基因测序行业深度报告：基因测序飞跃发展精准医疗渐行渐近

习爱建证券分析师：侯佳林执业编号：S0820511030002TEL255联系人：李东升TEL333行业评级：同步大市(维持)PE(2016)40.494.54绝对表现数据来源：WIND，爱建证券研究所重点公司评级迪安诊断达安基因数据来源：爱建证券研究所证券研究报告行业深度报告报告主要结论本报告对体外诊断行业发展历程进行了研究分析，我们从临床需求、患者、医院、医保三方利益诉求角度分析得出基因测序是未来体外诊断发展的确定性趋并购或超前自主研发，在中游具备较强的临床样本获取能力及数据解读分析能基因测序是体外诊断发展的确定性方向基因测序则完全满足这些体外诊断发展的内涵式要求，同时，随着监管政策等也可侧面印证我们的观点：基因测序是体外诊断发展的确定性方上游短期垄断格局不变，中游样本获取能力+数据解读分析能力强者可能胜出前自主研发或能在未来改变这一格局。中游在现有政策限制下的临床试点资源使企业在目前数据解读依然是大多数测序企业面临的重大挑战的背景下，脱颖投资建议基因测序是体外诊断发展的确定性方向，未来在基因测序技术突破，政策逐步道优势，规模优势的具备高通量测序临床试点资质的独立医学实验室标的：迪安诊断、达安基因、华大基因；2）布局完善+持续投入型标的：新开源、丽珠风险提示11正文目录 6 6 6 71.3体外诊断发展的经验：契合临床 8 11 182.1HGP计划参与国家引领全球基因测序快速增长 182.2NGS是分子诊断增速最快的细分领域 19 203.1基因测序产业链上游：寡头垄断，三四代测 203.2基因测序产业链中游：布局临床意义确切的领域+样本获取+数据解读能力强者可 313.3基因测序产业链下游：短期主要应用于临床意义确切领域，远 37 524.1Illumina：测序上游龙头，全产业链布局显野心 52 56 58 594.5FoundationMedicine（FMI肿瘤基因测序服务龙头 614.6MyriadGenetics（MYGN产品丰富的分子诊断龙头 62 63 63 65 66 68 7 9 10 11 12 13 14 1522 18 18 19 19 21 21 22 24 25 27 28 28 28 28 29 31 32 32 33 33 35 36 38 38 39 40 44 46 49 49 50 50 54 55 55 56 60 60 63 64 64 65 6633 6 7 8 9 10 11 13 15 20 22 23 24 26 27 29 30 30 33 34 35 36 39 40 41 42 42 45 45 46 47 47 48 51 52 54 55 56 57 58 59 6044 61表43FoundationMedicin 61表44FMI公司在肿瘤基因测序及数 62 65 6655数提供人力密集型的单纯服务（测序仪器、试剂耗材等需外购毛利率极低，而临床一、基因测序是体外诊断发展的确定性趋势型检测原理断生物化学反种颜色等反应测定糖、脂、蛋白等含量，了解肝功能、快断抗体与抗原特异性结合传染性疾病、甲状腺功能、肿瘤特异性标志物、血型鉴定熟检测结果与操作者熟练程度断核酸杂交，碱基配对，病毒、单基因核酸分子66PCR数据来源：中国体外诊断技术的发展与创新，爱建证券测周期缩短、成本下降依然是技术发展的最主771.3体外诊断发展的经验：契合临床需求，符合患者、医院、医保三方利益技术升级促使诊断技术更加贴合临床需求表3不同诊断技术的检验精度比较PCR88检测所需时间操作复杂，时间较长并不否认生化诊断也可检测蛋白质等特殊情价格不断下降，逐渐达到患者可支付范围99检测价格/人均可支检测价格/人均可5元/次（各种酶学法，简易血糖测化学法，全自动生0.256%（以干化学法，全自动生化仪0.0000082%（以干化学法，全自动生酶联免疫化学发光数据来源：国家统计局，北京市发改委，爱建证券研诊断精度提高，节约医保基金开支务，每投入1欧元，可为民众及政府省下4.8欧元的医疗支出。