物理药剂学-第三章-药物溶解与分配

第三章药物溶解与分配第一节药物溶解度与测定药物的溶解系指溶质以分子或离子的状态分散于溶剂中形成均匀分散体系的过程。1.溶解是制备各种液体制剂的前提，只有溶质均匀分散，分散体系才能稳定；2.对于消化道吸收的药物，只有溶解才能被吸收入血，才能被血液运送到靶器官和部位。药物的溶解是制剂稳定、发挥药效的前提。第一节药物溶解度与测定一、药物的溶解度系指在一定条件下，溶质在溶剂中达到溶解平衡时所形成的饱和溶液的浓度。此平衡是在“一定条件下”的如溶剂、温度、压力等。饱和是“动态”平衡。“过饱和”溶液在溶液中形成微小的粒子。NaCl溶解平衡状态第一节药物溶解度与测定一、药物的溶解度常见的术语：P52极易溶解：溶质1g（mL）能在<1mL溶剂中溶解易溶：能在1～10mL溶剂中溶解；溶解：能在10～30mL溶剂中溶解；略溶：能在30～100mL溶剂中溶解；微溶：能在100～1000mL溶剂中溶解；极微溶：能在1000～1万mL溶剂中溶解；难溶或不溶：在1万mL溶剂中不能完全溶解。第一节药物溶解度与测定二、药物的溶解度测定1.药物的特征溶解度系指药物在不含有任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度。能指导剂型的选择及对处方、工艺等提供参考。属于真实溶解度，但完全排除影响因素是不易做到的。第一节药物溶解度与测定二、药物的溶解度测定2.药物的平衡溶解度也称表观溶解度。操作：P53.★★★★★★CSS0A0平衡溶解度测定曲线注意：1.恒温搅拌和达到平衡的时间；2.取样与测试温度保持一致；3.尽量除去未溶解的药物。第二节药物溶解与溶解度参数溶解度参数系从溶液时溶质与溶剂分子间的作用力变化来研究溶解性而提出的。△Ui：溶质与溶剂分子间的内聚能；△Ui/Vi：内聚能密度；δi：物质极性的量度。极性越大，δi值越大。第二节药物溶解与溶解度参数溶解度参数溶液形成过程溶质脱离结晶；溶剂创造一个空间接纳溶质；溶质进入溶剂的孔洞；W总=W22+W11－2W12δi＝（Wi）1/2第三节固体在液体中的溶解热力学溶解热P58系指在一定温度及压力下，1mol的溶质溶解在大体积的溶剂时所发出或吸收的热量。产生的原因：溶质分子与溶剂分子间存在作用，如溶剂化作用，络合作用，电子跃迁，氢键作用等等。例如：硫酸溶解于水，释放大量热能。

