞凋亡。②CTL释放的颗粒酶，引发caspase级联反应，使靶细胞凋亡。Ts细胞既可表达CD4+也可表达CD8+标志。如CD4+Th2细胞可通过释放IL-10和TGF-B发挥TS细胞的功能，阻遏由Thl介导的细胞免疫应答；而Thl释放IFN-y，可抑Tho向Th2分化而下调体液免疫。迟发型超敏反应T细胞主要为Thl，次要为CTL。前者分泌多种淋巴因子，作用于单核-巨噬细胞、淋巴细胞、粒细胞和血管内皮细胞，引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应；后者直接破坏靶细胞。NK1.1+T细胞通过TCR识别APC或胃肠道粘膜上皮细胞表面CD1分子所提呈的抗原而被激活。活化后的功能包括：⑴胞毒作用：①通过分泌穿孔素使靶细胞溶解；②在胸腺可通过Fas/FasL途径诱导CD4+、CD8+双阳性胸腺细胞凋亡。⑵免疫调节作用：①在某些抗原刺激时，如寄生虫感染，NK1.1+T细胞分泌大量IL-4，可诱导活化的Tho细胞分化为Th2细胞，参与体液免疫应答或诱导B细胞发生Ig类别转换，产生特异性IgE；②在病毒抗原作用下，可产生IFN-y，与IL-12共同作用，可使Tho转向Thl细胞，增强细胞免疫应答。简答题及提示1.（NKR.PIC）T细胞NK1.1+是指表达NKR.PIC（NK1.1）的TCR—CD3的T细胞。它广泛分布于骨髓、肝、脾、胸腺和淋巴结中，在皮肤粘膜和外周血中也有少量存在。NK1.1+T细胞绝大多数为TCRaP型，少数为y§型，大多数是CD4-、CD8-T细胞，少数为CD4+细胞。NK1.1+T细胞的TCR识别的抗原帅CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗菌素原。表达TCRyS—CD3复合物的T细胞称为y5T细胞。该种细胞主要分布于粘膜和上皮细胞组织中，是上皮细胞间淋巴细胞的重要组成成分。在粘膜免疫过程中可能起重要作用。是T细胞抗原受体与一组CD3分子以非共价健结合而形成的复合物，是T细胞识别抗原一转导信号的主要单位。TCR有a^YS四种肽链，根据TCR异二聚体的不同组成，可将其分为TCRaP和TCRy^G两种类型。CD3是T细胞的重要分子，它有五种肽链，即y、S、e、Z和n，五种肽链均能转导TCR的信号。b）T细胞的亚群及分类依据a）按CD分子不同T细胞分为CD4+T和CD8+T两大亚群；b）按TCR类型不同分为TCRap（TCRII型）和TCRyS（TCRI型）T细胞；c）按功能不同分为辅助性T细胞（Th）、细胞毒性T细胞（CTL或Tc）或抑制性T细胞（Ts）；d）按对抗原的应答不同，分为初给T细胞、活化的T细胞和记忆T细胞。e）NK1.1+T细胞需要指出的是，T细胞表型和功能之间虽有一定的联系，但两者并不完全一致，因而不能简单地按表型来确定其功能。c）CTL的主要作用是特异性直接杀伤靶细胞。CTL杀伤靶细胞的机制有：a） 细胞裂解作用过程分三个时相：①接触相：CTL通过TCR特异性地识别靶细胞表面的抗原肽：MHC分子复合物，其中有粘附分子LFA—1与LFA—2（CD2）与LFA—3及Mg2+参与。②分泌相：CTL和靶细胞紧密接触，通过颗粒胞吐释放穿孔素可插入靶细胞膜内，类似补体C9在细胞膜上构筑小孔。③裂解相：靶细胞胞膜上出现大量小孔，膜内外渗透压的明显反差，使水分通过小孔进入细胞浆，靶细胞涨裂而死。b） CTL介导的靶细胞凋亡主要领带于两种机制：①CTL活化后大量表达FasL（配体），FasL和靶细胞表面的Fas分子（受体）结合，通过Fas分子胞内段的死亡结构域，激活一系列caspase,，引起死亡信号的逐渐转导，最终激活内源性DNA内切酶，使小核断裂，并导致细胞结构毁损，细胞死亡。②CTL颗粒胞吐释放的颗粒酶，可借助穿孔构筑的小孔穿越细胞膜，激活另一个caspase10，引发Caspase级联反应，使靶细胞凋亡。