更加精确的诊断技术的疾病诊断、肿瘤早期诊断与预防以及生育医学等广阔领ABI/LIFE3500ABI/LIFE3730边合成边测序/碱基通过纳米孔引起的电流成边测序/边延通过进入DNA聚合酶的碱基荧光基团信号确定碱基类别电信号的脉冲pair)左右>1000bp>1000bp测序时间（人全基2h-3d测序准确度>99%>99%本高读长，高通每个碱基价格/bp通量较低科研用常规测复杂基因组测序价格不断下降，逐步符合患者支付能力基因测序仪配置助力医院竞争表7批准开展肿瘤基因测序临床应用试点单位尽早预防+精准治疗，节约医保基金开支基因测序可用于肿瘤及先天缺陷疾病的预防，以及指导对于肿瘤等疾病的精准治数据来源：NationalCancerInstitute，爱建证券研究所图8早期诊断含有BRCA1/BRCA2突变患者切除数据来源：NationalCancerInstitute，爱建证券研究所数据来源：ReviewBreastCancerinChina（LancetOncol爱建证券研究所政策破冰，扬帆远航正当时出台时间监管单位关于加强临床使用基因测序相关产品和技经卫生行政许可部门批准技术准入方可应用。已经应用的，关于开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工2.申报条件为具有通过省级技术审核的临床基因扩增检验国家卫计委正式授牌“国家卫计委个体化医学检测试点单二代基因测序诊断产品获批CFDA首次批准了两款基因测序仪及两款胎儿染色体非整倍二代基因测序诊断产品再次继首次批准华大基因产品后，CFDA再次批准了达安基因基关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点2．未纳入试点的产前诊断机构和不具备产前诊断技术资质的医疗保健机构，不得擅自开展高通量基因测序产前筛查与临床诊断应用，或向任何机构递送样本开展高通量基因测关于辅助生殖机构开展高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断临床应用试点工作的高通量基因仪及诊断试剂盒关于肿瘤诊断与治疗专业高通量基因测序技术临床应用试点工作的通知关于开展肿瘤诊断与治疗高通量基因测序检测（多基因检测）空间质量评价预研的卫生部临床检验中心将开展对肿瘤诊断与治疗高通量基因检测（多基因检测）空间质量评价的预研，对全国各相关实验国家发展改革国家发重点发展基因检测等新兴医疗技术，并快速推进基因检测技委关于实施新兴产业重大工湖南省促进基因检测技术应湖南省人民政府推动湖南省基因检测技术的发展和普及,推动基因检测技术在关于规范我省高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知江西省通知要求未纳入试点的产前诊断机构与不具备产前诊断技术资质的医疗保健机构不得擅自开展高通量基因测序产前筛查支持基因检测技术应用政策贵州省人民政府政策提出支持：组建网络化基因测序机构体系、支持拓展业务空间、探索纳入医保报销范围、支持基因测序技术研发及产业化、支持人才队伍建设、加大融资支持、落实财税扶持政策、落实政府采购政策、加强组织协调。同时提出高龄单关于第一批基因检测技术应用示范中心建国家发中共中央国家重点研发计划精准医学研究等重点专项目申报指南将精准医疗作为国家重点研发计划组织实施，项目聚焦国家重大战略任务，目的在于解决当前国家发展面临的瓶颈和突国家发发改委基因检测技术应用示范中心建设项目正式启动，提出加快培育基因检测战略性新兴产业，鼓励加快基因检测产业关于规范有序开展孕妇外周查与诊断工作检验所的临床试点，具有临床基因扩增实验室资质的所有医规范、有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断断发展的确定性方向。二、基因测序市场潜在发展空间巨大2.1HGP计划参与国家引领全球基因测序快速增长数据来源：BCCResearch，爱数据来源：MarketResearch，爱建证券研2.2NGS是分子诊断增速最快的细分领域表9分子诊断细分领域市场空间及增速情况计43.1基因测序产业链上游：寡头垄断，三四代测序仪是研究测序仪产业上游，我们发现行业呈现如寡头垄断，高壁垒进一步提升行业集中度数据来源：Companydata,MacquarieCapital发挥高壁垒优势，积极延伸产业链该公司在核酸样本制备试剂及测序和试剂盒用酶开发BlueGnomeLtd公司在染色体异常筛查以及基因变异高了公司在生殖健康和肿瘤领域提供整体解决方案的AdvancedLiquidLogicI该公司在数字化微流体及液体解决方案方面处于领先NextBio数据来源：Illumina公司年报，爱建证券研数据来源：Illumina公司年报，爱建证券研的大规模商业化应用，实现弯道超车。