帕金森疾病讲稿课件

帕金森病诊断治疗

重庆医科大学附属第一医院神经内科

彭国光帕金森病〔Parkinsondisease,PD〕又称震颤麻痹〔paralysisagitans，shakingpalsy〕中枢神经系统渐进性变性疾病；好发年龄40~70岁之间，发病顶峰在60岁左右，65岁以上人口的患病率约2%；病理变化多巴胺〔DA〕能神经元严重缺失，以黑质最明显；主要病症静止性震颤﹑动作缓慢﹑肌张力增高、姿势不稳

[病因]PD的病因目前尚不完全清楚；流行病学研究认为最重要的致病原因：环境因素基因遗传年龄老化1.环境因素神经毒素：1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶〔MPTP〕所致帕金森综合征在临床上和病理上都极类似PD，支持环境因素可能与PD发病有关；尽管外在的和内在的许多因素都可能增加PD发生的危险性，但是目前在PD患者脑中未能发现特殊的毒素；并且多数由毒素所致帕金森综合征中，未能见到PD患者典型的Lewy体；目前PD患者中也尚未鉴定出MPTP样因子；2.基因遗传约5%~10%PD患者有常染色体显性遗传形式的家族史，尤其是发病年龄比较年轻的患者，表现出遗传易患性；现已发现至少一局部家族性PD是单基因控制的遗传性疾病，并发现有4q21—23的α-synuclein和6q25—27的Parkin基因发生突变。但是在散发的PD患者中基因因素并没有起到主要的作用；因此目前认为，PD可能是由于多种基因突变间相互作用和/或基因突变加上环境毒素共同作用所致；[临床表现]PD患者出现临床病症的年龄平均约55岁，男多于女；PD起病隐袭，早期无特征性病症和体征，很难觉察往往被无视，病情逐渐进展；在病理证实的PD中约3/4的患者是单侧起病；其临床表现可分为主要病症和次要病症；主要病症次要病症运动病症非运动病症静止性震颤精神病症肌强直语言障碍运动缓慢认知功能障碍姿势障碍自主神经功能障碍一、主要病症1．震颤：63%的患者首发病症是震颤。震颤多由身体一侧的远端(手指或手)开始，经数月或数年从手逐渐开展到同侧的下肢，再扩展到对侧的肢体，或者下颌、唇和舌。

2．肌强直：指让患者的肢体作被动运动时，在整个关节的伸曲活动中均存在阻力，称为强直性肌张力增高；3．运动缓慢：有不同程度主动运动减慢和随意运动减少，其程度不同通常分别称为运动缓慢、运动减少和运动不能。表现为启动动作困难，行走时两臂的摆动减少，伴随动作减少。

4．姿势异常：患者常出现姿势异常;患者身体常向影响较轻的一侧凹，造成脊柱侧弯，肩部一侧高一侧低；躯干屈曲，弯腰曲背，膝、肘和掌指关节屈曲；小写症日常生活不能自理慌张步态面具脸吞咽困难，流口水二、次要病症次要病症是指其他系统损害的临床表现。有些次要病症发生在主要症状之前，有些可成为运动功能障碍的主要原因，这些病症对目前的治疗反应差。1．精神病症：许多PD患者中，精神病症可以表现为抑郁、焦虑、幻觉、精神病；幻觉常见于老年患者，有痴呆或抑郁的患者，以及有睡眠障碍或病程晚期的患者，疾病早期通常是多梦，精神病症不常见，疾病晚期幻觉变成惊恐、偏执、多疑和妄想，2．认知功能障碍：PD的认知障碍主要表现为保持注意比较困难和记忆减退；早期患者表现为执行能力下降，患者不能方案、开始和执行任务，痴呆一般是晚期患者的表现；至少有20%的患者出现痴呆，PD痴呆具有皮质下痴呆和皮质性痴呆的特性，痴呆多见于老年发病的患者，青年起病的较少出现，有运动徐缓和肌强直病症的患者常见认知功能下降，有震颤病症者较少见；3．睡眠障碍：震颤或肌强直病症使67%的PD患者入睡困难，肌张力障碍病症使患者清晨从睡眠中早醒，患者醒后难以再入睡；88%的患者持续睡眠困难，睡眠障碍随疾病的进展而加重；4．植物神经功能障碍：PD患者可有植物神经功能障碍的表现；早期可因副交感神经调节障碍出现心血管反射异常，但临床通常无病症；少数可有直立性低血压，于站位或行走时感到无力、头昏或出现昏厥；5．语言障碍：约1/2PD患者有语言障碍，表现为说话犹豫不决，重复语言，语言困难；PD患者还可出现许多其它病症，例如泌尿道病症、眼球扫视和跟随运动异常等；