c） 近来发现CTL杀死靶细胞的第三种物质，是颗粒中含有颗粒溶解素（granulysin），它通过穿孔素形成的孔道进入靶细胞，引起瘤细胞溶解直接杀死胞内致病菌，达到清除胞内病原体的目的，而不破坏宿主细胞。第十章B淋巴细胞与特异性体液免疫应答：掌握以下基本概念：1、 BCR复合体：B细胞的抗原受体（BCR）是成熟B细胞膜表面的IgM和IgD。IgM和IgD与另外两条链Iga和Igb一起组成BCR复合体。即一个BCR复合体包含一个BCR与两对Iga-Igb异二聚体。2、BCR协同受体（或活化辅助受体）：BCR的协同受体包括CD19、CD21（CR2）、CD81（TAPA-1）、Leu-13四种膜分子，它们在B细胞膜上与BCR直接接触。BCR协同受体能够促进通过BCR-Iga-Igb产生的活化信号。掌握以下基本要点：1、 B细胞表面主要膜分子：（1） BCR和BCR复合体BCR：B细胞SmIg，Fab段与抗原结合*外周血中多数B细胞同时携带SmIgM、SmIgD*由胞外区、跨膜区、胞内区组成，胞内区较短*SmIg是B细胞的特征性标志Iga（CD79a）和Igp（CD79b）*二者组成两对异二聚体与BCR形成复合体*胞浆内末端区含有ITAM，可启动B细胞活化过程的信号传导（2） B细胞膜辅助分子CD19、CD21-活化辅助受体*CD19一胞外区短，胞内区长，有传导信号的作用。*CD21（CR2）一胞外区长，能与结合在BCR的抗原表面的C3dg结合，增强BCR与抗原的结合，同时把信号传递给CD19。CD40一协同刺激受体*CD40表达在B细胞及其它APC细胞表面*配体为CD40L，表达在活化T细胞表面*CD40与CD40L的结合，为B细胞提供协同刺激信号，使B细胞充分活化。（3） 补体受体①CD35（CR1）:与免疫黏附有关②CD21（CR2）:是B细胞活化辅助受体的一个组分，也是B细胞上的EB病毒受体。2、 B细胞亚群：B细胞的亚群:按表面标志、功能分 B-1细胞B-2细胞 发育地腹腔等骨髓 发生时间早晚分布外周血、淋巴外周血、淋巴 器官少（5-10%）器官多 表面标志SmIgM、CD5SmIgM、SmIgD补充更新自我更新骨髓前体B细胞更新 针对抗原TI-Ag、自身抗原TD-Ag 产生抗体IgMIgM、IgG功能抗感染、维持自身稳定负责体液免疫 再次应答无有3、B细胞的功能：(1)产生抗体，参与体液免疫：(2)递呈抗原，为T细胞提供协同刺激信号 ①受体介导内吞作用②胞饮作用分泌细胞因子参与免疫调节第十一章淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生［重要概念］Ig类别转换：在抗体应答过程中，抗原激活B细胞后，膜上表达和分泌的Ig类别会从IgM转换成IgG、IgA、IgE等其他类别或亚类的Ig的现象，也称为同种型转换。同种型排斥：指B细胞中编码BCR或Ig的两种轻链基因之间的排斥，一个BCR和Ig分子只能表达其中的一种，或是K链，或是入链。重组信号序列：是位于抗原受体基因片段之间的一种特殊的核苷酸序列结构。包括一种七核苷酸的七聚体和一种九核苷酸的九聚体，七聚体和九聚体之间还间隔了非保守的间隔序列，为12或23碱基对。重组信号序列和各基因片段的组合连接密切相关。N区插入：抗原受体基因片段VJ或VDJ组合连接形成CDR3时，可以通过不需模板的末端脱氧核苷酸转移酶的方式将核苷酸加到DNA断端。因为这些加入的核苷酸是非模板编码的(non—templateencoded)，故称为N一核苷酸(N—nucleotides)，这个N一核苷酸区称为N区。在BCR重链和TCR邱链的基因中都有N区插入，从而显著增加CDR3的多样性。［重要问题］BCR基因表达的特点(1)等位排斥和同种型排斥：一个B细胞克隆只表达一种BCR，只分泌一种抗体。类别转换：在抗体应答过程中，抗原激活B细胞后，膜上表达和分泌的Ig类别会从lgM转换成IgG，IgA，IgE等其他类别或亚类的Ig，类别转换和重链C区有关，因此不影响抗体的特异性，但效应会随着同种型的改变而变化。(3)有膜型和分泌型两种形式。