中下游领域，同时并购了AriosaDiagnostics、目前的霸主地位造成严重威胁，未来极有可能凭借三代测序仪的大规模商业化打破Illumina垄断地位，同时借助罗氏雄厚的资本实力及既有的强测序服务及下游领域的业务，实现罗氏个性化医疗的宏伟蓝图。物延伸的靶向富集公司拥有NGS数据中央管理和处理平台，专利化上市产品Bina-GMS(1)使基础、转化医学研究人员能够快速、规模化处（罗氏以10.3亿美公司专注于利用NGS开发通过检测血液中的ctDNA进行癌症Lumora开发了适用于多种样品类型的核较短时间内快速自主分离马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤上游并购盛行，龙头全方位布局核心技术试剂耗材提供绝大部分利润，但封闭式仪器是核心竞争力未来发展趋势：三代四代测序仪是未来有前景的方向，但短期内二代测序仪是主流序的主要成本限制问题（通过体外扩增方式取代一代的体内扩增方式，酶用量更少样本制备及测序模板制备代测通过酶切将基通过体内扩增方式（即通过双脱氧终低应用广泛，但文库制序段，嵌入到克过程中还有可能导致基因序备、模板制备耗费成代测序超声波或者喷雾法将基因组打碎，并连接通过体外扩增边连接边（SBL）或者边合成边测序高准确度较高，样本制备过程比第一代测序简单，快速省时。但片段读长较短，给数难，整体时间依然较代测序单分子测序，不涉及文库制备及模板制备步骤高相比二代测序，测序周期缩短，读长长，但错误率较高，会引代测序高数据来源：Aglimpseintopast,present,andfutureDNAsequencing，W数据来源：Thedevelopmentandimpactof454sequencing(NatureBiotechnology)，爱建证券研究所Nanopore的短读长测序仪互补，产生长片段信息Genia正在研发的测序平台主要采用单StratosGenomics正在研发的称为边扩台采用基于聚合酶的边合成边测序技NobelgenGnuBIO正在开发一种基于液滴的测序的企业实现测序仪器国产化的路径，如华大基因，其在2013年3月收购CompleteNextSeqCN500罗氏在获得宝灵曼化学发光技术后，持续深度开发创新技术。在宝灵曼第一代Elecsys数据来源：EvaluateMedtech，爱建证券研主要技术杂交瘤细胞融合技术基因小鼠及蛋白质因人体易产生鼠源抗体的抗体，产生免疫耐受，导致单抗治疗效果较差，同时鼠源抗体子体因较低的免疫原性及改造的分子更小（更容易进入到实体瘤内部效果更好免疫原性全鼠来源，易产生与人体抗体序列基低生产工艺细胞株融合、筛选较简单，细胞产量较高，工艺并不复杂程较复杂，表达量较蛋白质纯化工艺较复杂程较复杂，表达量较低（主流的表达宿主规模发酵培养、蛋白程复杂，表达量较低，大规模发酵培杂因技术较简单，抗体产量较高，价格数据来源：absoluteantibody，间Salesof2015Salesof2014123456Sanofi7893.2基因测序产业链中游：布局临床意义确切的领域+样本获取+数据解读能数据来源：BCCResearch，爱5、发展趋势：产业链延伸、数据存储计算云端化、业务外包分工细化、产品+服务一2013年我国无创产前诊断市场主要被华大基因及贝瑞和康占据。北美及欧洲市场也类基因测序在科研及个人消费领域或限于成长空间或受制于政策，检测意义不明确等原数据来源：Illumina年报，爱建证券研基因组大数据的积累、挖掘价值巨大NextBio中游核心竞争力在于临床样本获取能力+大数据表19获批进行基因测序的第三方独立实验室及业务开展√√√√√√√√√√√√√√目前看来华大基因和达安基因的医学检验所数量和布局占优重轻重无无有多多低低低低高一核心壁垒所在。目前数据处理主要的壁垒和挑战在于：1、算法标准化（各种不同的些需要专业的生物信息学人才以及专业的处理器设备，具有一定的进瘤测序服务及产前诊断服务领域，收购BinaTechnologies及SignatureDiagnosticsAG进制药产品服务，实现生物信息的可视化，数据分析等方面。SevenBridgesGenomics在人类基因组排序和分析中综合应用了云计算和NoSQL数据的技术，比如EC2、S3和的分析和储存，立即与合作者随时随地共享数据，并储存无云计算。