[诊断

]

确诊PD除了应有上述典型临床表现外，还应加上病理诊断结果；但PD患者生前难于获得其病理资料，目前又无特异敏感的生化指标和影像学改变作为诊断的依据，所以PD的诊断主要依靠临床；而临床上尚无统一的PD诊断标准，现提供以下三种诊断标准供参考；Koller1992年提出的临床诊断标准和排除诊断标准PD诊断标准PD三个主要运动病症中至少有两个存在一年以上静止性或姿势性震颤运动徐缓肌强直左旋多巴治疗反响〔至少1000mg/天，治疗1月〕改善程度：中~显著改善时间：1年以上PD排除诊断标准病症突然发生自发缓解的病程阶梯样进展近年接受精神安定剂治疗接触过已报道能引起帕金森综合征的药品或毒素脑炎病史动眼危象核上性下视或侧视麻痹小脑体征不能解释的锥体束征下运动神经元体征严重自主神经衰竭〔引起反复的晕厥〕发病时即有痴呆病程早期就有跌到等姿势不稳脑血管病证据有失用、皮质性感觉缺失、单侧肌张力障碍中国帕金森病诊断标准一、帕金森病诊断1.运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低。2.至少符合下述一项：⑴肌肉僵直；⑵静止性震颤4-6Hz；⑶姿势不稳〔非原发性视觉，前庭功能，脑功能及本体感受功能障碍造成〕3.还需要至少符合以下各项条件中3个或3个以上⑴单侧起病，⑵静止性震颤，⑶逐渐进展，⑷发病后多为持续性的不对称性受累，⑸对左旋多巴的治疗反响非常好，⑹左旋多巴导致的严重的异动症，⑺左旋多巴的治疗效果持续5年或5年以上，⑻临床病程10年或10年以上二、排除非帕金森病的诊断1.帕金森叠加综合征⑴有动眼危象，⑵病情持续性缓解，或开展迅速，⑶发病3年后，仍是严格的单侧受累，⑷核上性麻痹，⑸小脑征，⑹早期即有严重的自主神经受累，⑺早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和执行障碍，⑻锥体束征阳性，⑼用大剂量左旋多巴治疗无效〔除外吸收障碍〕，⑽早期出现摔倒，⑾躯体僵直重于肢体僵直,2.继发帕金森症⑴反复的脑卒中发作史，伴帕金森特征的阶梯状进展，⑵反复的脑损伤史，⑶确切的脑炎病史，⑷在病症出现时，应用精神抑制药物，⑸1个以上的亲属患病，⑹CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水，⑺接受过MPTP〔一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有特异性毒性〕可能的特发性帕金森病

标准A2/4,(二条中必须有一条是运动减少或静止性震颤)

标准B不符合&标准C符合很可能的特发性帕金森病标准A3/4,(三条中必须有一条是运动减少或静止性震颤)标准B不符合&标准C符合肯定的特发性帕金森病符合帕金森病组织病理学所见注释：标准A:运动减少、僵直、静止性震颤、不对称性受累标准B(提示为其他诊断)：发病最初三年出现不典型的体征，核上性凝视麻痹，眼球垂直运动缓慢，和治疗无关的严重的自主神经功能不良标准C:对左旋多巴或多巴胺能受体冲动剂反响良好帕金森病病理诊断标准①多巴胺能神经元减少(>50%)和黑质中存在胶质细胞②在黑质或蓝斑中至少存在一个路易小体(在这些区域的3~4张病理切片，不重叠)③没有能产生其他帕金森症的病理证据病理证实PD患者临床体征的敏感性和特异性-------------------------------------------------------------------------------------------------诊断标准敏感性特异性------------------------------------------------------------------------------------------------有二个主要病症：震颤、肌强直或运动缓慢0.990.08无PD不典型表现0.970.38LD治疗有明显反响0.790.33单侧起病0.770.57震颤0.760.50单侧起病和无不典型表现0.750.75全部病症：震颤、肌强直和运动缓慢0.650.71不对称体征0.590.67有突出的震颤0.140.96-------------------------------------------------------------------------------------------------治疗作出帕金森病的诊断，就必须决定是否开始治疗和使用何种药物治疗，药物治疗的目的是重建神经介质功能间的平衡，尽可能长时间的控制患者的病症和体征，并减少副作用整个治疗过程中都必须考虑运用目前的药物怎样才能更好地控制病症，通常药物治疗可有4~6年的病症良好控制期，疾病的早期药物选择、使用剂量、药物服用时间、用药先后都可能影响长期预后，目前早期采用的治疗方案，根本上还没有可靠的长期临床试验的结果能对治疗选择提供参考，病症性治疗保护性治疗和修复性治疗。病症性治疗是减轻患者的病症，以便尽快地恢复患者的功能，为到达治疗的即刻目的；保护性治疗指尽可能消除病因或干预发病的病理生理机制，以便有可能阻止疾病或至少能减慢疾病的进展，这是治疗的长远目标；修复性治疗是通过脑移植术提供新的神经元或使用神经营养因子以刺激细胞产生更多的多巴胺，来到达治疗目的；一、病症性治疗1.早期治疗

