中医治疗肝纤维化的研究进展

中医治疗肝纤维化的研究进展

肝纤维是指肝脏中的微细胞（tcm），尤其是胶原颗粒的过度积聚。这不是一种独立的疾病，而是由不同的原因引起的慢性肝病的共同病理过程。这也是肝疾病发展和慢性脑病预后的重要因素。肝纤维化形成的本质是由于肝中胶原纤维合成增加,降解减少,大量胶原纤维沉积于肝中。在目前对乙型肝炎、丙型肝炎等原发疾病尚无有效方法根治的情况下,减缓或逆转肝纤维化进程是相当重要的治疗对策。因而,防治肝纤维化的研究是近年来中西医肝病临床与科研的热点之一。祖国医学无肝纤维化之病名,根据临床症状及体征,肝纤维化当属祖国医学“臌胀”、“胁痛”、“症瘕”、“黄疸”、“积聚”等范畴。近年来,中医药治疗肝纤维化取得了较大进展,笔者就相关文献作一综述。1肝纤维化病机本病的病因病机复杂,众多医家观点侧重不同,有强调“湿热”、“疫毒”、“痰瘀”或“肝郁”者,也有强调“正虚”、“血瘀”者。但总体来说肝纤维化的病机演变是一个动态变化的过程,即是“由实而虚、由表及里、由聚至积、由气入血及络”的病变过程,故对其病因病机认识多是沿“湿—热—毒—郁—痰—瘀—虚”的轨迹来理解和阐释的。喻长远等认为,肝纤维化发病多因湿热毒邪侵害肝胆脾胃,气血不畅,疏泄运化失调;病久迁延,邪入经络,血气搏结难散,及至肝络瘀血阻滞,肝脾功能受损而产生肝纤维化。姚乃礼等认为,肝纤维化病机关键倾向于:湿热疫毒残留难尽是启动因子和持续因素;正气虚弱是内因和转归;痰瘀阻络是病理基础;肝病传脾是重要的病机环节。此外,唐智敏等专以血瘀立论,霍清萍等以瘀热互结立论,王威等以湿、热、毒、瘀、痰、虚综合立论。薛博瑜认为,病毒性肝纤维化的主要原因是湿热疫毒入侵,并与正气不足有关;病机关键是热毒瘀结,肝脾损伤。同时,在肝纤维化的不同阶段,病机重点可能有所侧重。如早期以湿热郁结为主,继则出现湿热瘀毒互结,肝脾损伤;后期以肝脾亏虚为主,兼有瘀毒、湿热等。卢良威等认为,湿热疫毒、蛊毒或酒食所伤,留而不去,致血瘀、痰凝,肝纤维化形成,其基本病机为正衰邪盛,肝郁脾肾亏虚;主要病机为血瘀、痰凝。刘宏元等结合现代病理学指出,肝细胞及窦内皮细胞的坏死变性,引起肝组织微循环障碍而产生血瘀证,同时贮脂细胞及肝细胞增生分泌大量胶原蛋白,形成胶原纤维束,逐渐发为纤维化也形成血瘀证。可见,瘀血在肝纤维化中的病理表现为肝脏微循环障碍及纤维结缔组织增生,并始终存在于肝纤维化过程中。2肝肾功能分型由于肝纤维化的病机复杂,往往多种证候同时存在,故其辨证分型难用一证以蔽之。1992年中国中医学会内科肝病专业委员会第四次学术会议制定了湿热中阻、肝郁脾虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚、瘀血阻络五证的辨证标准。中西医结合消化委员会分为肝气郁结证、脾虚湿盛证、湿热内蕴证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证及血瘀证六型。贲长恩教授曾经统计,将肝炎、肝纤维化、肝硬化共分为23个证型,常见证型有气滞血瘀、湿热蕴结、气阴两虚和血瘀水停4型。关于肝纤维化中医辨证分型规律的报道很多,但都未成熟且待深入研究。此外,钱海青将肝炎后肝纤维化分为肝郁脾虚、气滞血瘀、肝阴不足、肝脾血亏、脾肾两亏型。李筠将肝炎肝纤维化分为湿热内蕴、湿阻脾胃、肝郁脾虚、瘀血阻络、肝肾阴虚、脾肾阳虚6证。薛博瑜等初步将病毒性肝纤维化分为6个证型,即:肝郁脾虚、湿热蕴结、气滞血瘀、热毒瘀结、气阴两虚、肝肾阴虚,认为热毒瘀结是病毒性肝纤维化的中心证型。