诊断试验-课件

诊断试验(P113)DiagnosticTest

疾病自然史示意图易感期

临床前期

临床期

残疾、死亡

开始暴露出现症状疾病发生诊断治疗康复

疾病自然史与筛检示意图开始暴露出现症状临床前可检查期疾病发生诊断治疗

如果疾病在临床前期出现一些可以识别的异常特征，如肿瘤的早期标识物（biomarkers）、血压升高、血脂升高等，则可使用一种或多种方法将其查出，并对其做进一步的诊断和治疗，则可延缓疾病的发展，改善其预后易感期

临床前期

临床期

残疾、死亡

康复疾病自然史与筛检示意图开始暴露出现症状疾病发生诊断治疗筛检康复残疾、死亡

易感期

临床前期

临床期

临床前可检查期

第一节概述

在表面健康的人群中，运用快速、简便的检验、检查或其它方法，将那些可能有病的人同那些可能无病的人区分开来。筛检

(screening)

在表面健康的人群中，运用快速、简便的检验、检查或其它方法，将那些可能有病的人同那些可能无病的人区分开来。健康+处于临床前期的无症状病人、尚未诊断筛检

(screening)

在表面健康的人群中，运用快速、简便的检验、检查或其它方法，将那些可能有病的人同那些可能无病的人区分开来。筛检试验:简单、廉价、快速、安全、易于被群众接受、良好的可靠性与精确性

简单性快速性廉价性安全性可接受性筛检试验应具备五个特征诊断

(diagnosis)

用于可疑有病的人群中,进一步把病人与可疑有病但实际无病者区分开来的方法筛检试验与诊断试验的区别筛检试验诊断试验对象健康人或无症状的病人病人目的发现可疑病人对病人进行确诊要求快速、简便、安全，高灵敏度复杂、准确性和特异度高费用经济、廉价花费较高处理用诊断试验确诊严密观察和及时治疗筛检的目的与意义发现某病的可疑患者，实现早发现、早诊断、早治疗(二级预防)确定高危人群，从病因学角度采取措施，延缓疾病的发生(一级预防)了解疾病自然史，开展流行病学监测诊断在临床上可以解决的问题疾病判断治疗方案选择预后估计诊断试验诊断试验的范畴各种实验室检查（生化、免疫、微生物学、寄生虫学、病理学等）影像诊断（X线、超声波、CT、核磁共振成像等）仪器检查（心电图、脑电图、核素扫描、内镜等）病史和体检获得的临床资料第二节

诊断试验评价的设计

金标准目标人群病人非病人待评价试验评价指标诊断试验的评价＋－＋－评价步骤

诊断试验的评价就是将待评价的诊断试验与诊断目标疾病的标准方法——即“金标准”(goldstandard)——进行同步盲法比较，判定该方法对疾病“诊断”的真实性和价值

确定“金标准”

“金标准”指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法，也称为标准诊断金标准活/尸检手术发现微生物培养影像诊断长期随访的结果公认地综合临床诊断标准

选择研究对象病例组

用金标准确诊‘有病’的病例，应包含典型的、不典型病例，早、中、晚期病例，轻、中、重病例、有和无并发症的患者对照组

用金标准证实没有目标疾病的其他病例，特别是与该病容易混淆的病例正常人一般不宜纳入对照组诊断试验的评价

先确定适宜的“金标准”，接着用它诊断适量的目标疾病患者(病例组)和非患者(对照组)，同时用待评价诊断试验再对他们检测一次，最后将所获结果与金标准诊断结果进行比较，并用一系列指标来评价诊断试验对某病的诊断标准价值。诊断试验的评价先确定适宜的“金标准”，接着用它诊断适量的目标疾病患者(病例组)和非患者(对照组)，同时用待评价诊断试验再对他们检测一次，最后将所获结果与金标准诊断结果进行比较，并用一系列指标来评价诊断试验对某病的诊断标准价值。当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠方法诊断试验的评价先确定适宜的“金标准”，接着用它诊断适量的目标疾病患者(病例组)和非患者(对照组)，同时用待评价诊断试验再对他们检测一次，最后将所获结果与金标准诊断结果进行比较，并用一系列指标来评价诊断试验对某病的诊断标准价值。受试对象应该能代表诊断试验可能应用的目标人群病例组和对照组人群的选择应采用随机化原则诊断试验的评价先确定适宜的“金标准”，接着用它诊断适量的目标疾病患者(病例组)和非患者(对照组)，同时用待评价诊断试验再对他们检测一次，最后将所获结果与金标准诊断结果进行比较，并用一系列指标来评价诊断试验对某病的诊断标准价值。应包括各种临床类型的病例用金标准证实没有目标疾病的其他病例(一般不宜选择正常人)，以期考核待评诊断试验的鉴别诊断价值诊断试验的评价先确定适宜的“金标准”，接着用它诊断适量的目标疾病患者(病例组)和非患者(对照组)，同时用待评价诊断试验再对他们检测一次，最后将所获结果与金标准诊断结果进行比较，并用一系列指标来评价诊断试验对某病的诊断标准价值。样本量待评价诊断试验的灵敏度待评价诊断试验的特异度

