糖尿病微循环障碍临床用药专家共识(2021年版)

糖尿病微循环障碍临床用药专家共识（2021年版）天津中研附院Dr.HAN糖尿病慢性并发症可导致患者肾衰竭、失明、截肢和心脑血管事件，致残率和致死率高，严重威胁患者的健康和生命。微循环障碍是糖尿病慢性并发症发生的重要病理生理基础之一，改善微循环障碍，对于预防、延缓、治疗糖尿病各种慢性并发症具有十分重要的意义。背景微循环障碍微循环是循环系统的最基本结构和血液与组织间实现物质交换的主要场所。血液微循环是指微动脉与微静脉之间的微血管中的血液循环。一个典型的微循环由微动脉、后微动脉、毛细血管前括约肌、真毛细血管、动-静脉吻合支和微静脉组成。微循环的血液灌流除了受全身性的神经体液因子和心脏、血管功能变化如心输出量、循环血量、血压等的影响外，生理条件下主要受局部微环境因素的调节，局部器官组织通过自动调节机制，使组织可以根据代谢需要调节血流，其调节机制属于一种局部反馈调节。定义微循环障碍由于微循环结构和功能的异常，导致其不能与组织和器官代谢水平相适应，影响组织的物质交换和器官功能状态，称之为微循环障碍。微血管壁细胞如血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞以及基底膜等的结构和功能异常可导致微循环障碍；全身神经内分泌系统功能变化以及血流动力学改变导致的局部反馈调节异常等，亦可导致微循环障碍。微循环障碍的表现有微血管舒缩功能紊乱、血管壁通透性升高以及血液流变学变化，并可出现微血管结构和毛细血管密度的异常。定义糖尿病微循环障碍由糖尿病相关因素导致的微循环障碍称为糖尿病微循环障碍，其不仅在糖尿病血管并发症的发生中发挥重要作用，而且参与了胰岛素抵抗及糖尿病的发生发展。糖尿病微循环障碍的确切发病机制主要涉及血管内皮受损及一氧化氮合成减少、多元醇通路激活、蛋白质非酶糖化、氧化应激、蛋白激酶C激活等多方面的功能和代谢异常，进而出现微循环自律运动障碍，微血管血流量增加、压力增高。持续的血流动力学异常可导致微血管结构损伤，血管通透性增加，毛细血管渗出，基底膜增厚，血管腔狭窄甚至闭塞，微血栓形成，引起微循环缺血、缺氧，进而导致器官功能障碍。微循环障碍可发生于糖尿病和糖尿病前期，早期对其进行干预有助于防治糖尿病血管并发症。定义糖尿病微循环障碍的表现糖尿病肾病的主要病理改变表现为肾小球基底膜增厚、肾小球系膜区细胞外基质沉积，最终肾小球硬化伴或不伴肾小管间质纤维化。肾小球受累临床主要表现为进行性肾小球滤过率降低和尿白蛋白排泄增多。微量白蛋白尿是糖尿病肾病的早期临床表现，也是诊断糖尿病肾病的重要依据。糖尿病肾病自然病程分为5期。肾小管损伤在疾病的早期即可出现，且可先于肾小球病变发生。糖尿病肾病是糖尿病患者肾衰竭的主要原因。糖尿病肾病糖尿病视网膜病变的病理特征为周细胞丢失、血管内皮细胞凋亡及血-视网膜屏障破坏、神经元血管单元破坏、视神经异常和血管新生。糖尿病视网膜病变的主要临床表现为微动脉瘤、出血斑点、硬性渗出、棉絮斑、静脉串珠状、视网膜内微血管异常以及黄斑水肿等。广泛出血会引起视网膜或视盘的新生血管、视网膜前出血、玻璃体积血及牵拉性视网膜脱离，其中微血管瘤出现最早。糖尿病视网膜病变临床表现分为6期。糖尿病视网膜病变是导致糖尿病患者失明的主要原因。糖尿病视网膜病变糖尿病神经病变主要累及周围神经、自主神经、脑神经，脑和脊髓也可受累，早期表现为神经纤维脱髓鞘和轴突变性、施万细胞增生。