BCR多样性产生的机制组合造成的多样性：包括众多V区基因片段的组合和轻重链的组合。由于有众多的V、D、J基因片段，而重排时每种片段中只能取一个，因而在重排过程中就可以有各种组合。在人免疫球蛋白基因的重排中.就人而言有65个VH基因片段，27个DH基因片段，6个JH基因片段，这样就有65X27X6=10530种VH；人的k轻链约有40个功能性Vk基因片段，5个Jk基因片段，就有200种不同的Vk；对入轻链而言，约有30个V入片段和4个玖，组合起来有120种不同的V入；加起来人共有320种。轻重链之间的组合将产生更大的多样性，可达2.5X108种不同的特异性。然而实际上这种源自组合的多样性可能比计算出来的要少，因为不是所有的V基因片段被使用的几率都一样，而且并非所有的VH都能和所有的VL合适配对。连接造成的多样性：CDR3区位于V、J或V、D、J片段连接处，两个片段之间的连结可以丢失或加人数个核苷酸，从而显著增加了CDR3的多样性，增加了抗原识别受体多样性的数目。N插入就是一种加入核苷酸的方式，它是通过不需模板的末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)将核苷酸加到DNA断端。这些加入的核苷酸称为N一核苷酸，因为它们是非模板编码的，这个N一核苷酸区称为N区。N一核苷酸的插人只在重链可变区基因V和D、D和J基因片段之间，也即VNDNJ的方式；在轻链基因的VJ之间没有N一核苷酸的插入。这些插入的N一核苷酸在分辨不同B细胞克隆时是十分有用的标志。体细胞高频突变造成的多样性：造成这种多样性的机制和前面两种不一样，前两种都是源自B细胞在发生时重排中产生的，是作用在种系基因片段上的。而这种是作用在巳成熟B细胞的重排过的V基因上，而且突变频率高，称为体细胞高频突变，它只发生在抗原刺激以后，而且只在次级淋巴器官的生发中心中，主要的方式是点突变，并且只发生在重排过的V基因上，但并非完全随机。在轻重链V区的三个CDR区大多是替代突变，因而和抗体的结合能力改变有关。突变后其中有些分子的亲和力会优于原先的分子，因此在抗原免疫后会产生抗体亲和力成熟的现象，也即在抗体应答过程中，特别在再次免疫后有亲和力逐渐提高的现象，这是在生发中心中抗原对高频突变细胞选择的结果。TCR多样性和BCR多样性的差异造成TCR多样性的机制和BCR基本类似，它们也具有组合造成的多样性，连接造成的多样性，N一核苷酸的插入等，但它也有不同于BCR的特点：(1)没有体细胞高频突变：相对BCR而言，其CDRl，CDR2的变化仍限于种系基因中不同V基因片段的变化。⑵N区插人多于BCR：在BCR中只有重链有N一核苷酸插入，而在TCR邱中，其a链基因和P链基因都有N区插人，也即在a链的V—J片段和P链V—D、D—J之间都有N区插入。(3)TCRV区基因发生有效重排机会较多：TCRV及J基因片段多于BCR，如发生V、D、J无效重排后，还有机会再行重排，从而增加了有效重排的机会。BCR中CDR3多样性明显高于CDRl和CDR2的原因BCR的抗原结合部位由重链和轻链各三个CDR组成，重链的CDR3是三种基因片段VH—DH一JH组合的产物，轻链V区的CDR3则是两种片段Vk—Jk或V入一V入组合的产物，而BCR的CDRl、CDR2是由一个胚系基因片段编码的。从基因片段组合的多样性来看，BCR重链的CDR3,V、D和D、J之间由于有N区插入，使之变化更多。第十二章造血干细胞及免疫细胞的生成［主要概念］定向干细胞：是多能造血干细胞最初分化形成的定向干细胞，包括淋巴样干细胞(或称淋巴样祖细胞)和髓样干细胞(或称髓样祖细胞)。前者在一定条件下可继续增殖分化，最终发育为成熟的子代细胞，即T、B淋巴细胞、NK细胞和部分树突状细胞；后者继续增殖分化，最终发育为成熟的子代细胞，即嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核一巨噬细胞、红细胞、血小板和树突状细胞。造血干细胞：是存在于造血器官组织中的一种原始造血细胞