容许误差

实例

假如待评价诊断试验的估计灵敏度为75%，估计特异度为55%，容许误差为8%，设

=0.05，试计算病例组和对照组所需要样本量。用灵敏度水平估计病例组所需样本量，特异度估计对照组所需样本量。样本数的估计:用灵敏度估算病例组

n=(1.96)2(灵敏度)(1-灵敏度)/(允许误差)2

用特异度估算非病例组

n=(1.96)2(特异度)(1-特异度)/(允许误差)2

待评价的试验的估计灵敏度为75%，特异度55%

计算病例和对照组的样本量

=0.05，

=0.08，则：n1=(1.96/0.08)2×(1-0.75)×0.75=112.5≈113n2=(1.96/0.08)2×(1-0.55)×0.55=148.6≈149评价该试验，病例组为113例，对照组为149例样本数的估计:

当待评价诊断试验的灵敏度或特异度<20%或>80%时，需要进行平方根反正弦转换，用专门公式计算诊断试验的评价先确定适宜的“金标准”，接着用它诊断适量的目标疾病患者(病例组)和非患者(对照组)，同时用待评价诊断试验再对他们检测一次，最后将所获结果与金标准诊断结果进行比较，并用一系列指标来评价诊断试验对某病的诊断标准价值。这个过程应该遵循盲法原则资料整理诊断试验金标准合计实际有病实际无病阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+da+b+c+d第三节

诊断试验的评价主要进行三方面的评价真实性评价可靠性评价收益评价诊断试验的评价指标真实性/效度(validity/accuracy)可靠性/信度/可重复性

(reliability/precision/repeatability)预测值(predictivevalue)一、真实性测量值与真实值相符合的程度灵敏度(sensitivity，Sen)假阴性率(falsenegativerate)/漏诊率特异度(specificity，Spe)假阳性率(falsepositiverate)/误诊率诊断指数（diagnosticindex,DI）正确指数(Youden’sindex)似然比(likelihoodratio，LR)灵敏度(sensitivity)诊断方法能将实际有病的人正确地判为患者(发现病人)的能力诊断试验金标准合计实际有病实际无病阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+da+b+c+d假阴性率(falsenegativerate)

假阴性率又称漏诊率或第Ⅱ类错误指实际有病，根据试验被确定为无病的百分比反映的是诊断试验漏诊病人的情况诊断试验金标准合计实际有病实际无病阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+da+b+c+d灵敏度&假阴性率

诊断试验金标准合计实际有病实际无病阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+da+b+c+d特异度(specificity)诊断方法能将实际无病的人正确地判为非患者的能力诊断试验金标准合计实际有病实际无病阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+da+b+c+d假阳性率(falsepositiverate)假阳性率又称误诊率或第Ⅰ类错误即实际无病，但根据筛检被判为有病的百分比反映的是诊断试验误诊病人的情况诊断试验金标准合计实际有病实际无病阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+da+b+c+d特异度&假阳性率

诊断试验金标准合计实际有病实际无病阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+da+b+c+d诊断指数（diagnosticindex,DI）诊断指数（DI）=Sen+SpeDI即为灵敏度与特异度之和，其值越大，诊断试验的诊断效能越好。一般认为DI小于170%的诊断试验，效能较差，不宜采用。正确指数(Youden’sindex)