2.晚期治疗(一)、早期治疗由于PD是纹状体多巴胺缺乏，其治疗主要是增加纹状体内DA或DA冲动剂的水平，或用抗胆碱能制剂减少胆碱能活性，尽快地减轻患者的病症，恢复患者的功能；目前在疾病早期尚无最好的治疗选择；治疗的选择取决于患者的年龄和功能障碍的程度；1.左旋多巴：使用LD治疗起到了替代DA神经介质的作用；目前，LD治疗PD运动病症仍然最有效，使用方便、价格便利、起效快、副作用较少；LD治疗后，PD的主要病症和体征会迅速的改善，运动缓慢和肌强直对治疗的反响最好，姿势障碍对治疗一般无反响，震颤对治疗的反响虽难以预料，但是仍然是最有效的；LD替代性治疗不仅可改善患者的生活质量，而且可延长患者的预期寿命；

用LD治疗应从小剂量开始，以100mg每日2~3次，餐前半小时服用，逐渐增量，剂量增加到最适水平必须通过一个缓慢耐心地调节过程来确定；成人维持量1000mg~6000mg/d；LD的副作用有厌食、恶心、呕吐，严重者有低血压、心律失常、各种不自主运动〔如舞蹈样动作，手足徐动症等〕；单独使用LD治疗可频繁地出现副作用，这种副作用是可逆的，暂时减量就可控制；(1)美多巴〔Madopar〕是LD与苄丝肼按4：1的混合制剂，LD200mg苄丝肼50mg或LD100mg苄丝肼25mg；疾病早期阶段的一般用量是每次62.5mg，日3次，维持剂量每天美多巴1~4片；美多巴对病症和体征起效慢，一般在治疗开始后两周出现明显的作用，最正确的效果需要在几周以后才能到达；(2)帕金宁〔Sinemet，信尼麦〕是LD与卡比多巴按10：1或4：1的混合制剂，LD100mg卡比多巴10mg、LD250mg卡比多巴25mg或LD100mg卡比多巴25mg；开始治疗可给予LD100mg/卡比多巴10mg，日3次；逐渐加量，每隔数日每日增加1片，每日最大剂量不要超过LD250mg/卡比多巴25mg，3~4片；副作用与LD相比，其外周副作用〔胃肠道和心血管〕发生的次数明显减少，程度较轻。但中枢的副作用〔不自主运动，精神障碍〕和长期用药后发生的并发症仍可出现；2.DA冲动剂：DA受体冲动剂可直接作用于突触后的多巴胺受体而起到病症性治疗作用；最初，DA受体冲动剂主要用于晚期患者LD制剂的辅助性用药，现在长效DA受体冲动剂已单独用于治疗早期PD患者；单独使用缓解PD病症的疗效不如LD制剂，且获得较好治疗效果所需的时间比LD制剂的长；普拉克索(pramipexole)：是非麦角类D2、D1受体冲动剂，与D3受体有非常高的亲合性，每日最大剂量尚未确定,每日剂量分3次口服；单药治疗可改善新诊断PD患者的日常生活和运动功能；辅助治疗晚期PD患者，可减少LD剂量25%，减轻临床波动。在改善PD运动评分中与溴隐亭比较，其对晚期PD和有病症波动患者更有效；对PD患者的情感和病症也有效，并可减少LD每日剂量约25%。此外，普拉克索可去除H2O2和增加神经营养因子的活性而具有神经保护作用；其它冲动剂阿朴吗啡〔Apomorphine〕：阿朴吗啡是D2受体冲动剂，为一种稳定的水溶性制剂，可静脉、皮下、鼻腔内和舌下使用；一种有效的抗PD药物，能减少难治性关期的次数和严重程度；阿朴吗啡皮下注射后，一般5~15分钟起效，持续约60分钟；阿朴吗啡用量1mg~3mg/次，皮下注射2~6次/d。