随着病程进展，表现为轴突变性和髓鞘纤维消失。周围神经病变最常见的症状为麻木、疼痛等感觉异常或感觉丧失。自主神经受累时可表现为心血管、胃肠道、泌尿生殖系统、排汗等功能障碍或失调。脑神经病变以动眼神经受损最常见，其次为外展神经、滑车神经、面神经、三叉神经等，常单侧受累，双侧受累少见。脊髓病变以后索损害为主，主要为变性改变。糖尿病神经病变是糖尿病足重要发病因素之一。糖尿病神经病变糖尿病足患者通常合并糖尿病周围神经病变和/或外周血管病变，足底过高的机械压力可导致足部软组织及骨关节系统的破坏与畸形形成。如果合并不同程度的感染，可发展至严重坏疽等。如不及时治疗，最终可导致截肢。糖尿病足是目前非创伤性截肢的主要原因。糖尿病足预防胜于治疗，应重视早期筛查与管理，强调多学科协作诊断与治疗。糖尿病足糖尿病心肌病变是在代谢紊乱及微血管病变的基础上引发心肌慢性缺血，表现为不良的结构重塑（包括心脏肥大和纤维化），出现早期舒张功能障碍和晚期收缩功能障碍。加之心脏自主神经病变可影响冠状动脉血管系统的血液循环，损害心肌功能，最终可进展为心力衰竭、心律失常及心源性休克，重症患者甚至猝死。糖尿病心肌病变糖尿病皮肤病变也是糖尿病的并发症，微血管病变是其重要的发病机制之一，晚期糖基化终产物蓄积、炎性反应、生长因子改变等因素也参与了其病理过程。临床可表现为胫前色素斑、类脂质渐进性坏死、糖尿病性水疱病、硬肿病和皮肤感染。糖尿病皮肤病变糖尿病微循环障碍的药物治疗（1）早期：一旦诊断为糖尿病，需尽早筛查并发症，早诊断，尽早使用改善微循环障碍的药物。（2）个体化：根据不同患者的临床表现特点和药物作用机制，针对性选择药物，并给予适当疗程治疗（在医师指导下用药和停药）。（3）合理联合：一般不建议联合用药，如需联合，应遵循机制互补的原则，避免作用机制相同的药物联合，同时注意药物间的相互作用。（4）重视安全：严格掌握药物的适应证与禁忌证，注意药物的不良反应，尤其需考虑患者的药物配伍、肝肾功能和年龄等因素。用药原则血管扩张药：（1）胰激肽原酶（2）前列地尔（3）贝前列素钠（4）其他血管扩张药，如己酮可可碱和钙通道阻滞剂（尼莫地平和桂哌齐特）等。改善糖尿病微循环障碍的药物影响血液流变学的药物：（1）抗血小板药（临床常用的有阿司匹林、氯吡格雷等，其他抗血小板药包括盐酸沙格雷酯、噻氯匹定、双嘧达莫、西洛他唑等。）（2）抗凝血药：包括抗凝血因子、抗血小板因子及凝血因子Ⅹa和Ⅱa抑制剂。临床常用的抗凝血药为低分子肝素（通常静脉给药）、新型口服抗凝血药Ⅹa因子抑制剂（如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班）和Ⅱa因子抑制剂（如达比加群酯），以及舒洛地特。（3）促纤溶药：①巴曲酶。②蚓激酶。改善糖尿病微循环障碍的药物保护血管内皮的药物（1）血管保护药：羟苯磺酸钙（2）抗血管内皮生长因子药：①康柏西普，②阿柏西普，③雷珠单抗。改善糖尿病微循环障碍的药物中药制剂（1）银杏叶提取物（EGb761）（2）复方丹参滴丸（3）渴络欣胶囊（4）血塞通（5）津力达颗粒改善糖尿病微循环障碍的药物改善糖尿病微循环障碍药物的临床推荐意见改善糖尿病微循环障碍药物的临床推荐意见常用改善糖尿病微循环障碍药物常用改善糖尿病微循环障碍药物常用改善糖尿病微循环障碍药物常用改善糖尿病微循环障碍药物常用改善糖尿病微循环障碍药物常用改善糖尿病微循环障