正确指数也称约登指数是灵敏度与特异度之和减去1

表示诊断试验发现真正病人与非病人的总能力范围在0～1之间指数越大，其真实性越高似然比属于同时反映灵敏度和特异度的复合指标患者中诊断试验某种结果的概率与非患者者出现相应结果的概率之比该指标全面反映了诊断试验的诊断价值，非常稳定似然比阳性似然比(positivelikelihoodratio,+LR)阴性似然比(negativelikelihoodratio,-LR)诊断试验金标准合计实际有病实际无病阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+da+b+c+d似然比阳性似然比（+LR）=真阳性率/假阳性率即病人中出现阳性结果的机会是非病人的多少倍说明正确判断阳性的可能性是错判阳性可能性的倍数表明试验结果呈阳性时患病与不患病机会的比例+LR≥10，预示试验有较高的诊断价值诊断试验金标准合计实际有病实际无病阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+da+b+c+d似然比阴性似然比（-LR）=假阴性率/真阴性率即病人中出现阴性结果的机会是非病人的多少倍说明错判阴性的可能性是正确判断阴性可能性的倍数表明试验结果呈阴性时患病与不患病机会的比例-LR≤0.10，则预示试验有较高的诊断价值诊断试验金标准合计实际有病实际无病阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+da+b+c+d似然比似然比是综合评价试验的重要指标综合了灵敏度和特异度的特征不受患病率的影响根据似然比可以判断试验阳性或阴性时患病的概率诊断试验金标准合计实际有病实际无病阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+da+b+c+d实例ELISA试验微量中和试验合计CoxB阳性CoxB阴性CoxB阳性8540125CoxB阴性15160175合计100200300

某医生利用ELISA检查柯萨奇B组病毒（CoxB）感染情况，检查结果见下表，是对该方法的真实性进行评价。灵敏度=85/100=85%漏诊率=15%特异度=160/200=80%误诊率=20%诊断指数=165%正确指数=85%+80%-1=0.65+LR=85/20=4.25-LR=15/80=0.19ELISA试验微量中和试验合计CoxB阳性CoxB阴性CoxB阳性8540125CoxB阴性15160175合计100200300二、可靠性

在相同条件下用某测量工具(如诊断试验)重复测量同一受试者时获得相同结果的稳定程度。影响因素受试对象生物学的变异观察者实验室条件与实验方法评价可靠性的指标(一)符合率(agreement/consistency)

指一项诊断试验正确诊断的病人数与非病人数之和占所有进行该试验人数的百分比，用以综合反映该诊断试验的可靠性。符合率=（a+d)/(a+b+c+d)×100%粗一致率=（a+d)/(a+b+c+d)×100%调整一致性=1/4〔a/(a+b)+a/(a+c)+d/(c+d)+d/(b+d)]×100%评价可靠性的指标

(二)一致性分析-------Kappa分析用于评价不同医生之间或同一医生不同时间对同一结局判断的一致性程度。

Kappa值=1,表示完全一致。一般认为K值＜0.4时一致性差，

0.4～0.75为中、高度一致，

K值≥0.75为一致性极好。评价可靠性的指标

(二)一致性分析-------Kappa分析分析一致性的四格表甲乙医生医生有病无病合计有病aba+b(r1)

无病cdc+d(r2)

合计a+c(c1)b+d(c2)a+b+c+d(n)评价可靠性的指标

Kappa分析观察一致性(observedagreement,Po)=[(a+d)/n]2.机遇一致性(agreementofchance,Pc)=[(r1c1/n)+(r2c2/n)]/n3.非机遇一致性=1-机遇一致性4.实际一致性=观察一致性-机遇一致性5.Kappa值(K)=实际一致性/非机遇一致性

=(Po-Pc)/(1-Pc)评价可靠性的指标

例：甲乙两医生对同一人群的糖尿病的诊断结果甲乙医生医生糖尿病未患糖尿病合计患糖尿病7141112未患糖尿病42455497

合计113496609观察一致性=(71+455)/609=0.8637机遇一致性=(112*113+496*497)/6092=0.6988非机遇一致性=1-0.6988=0.3012实际一致性=0.8637-0.6988=0.1649Kappa值=0.1649/0.3012=0.5475Kappa值四格表数据直接计算法：K=2（ad-bc)/〔(a+b)(b+d)+(a+c)(c+d)〕