其主要优势之一是能够以根据业务发展来扩展的较信息进行打包用于医学研究。医院和其他研究人员可以连接至该平台，从而迅速获得大量的研究样本。苹果的下一步计划是收集用户的基因数据，研究人员将在ResearchKit的云然后以服务方式将该数据库提供给研究者和科学家。目的是阔数据来源：MacquarieCapital(USA)，爱建证券研目前，高通量测序在生育健康类方面的临床应用主要包括无创产前诊断及胚胎移植筛NIPT技术则通过抽取孕妇少量外周血，使用高通量基因测序方式检测孕妇外周血中微检出率检测时间查孕妇外周血生化筛查5%假阳性率，60%无无断>99%>99%>99%20-28周NIPT无Genomics，ACMG）推荐NIPT全面多的权威学术团体将推荐NIPT作为传统筛查技术的替代技术而在临床拥探索多种模式，支付方压力正在逐步降低在价格方面，NIPT远高于其余产前筛查与诊断技术，高昂的检测费用也是限制该技术综合考虑母亲年龄及孕周给出得分综合考虑母亲年龄及孕周给出得分21三体综合征（灵敏度/假阳18三体综合征（灵敏度/假阳13三体综合征（灵敏度/假阳自费$1700，保险司缴纳健康保费个人共担：个人司缴纳健康保费个人共担：个人司缴纳健康保费认证，计划提交数据来源：Companydata，MacquarieCap1355万人）PGD/PGS(PreimplantationGeneticDiagnosis/Screening)减少缺陷婴检测范围已知的，单基因遗传疾病遗传病囊性纤维化（常染色体隐性遗传染色体水平的数量、结父母含有潜在的可能引起子代染色体组异常的情况，比如高龄、反复二十一三体综合症（唐氏综合症，产前诊断做FISH（FluorescentIn利用荧光标记的特异核酸探针与细胞内相应的靶DNA分子杂特异探针杂交后被染色的个数（鉴定二倍（2）快速，在接到样胞同步化以及细胞分（1）不能非常容易检（2）大部分探针与在荧光显微镜下观察到的胚胎单个细胞的染色体呈现断裂信号提取胚胎细胞的基因定整倍体还是非整倍及一些大的(>10Mb)重复及缺失都可以识（1）该方法最大的缺点是需要耗费大量时10%可能导致错配（3）结果不能确定是都拥有成千上万个特含有位置在特定染色体上的特异性单SNP的单核苷酸床非常重要的缺失及失及重复就有可能被低密度检测，比如以及来源于单一亲代定非整倍体的父母来测一些单基因遗传缺价格的两倍左右，同（2）所有涉及全基因组扩增的技术均可能（CGHArrays）从胚胎细胞中提取出基因组，与对照样本然后与微芯片上的CGH杂交，使用电脑获取不同颜色强度比（1）耗时短，仅需12-15h即可完成分析可使IVF诊所能够在前一天进行胚胎染色测临床上重要的片段XXX可检测男性三在得到结果前将胚胎（3）不能检测来源于染色体不能检测单不能识别染色体的缺过荧光吸收器获取大序方法比，具有通量比传统测序方法基因肿瘤遗传基因检测、早诊与个性化治疗肿瘤双高特性为早期诊断及精准用药带来广阔空间表272015年我国新增癌症患者人数及癌症死亡人数食道癌数据来源：CancerStatistics表28全球不同治疗领域药物销售额及增长率12345Anti-hypertensives,Plain&com6789数据来源：IMShealth，爱建证券研数据来源：NatureCommunications，爱建证券研遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征BRCA1/BRCA2PTENEPCAMAPCMEN1RET数据来源：NationalCancerInstitute，爱建证券研究所查可使肺癌死亡率降低20.3%。与传统的肿瘤表30主要肿瘤早期诊断的五年生存率食道癌基于高通量测序的肿瘤早期诊断具有显著优势表31肿瘤早期诊断不同方法优劣势比较术后病理标本检测检测所需血液样本富集细胞值低密度细胞1免疫磁珠对上表达表皮抗原的细胞铁磁流体对上正向选择（上皮细表达表皮抗原的细胞比粒细胞数据来源：Circulatingtumorcells(CTC)detection:Clinicalimpa循环肿瘤DNA（CirculatingTumorDNA,c数据来源：Cell-freenucleicacidsasbiomarkersincancerpatients，爱建证券研究所外泌体（Exosome）是胞内体膜与细胞质膜融合后将其内包含的微小膜泡释放到细胞外液体活检潜在应用领域广泛伴随诊断重要性未来将逐步凸显III期临床是药物获批的最大障碍，统计显示伴随诊断市场占有率将不断提高上游领域，丰富产品线，满足不同客户需求产品q特点检测单个基因及信号通路时简便易行快速群体规模的人类全基因组测序时显示出高通量和低成本--中等输高输出型快速循----芯11111/环输出范围20-39Gb时时天<天<天＜3天＜3天/环3billion3billion最大读长长度断完善现有产品缺陷，同时未来也将进一步丰富公司在测序仪领域的中下游测序服务及生物信息学领域的业务，积极完善产业链。公司通过并购Epicentre该公司在核酸样本制备试剂及测序和试剂盒用酶开发方面技BlueGnomeLtd公司在染色体异常筛查以及基因变异相关的发育迟缓和不孕不育检测领域具有优势，并购提高了公司在通过并购Verinata进一步丰富了公司NextBio务数据来源：Illumina公司年报，爱建证券研业收入及利润复合增长率分别达到20.42%，51.93%。公司近年来股价也一路走高，投Illumina推出全球首个多个样品、全基因日Illumina公司收购EpicentreBiotechIllumina公司收购AdvancedLiquidL日Illumina公司宣布将Varinata日Illumina公司与贝瑞和康达成合作，共同开发Illumina公司与Bio-RadLaboratories达成4.2Roche：持续布局基因测序，力图实现个性化医疗宏伟蓝图入至基因层面的精确诊断，结合靶向用药，实现个性化治疗的终极目上游前瞻布局三代测序技术，中游持续并购拓展业务领域罗氏在关闭454业务部门后，将上游重点转向三代测序仪领域。公司以了专注于单分子纳米测序技术的GeniaTechnologies，投资StratosGenomics、Pacific的研发技术，覆盖了上游所有核心领域。中游相继并购AriosaDiagnostics、表37Roche近年在基因测序领域并购物延伸的靶向富集公司拥有NGS数据中央管理和处理平台，专利化上市产品Bina-GMS(1)使基础、转化医学研究人员能够快速、规模化处（罗氏以10.3亿美公司专注于利用NGS开发通过检测血液中的ctDNA进行癌症Lumora开发了适用于多种样品类型的核较短时间内快速自主分离马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤诊断+治疗，建设个性化诊疗平台务业务及测序数据处理业务，将为下游基因测序在临床的应用提供足够的样本数据支仪器设备ZelborafCOBAS4800BRAFV600Muta）：PacificBiosciences成立于2004年，公司利用专利零模波导孔技术（zero-mode深度开发三代测序技术ZMW数量~50k~500k仪器价格~$700kSMRT优势突出，远期具备大规模商业>低碱基偏好度：GC含量高的区域也不需扩增，80%GC含量时的测序覆盖与<of0.5-3h12-4h17-60h52.0-2.5×0.5-4h2.0-2.5×2.35-5.05×0.5-4hNanopore2-5×103on6.44-17.90数据来源：PacBioSequencin生育健康类检测服务齐全，业绩在触及天花板前增速较快检测服务介绍MaterniT21PLUS用于产前筛查，辨别可能增加囊性纤维化胎儿风险的夫妇。该检测已拓展HerediTUNIVERSAL用于筛查与临床相关的遗传疾病，共三种备选检测项目：CompletePanel拓展服务领域，克服增长瓶颈推出全球首个检测胎儿21三体综合征的无创产前产品-MMaterniT®21PLUS检测领域继续拓展至更广推出MaterniT®GENOMELDT产品，是首个4.5FoundationMedi）：第一大股东。专注于肿瘤基因检测够帮助医生更高效地使用公司肿瘤测序产品，同时使得肿瘤测序数据信息更有效的利表43FoundationMedicine排概率较高的外显子序列。能够检测全部四种基因组变异：碱基替换、碱基该检测是一种循环肿瘤DNA检测技术，用于检测62该产品为公司提供的最新版本的交互式肿瘤搜索系统，可帮助医生了解样本测序所处状态，患者分类，在线提交肿瘤药物检测，同时医生可通过此平台了解相似病例的治疗情况以及就患者测序数据与公司基因