可间断的或持续的皮下注射，采取何种皮下注射方法主要取决于为控制关期每天所需注射的次数；泰舒达缓释片(Trastal)：是一种多巴胺D2和D3受体冲动剂；单独应用对帕金森病的主要病症均有效，对震颤特别有效，可快速持久地减轻震颤的幅度和严重程度。与LD制剂联合应用，可减少LD剂量；第一周50mg/d，从小剂量开始，缓慢加量，以后每周增加50mg/d。维持量在单用时150mg~250mg/d；联合使用时50mg~150mg/d，每粒泰舒达缓释片50mg配左旋多巴250mg；副作用有恶心，呕吐；对于急性心肌堵塞，心血管衰竭患者禁用；3.抗胆碱能药物：可通过阻断纹状体毒蕈碱类胆碱能神经元的作用到达治疗目的，抗胆碱能药物治疗对震颤有效，但对肌强直效果差，对运动缓慢无效；主要用于治疗震颤较突出的病例，震颤可对于某一种抗胆碱能药物有效，而对于另一种无效，所以PD患者对一种抗胆碱能药物效果不好时可换另一种试用；TrihexyphenidylBenztropinemesylateEthopropazineProcyclidineArtaneCogentinParsidolKemadrin安坦苄托品普罗芬胺开马君6~20mg/d1~6mg/d150~300mg/d75~30mg/d抗胆碱能药物的效果有限，对震颤的疗效不会超过LD，常作为LD的辅助用药，或用在病症较轻的患者，常用的药物有以下几种：4．金刚烷胺〔amantadine〕：该药准确的作用机制不清；常用于病症和体征都较轻的早期患者，少用作单药治疗，将其与LD联合运用于病症波动患者，可使LD的用量及其副作用减少；常用剂量200~300mg/d，分次口服；金刚烷胺是一种平安、有用和耐受性很好的药物，对改善运动缓慢和肌强直效果较好，但对震颤作用小；5．MAO-B抑制剂：临床上常用的司来吉兰〔selegiline〕是一种选择性不可逆MAO-B的抑制剂，10mg/d，可阻止DA的降解，增加DA的蓄积，延长DA的作用时间，减少LD的用量；司来吉兰是通过选择性抑制MAO-B，来增加脑DA的水平；司来吉兰宜早晨服用，以免引起夜间失眠；〔二〕、晚期治疗LD制剂在治疗的最初几年效果很好，患者常有一种从该病中解脱出来的感觉，这种良好的初期效果往往被称之为“治疗密月期〞；但这种治疗并不能阻止疾病的进展，无论是用LD、美多巴或帕金宁治疗，在治疗5~10年后，随着疾病的进展，大多数患者可出现LD诱导的副作用：运动障碍病症波动精神障碍30%~80%的患者会发生病症波动；约50%~75%的患者出现运动障碍；目前，产生这些并发症的机制还不清楚；许多晚期患者变得对血中LD浓度的微小变化更为敏感，致使标准LD制剂每剂服用后血中浓度在2~3小时内突然升高和下降，都可能成为LD长期治疗中发生某些并发症的根底；(三)、保护性治疗神经保护性治疗方法是为了延迟疾病的发生，减缓或阻止疾病的自然进程。要到达保护性治疗的目的，首先药物必须能通过血脑屏障，并在中枢神经系统内到达必要的治疗浓度；其次，由于不同药物在保护核酸、蛋白、脂肪免遭各种损害时作用不同，而不同药物是在特定的细胞器中发挥作用，因此联合运用具有不同作用和协同作用的药物，其疗效会超过单药治疗；最后，治疗应在疾病的早期就开始进行；1.抗氧化剂