3从疏肝理气和血在治疗上中医强调“顾正气”和“攻补兼施”。如《素问·六元正纪大论》曰:“大积大聚,其可犯也,衰其大半而止。”目前,中医治疗肝纤维化多以治肝、治脾、治肾为主,并抓住湿、毒、痰、瘀、虚等不放,时刻不忘调气和血。常用治法有:疏肝理气法、清热解毒法、清热化湿法、疏肝健脾法、活血化瘀法、滋补肝肾法。肝纤维化早、中期的基本治法为:清热解毒化湿、疏肝健脾益气、活血化瘀通络。另外,还应重视从痰、从络论治。本病晚期必然导致肝肾俱衰,故补益肝肾亦为当务之要。孙克伟等比较了不同治法抗肝纤维化的效果后,总结指出疏肝健脾活血法对抑制肝纤维组织生成的疗效较好,而破血祛瘀法适用于对纤维组织的降解,两法合用可能会增强抗肝纤维化的疗效。杨宏志等在临床上观察到补肾益气凉血解毒法有较好的疗效。此外,潘雪飞等还提出了活血祛风法治疗慢性活动性肝炎及其纤维化。4关于特殊处方和特定药物的研究4.1抗肝纤维化治疗组抗肝纤维化单味中药多为活血化瘀类、疏肝理气类、益气健脾类、清热解毒类及滋肾补阳类等药物。活血化瘀类药物能改善肝脏微循环,影响结缔组织代谢及调整机体免疫功能。余亚新等应用大剂量丹参静滴治疗慢性活动性乙型肝炎伴早期肝硬化患者21例,治疗后发现对改善患者症状、体征、肝功能、肝纤维化血清学指标及肝组织病理纤维化程度均有明显效果,说明大剂量丹参有较好的抗肝纤维化疗效。中医认为黄芪的主要功能为益卫固表,利水消肿。现代医学认为黄芪具有减少胶原肝内沉积、抗肝细胞变性坏死、促进肝细胞再生和免疫调节作用。黄芪可使大鼠肝纤维化程度及超微结构的病理改变明显减轻,减少总胶原和Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原在肝内的沉积,具有抗肝纤维化的作用。此外,桃仁、冬虫夏草、苦参、甘草、汉防己等中药中提取出的药物成分,具有明显的抗肝纤维化作用。4.2疏肝理脾片对肝纤维化中指标的影响复方抗肝纤维化的研究,最早以活血化瘀类方剂开始。王庆民等自拟活血益气解毒方随证加减治疗慢性肝炎和肝硬化患者36例,观察肝脏纤维化血清标志物和肝功能等指标的变化,结果Ⅳ型胶原(CIV)降低,尿羟脯氨酸量升高,肝功能指标好转,脾大恢复。提示此方对肝纤维化确有较好的疗效。陈翔等用疏肝理脾片治疗慢性乙型活动性肝炎伴血清纤维化指标明显升高者148例,结果观察组治疗前后肝内血管走向情况改善,肝门静脉管径及脾厚度明显缩小。提示疏肝理脾片有较好的抗肝纤维化的作用。毕青通过病理细胞学、免疫组化及图像分析等,证实抗纤软坚冲剂能明显抑制肝纤维化大鼠的HSC与TGF-β1及其受体,从而发挥抗肝纤维化的作用。5大鼠肝纤维化模型主要包括整体动物肝纤维化模型及离体细胞培养两大类。其中整体动物肝纤维化模型又包括四氯化碳诱导大鼠肝纤维化模型、二甲基亚硝胺(DMN)致大鼠肝纤维化模型、免疫损伤性肝纤维化模型、复合因素致肝纤维化模型四类;离体细胞培养包括肝纤维化肝细胞培养、离体肝星状细胞(HSC)分离培养两类。6中医药抗肝纤维化的局限性综上所述,中医药治疗肝纤维化的优势在于其含有多种有效成分,可以作用于多部位、多靶点,而且毒副作用小。多年来在临床和实验方面已经取得了很大成绩,但仍存在着许多问题亟待解决,主要表现在:(1)实验研究多,临床研究较少,实验研究与临床脱节;(2)治法研究存在局限性、片面性;(3)临床应用经验丰富,但缺乏严格的随机双盲设计和过硬指标的考核;(4)中医药针对不同程度、不同时期的肝纤维化有一定辨证论治规律,但未引起足够的重视;(5)辨证分型欠规范