例：甲乙两医生对同一人群的糖尿病的诊断结果

甲乙医生医生患糖尿病未患糖尿病合计患糖尿病7141112未患糖尿病42455497

合计113496609

代入上式，K=2（71×455－41×42）/〔（71+41）（41+455）+（71+42）（42+455）〕

=0.5475三、诊断试验的收益评价

诊断试验是否切实可行，除了评价其真实性与可靠性外，还需评价其收益。(一)预测值应用诊断结果来估计受检者患病和不患病的可能性大小。阳性预测值(positivepredictivevalue，+PV)阴性预测值(negativepredictivevalue，-PV)阳性预测值(positivepredictivevalue)诊断试验阳性者确实患病的可能诊断试验金标准合计实际有病实际无病阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+da+b+c+d阴性预测值(negativepredictivevalue)诊断试验阴性者确实不患病的可能诊断试验金标准合计实际有病实际无病阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+da+b+c+d实例ELISA试验微量中和试验合计CoxB阳性CoxB阴性CoxB阳性8540125CoxB阴性15160175合计100200300实例+PV=85/125×100%=68.0%-PV=160/175×100%=91.4%ELISA试验微量中和试验合计CoxB阳性CoxB阴性CoxB阳性8540125CoxB阴性15160175合计100200300例1、患病率对预测值的影响(1)监护病房肌酸激酶（CK）诊断心梗(CK<80=CK-) 心梗 无心梗CK+ 215(93%) 16 231 CK- 15 114(88%) 129 Total 230 130 360 普通医院CK诊断心梗(CK<80=CK-)

心梗 无心梗CK+ 215(93%) 248 463 CK- 15 1822(88%) 1837 Total 230 2070 2300 例1、患病率对预测值的影响(1)监护病房肌酸激酶（CK）诊断心梗(CK<80=CK-)

心梗 无心梗CK+ 215(93%) 16 231

+PV=93%CK- 15 114(88%) 129

-PV=88%Total 230 130 360

Pre=64%普通医院CK诊断心梗(CK<80=CK-)

心梗 无心梗CK+ 215(93%) 248 463

+PV=46%CK- 15 1822(88%) 1837

-PV=99%Total 230 2070 2300

Pre=10%例2、患病率对预测值的影响(2)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％一般人群 肝癌 非肝癌AFP+ 8 9999 10007 AFP- 2 89991 89993Total 10 99990100000 例2、患病率对预测值的影响(2)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％一般人群 肝癌 非肝癌AFP+ 8 999910007

+PV=0.08%AFP- 2 8999189993Total 10 99990 100000

Pre=10/10万例2、患病率对预测值的影响(3)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)人群 肝癌 非肝癌AFP+ 80 9990 10070 AFP- 20 8991089930Total 100 99900100000 例2、患病率对预测值的影响(3)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)人群 肝癌 非肝癌AFP+ 80 999010070

+PV=0.8%AFP- 20 8991089930Total100 99900100000

Pre=100/10万例2、患病率对预测值的影响(4)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)＋年龄>40岁人群 肝癌 非肝癌AFP+ 800 990010700 AFP- 200 8910089300 Total 1000 99000100000 例2、患病率对预测值的影响(4)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)＋年龄>40岁人群 肝癌 非肝癌AFP+ 800 990010700

+PV=7.48%AFP- 200 8910089300 Total1000 99000100000

Pre=1000/10万例2、患病率对预测值的影响(5)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)＋年龄>40岁＋肝硬化人群 肝癌 非肝癌AFP+ 80009000 17000 AFP- 2000 81000 83000 Total 10000 90000 100000 例2、患病率对预测值的影响(5)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)＋年龄>40岁＋肝硬化人群 肝癌 非肝癌AFP+ 80009000 17000 +PV=47.06%AFP- 200081000 83000 Total1000090000 100000 Pre=10000/10万作业对人口数为十万的一个社区,用ELISA方法检测HIV抗体,假设该法灵敏度和特异度均达到99%,试分别计算:感染率为1/万,1‰,1%和10%时,阳性预测值是多少?说明什么问题?感染率受检人数实际感染人数实际未感染人数试验阳性病人数试验假阳性人数总阳性人数阳性预测值（%）1/万100000109999010100010100.991‰100000100999009999910989.021%10000010009900990990198050.010%100000100009000099009001080091.67Se和Sp均为99%的试验在不同患病率人群中的阳性预测值影响预测值的因素①预测值大小与受检人群目标疾病患病率的高低密切相关。在患病率较高的人群中开展诊断试验意义较大，诊断出的病例数越多,收益越大。灵敏度和特异度灵敏度越高,阴性预测值越高特异度越高,阳性预测值越高(二)卫生经济学评价（筛检试验尤为重要）成本效果分析成本效益分析成本效用分析(二)卫生经济学评价成本效果分析如通过筛检、诊断,算出平均每发现一个新病例消耗多少成本(钱)和在健康上收到多少效果（如血压下降多少，血脂下降多少，患病率下降多少、生存率提高多少等）来计算，并进行评价。(二)卫生经济学评价成本效益分析最后评价以平均每例消耗多少钱和收益（节省）多少钱来计算。效益包括经济效益和社会效益经济效益指通过早期发现和治疗患者，节省的医疗费用和减少消耗的卫生资源等，还包括延长生命及工作年限等多方面产生的效益社会效益指由于早期发现和治疗，提高生命质量，给患者、家庭、人群和社会带来的各种好处。(二)卫生经济学评价成本效用分析最后评价以平均每例消耗多少钱,健康水平提高多少来衡量,而健康水平又以生活能力来衡量。健康改善情况用“质量调整寿命年”来衡量