硫酸的水合作用第三节固体在液体中的溶解热力学溶质溶解过程的热力学变化吸热溶质微粒（分子或离子）离开固体（液体）表面扩散到溶剂中去，这一过程吸收热量，是物理过程；放热溶质的微粒和溶剂分子生成溶剂化物并放出热量，是化学过程。第三节固体在液体中的溶解热力学理想溶液与非理想溶液理想溶液溶解时无体积效应、无热变化；非理想溶液溶解时，溶质分子与溶剂分子发生作用，在溶解过程中有体积变化，有热变化。如：1体积水＋1体积乙醇溶解时释放出热能，冷却后，体积约1.8体积。第四节药物溶解性与分子结构“相似相溶”P64药物分子与溶剂分子间相互作用药物溶解涉及药物分子间、溶剂分子间、药物分子与溶剂分子间的相互作用力。药物的溶解性能取决于药物分子与溶剂分子间的相互作用。药物与溶质的相互作用力>药物内部分子作用力，则溶解度大；反之，溶解度小。第五节影响药物溶解度的因素一、药用溶剂的种类与混合溶剂1.药用溶剂种类水、乙醇、丙二醇、甘油、植物油、二甲基亚砜等。2.混合溶剂潜溶剂（Cosolvents）增加难溶性药物溶解度。①发生氢键缔合，降低溶剂内部作用力；②改变原溶剂的介电常数。第五节影响药物溶解度的因素二、溶剂与药物的极性和药物的溶解性溶剂的介电常数系指在溶液中将溶质分子中的相反电荷分开的能力，反映溶剂分子的极性大小。分开的能力越强，反映出溶质与溶剂间相互作用越大，则溶质容易溶解。第五节影响药物溶解度的因素三、弱酸性和弱碱性药物成盐与pH值的影响广义pH值弱酸性：HA→H＋＋A－弱碱性：B＋H2O→BH＋＋OH－药物解离后，容易降低溶质分子间作用力，从而增加溶质与溶剂间作用力，即增加溶解度。临床上的大多数药物可以划分为弱酸或弱碱性物质，利用成盐提高其母体化合物的溶解度。第五节影响药物溶解度的因素四、药物的多晶型与粒子大小1.多晶型晶型不同导致溶解速度、溶解度等的差异。晶格牢固的，溶解时需要更多能量；无定型溶解速度和溶解度>结晶型。无味氯霉素多晶型的溶解度与温度的关系第五节影响药物溶解度的因素四、药物的多晶型与粒子大小2.粒子大小可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大；难溶性药物，其溶解度与粒子大小有关。当粒子半径r=10-9～10-7m时有影响；实质是利用粉碎等操作，破坏晶格之间作用力。第五节影响药物溶解度的因素五、添加物的影响1.助溶剂在溶剂中加入的，能使难溶性药物溶解度增大第三种物质；主要形成可溶性络合物、复合物等。如：I2＋KI→KI·I2（1:2950）第五节影响药物溶解度的因素五、添加物的影响2.增溶剂加入第三种物质，降低溶剂的表面张力，从而增加药物的溶解度。主要形成胶团或胶束。第五节影响药物溶解度的因素六、制成包合物与固体分散体增加药物溶解度1.包合物将药物包嵌在分子筒中，增加溶解度；2.固体分散体（固态溶液）难溶性药物被高度分散，增加溶解度。第五节影响药物溶解度的因素七、温度的影响取决于溶解过程的热转移溶解时吸热，溶解度随温度升高而升高；溶解时放热，溶解度随温度升高而降低。对于大多数固体药物而言，溶解时需要能量破坏晶体结构，因此溶解度常随温度升高而升高。第六节增加药物溶解度的方法1.混合溶剂法；2.加入助溶剂；3.加入增溶剂；4.制成可溶性盐类；5.制成固体分散物或包合物。第七节固体在液体中的溶出速度溶出速度系指单位时间内，溶质溶解在溶剂中的量。药物经口服给药后：溶出速度快，药物可吸收量大，迅速达到血药浓度；同时，溶出速度快，局部形成高浓度，药物的刺激性、不良反应有可能凸显。第七节固体在液体中的溶出速度溶出速度药物的溶出包括2个阶段：①溶质分子从固体表面释放，形成扩散层；②扩散层的溶质分子从固-液界面转送到溶液中。固体药物溶解在溶剂中，形成饱和的水合层。扩散到溶液中第七节固体在液体中的溶出速度溶出速度（Noyes-Whitney）方程固体饱和层（Cs）扩散层（δ）内部溶液（C）第七节固体在液体中的溶出速度影响溶出速度的因素P951.药物的粒径2.药物的溶解度3.溶出介质的体积4.扩散系数5.扩散层的厚度粒径小，溶出速度快；溶解度大，溶出速度快；介质体积大，溶出速度快；扩散系数大，溶出速度快；扩散层厚，溶出速度慢，但搅拌或振荡能减少扩散层厚度，即搅拌能加快溶出速度；第七节固体在液体中的溶出速度溶出速度的测定方法搅拌容器法液流柱管法第八节药物在油/水两相中的分配药物在油/水两相的分配定律药物的油/水分配油：特指细胞的生物膜；水：指细胞膜两侧的环境。由于细胞膜具有脂质，因此药物通过细胞膜的难易程度往往与药物的亲脂性有关（跨膜能力与极性有关），即油/水分配。第八节药物在油/水两相中的分配药物在油/水两相的分配定律药物在油/水相分配平衡时，则：

oil

＝

water

分配系数P(partitioncoefficient)OilWater要求：药物水溶性，又要具有脂溶性。第九节药物在油/水相分配系数的测定与计算正辛醇/水分配系数正辛醇的极性与生物膜极性类似。药物在正辛醇中分配系数越大，则通过生物膜的可能性就越大。第九节药物在油/水相分配系数的测定与计算分配系数的测定摇瓶法－－经典法①将药物配置成V水体积的水饱和溶液;②再用V有机体积的有机溶媒对其进行提取;③测定平衡时两相中的药物浓度。第十节药物分配系数的应用一、药物分配系数与药物的生物活性例：四种四环素类药物分配系数与药效关系脂溶性强的二甲胺四环素、强力霉素可以通过血脑屏障和血眼屏障；口服二甲胺四环素的t1/2在12.6h、土霉素则为9.6h。第十节药物分配系数的应用二、分配系数法预测药物在水