(qualityadjustedlifeyears,QALYs)疾病负担用”伤残调整寿命年”来衡量

(disabilityadjustedlifeyears,DALYs)成本的确定对人群中普查筛检结肠癌的方法进行卫生经济学评价

假定：每10万60－80岁的人口中，有结肠癌100人。方案A：直肠指检，检查费用2元

（敏感性10％，特异性为100％〕方案B：大便隐血检查阳性者作钡剂灌肠，

大便隐血检查的敏感性为80％，特异性为90％

检查费用0.5＋80方案C：指检＋乙状结肠镜检查

直肠指检阴性者做乙状结肠镜检查

乙状结肠镜检查的敏感性为85％，特异性为100％

检查费用2＋25元成本的确定人群中普查筛选结肠癌方法的经济学评价

每例检查费用（元）方案A：直肠指检

2方案B：大便隐血检查+钡剂灌肠

0.5+80方案C：指检＋乙状结肠镜检查

2+25.00成本的确定A：指检100000×2＝200000元B：隐血100000×0.5＝50000元

除100例结肠癌有80人真阳性，人群中的假阳性数：（100000-100）×10%=9990

需作钡盐灌肠者的成本

（9990＋80）×80＝805600

总成本：805600+50000=855600元

C：指检100000×2＝200000

乙状结肠99990×25＝2499750

总成本：200000＋2499750＝2699750元成本的确定结果衡量

A：100×10％＝10例

B：100×80％＝80例

C：（100×10％）+（90×85％）＝86例成本的确定比较

方法每检查出一例花费的费用

A：200000/10=20000元

B:855600/80=10695元

C:2699750/86=31392元

结果：B>A>C

成本的确定增量分析

方法

-用于成本和效果均增加时的进一步比较

（获得的经济学价值）增加增加每多查出1人的

检出数本成本成本

C-A76(2,699,750-200,000)32，891(三)影响试验效益的主要因素疾病的患病率

一方面影响预测值,一方面影响新发现的病例数量早期发现病例对预后的改善程度灵敏度和特异度第四节

提高诊断试验收益的方法提高试验收益的办法一.选择患病率高的人群（高危人群）二.选用高灵敏度的试验三.采用联合试验并联:提高灵敏度串联:提高特异度并联：同时进行多项试验，只要一项阳性就可定为阳性。可提高灵敏度联合试验联合试验并联试验

同时做几个试验,只要其中有一项出现阳性就判为阳性或全部出现阴性时才判为阴性。并联的效应是提高了灵敏度和阴性预测值,但降低了特异度和阳性预测值；并联放宽了阳性标准,故有病更容易被发现,而不容易被遗漏；严格了阴性标准,阴性结果却使无病判断更有把握。

其负面影响是增加了误诊带来的负担。并联试验

并联试验适用于急需做出诊断或现有试验灵敏度都不太高的情况。联合试验串联：用两种以上试验，只有全部结果阳性才定为阳性。可提高特异度联合试验串联试验

先后做几个试验,全部结果阳性才判断为阳性,或只有一项阴性就判断为阴性,并停止试验。串联试验的效应是提高了特异度和阳性预测值,降低了灵敏度和阴性预测值。由于其放宽了阴性而严格了阳性,故无病者更易被排除而不易被误诊,串联试验所获阳性结果在最后确诊时更有把握。

负面影响是增加了漏诊带来的危险。串联试验

串联试验适用于最后确认时特别需要避免误诊；应先做经济、简单及安全的试验,当结果提示有问题时再做昂贵、复杂、有危险的试验；或现有的试验特异度不高时。联合试验AFP联合实时超声筛查肝癌的结果

试验

AFP结果实时超声肝癌非肝癌++31104+-4915-+12500--418724合计5120243AFP试验：灵敏度=（31+4）/51=68.63%

特异度=（500+18724）/20243=94.97%超声检查：灵敏度=（31+12）/51=84.31%

特异度=（915+18724）/20243=97.02%并联试验：灵敏度=（31+4+12）/51=92.16%-增加

特异度=18724/20243=92.50%-减少串联试验：灵敏度=31/51=60.78%-减少

特异度=（915+500+18724）/20243=99.49%-增加

假设某地有10万人，某恶性肿瘤患病率为100/10万，先用甲试验方法进行初筛，而后再用乙方法进行检查，即用串联试验，两种方法的灵敏度和特异度均为95%，请计算该联合试验的灵敏度和特异度？甲试验病人非病人合计阳性9549955090阴性59490594910合计10099900100000乙试验病人非病人合计阳性90250340阴性547454750合计9549955090灵敏度＝90/100＝90％（灵敏度下降）特异度＝（94905+4745）/99900＝99.75％（特异度上升）

假设某地有10万人，某恶性肿瘤患病率为100/10万，甲方法灵敏度为90%，特异度为95%，乙方法灵敏度为80%，特异度为90%，请计算甲方法和乙方法并联时的灵敏度和特异度？甲试验病人非病人合计阳性9049955085阴性109490594915合计10099900100000乙试验病人非病人合计阳性894909498阴性28541585417合计109490594915灵敏度＝（90+8）/100＝98％（灵敏度上升）特异度＝85415/99900＝85.5％（特异度下降）乙试验病人非病人合计阳性80999010070阴性208991089930合计10099900100000甲试验病人非病人合计阳性1844954513阴性28541585417合计208991089930灵敏度＝（80+18）/100＝98％（灵敏度上升）特异度＝85415/99900＝85.5％（特异度下降）第五节

诊断试验的观察指标

及判断标准诊断试验的观察指标

观察指标客观指标：血糖、血脂、心电图等主观指标：疼痛、乏力、失眠等半客观指标：肿块硬度、大小等确定试验标准的原则

理想的试验灵敏度、特异度均应接近100%。但在实际工作中很难达到，往往表现为灵敏度↑↓则特异度↓↑。两者高低的转换与确定试验阳性结果的临界点的选择密切相关。

病人与非病人观测值分布类型不同血糖水平筛检糖尿病的灵敏度与特异度某项诊断指标的分布病人非病人测量值频率某项诊断指标的分布ACB病人非病人测量值频率选择诊断标准选择高灵敏度（降低诊断标准）为了早期发现可疑者疾病严重，早期治疗可明显改善预后漏诊会造成严重后果选择高特异度（提高诊断标准）疾病缺乏有效疗法误诊会造成严重后果确定诊断标准的方法统计学方法百分位数法正态分布法临床判断法以疾病预后的严重性规定的数值ROC曲线法:

受试者工作特征曲线,以灵敏度为纵坐标,以1-特异度为横坐标绘制而成的曲线.ROC曲线法例：对怀疑急性心肌梗塞患者，作肌酸磷酸激酶CPK测定。爱丁堡皇家医院将怀疑心肌梗死者360例收入病房,检测CPK，由一位不知CPK结果的医生根据心电图和尸检结果判断有心肌梗死者230例，无心梗者130例，测定值如下：

CPK2-3940-7980-119120-159160-199200-239240-279AMI+2133030211918-882685011

CPK280-319320-359360-399400-439440-479>=480AMI+1319157835-100000

CPK2-3940-7980-119120-159160-199200-239240-279AMI+2133030211918-882685011Se100.0%99.1%93.5%80.4%67.4%58.3%50.0%Sp0.0%67.7%87.7%93.8%97.7%97.7%98.5%CPK280-319320-359360-399400-439440-479>=480AMI+1319157835-100000Se42.2%36.5%28.3%21.7%18.7%15.2%Sp99.2%100.0%100.0%100.0%100.0%100.0%

大多数诊断性试验指标为生理性连续指标和有序的等级指标。对于这种指标，需要设定一个或多个区分正常与异常的临界值，以便进行诊断性试验效果的评价。绘制受试者工作特征曲线（ReceiverOperatingCharacteristicCurve,ROC曲线）确定诊断性试验临界值是较为理想的方法。绘制ROC曲线评价宫颈癌筛查技术的筛查价值

确定五种宫颈癌筛查技术的临界值，比较各筛查技术的筛查价值，为制定宫颈癌及其癌前病变筛查方案提供依据。

资料取自1999年6月至7月间在子宫颈癌高发地区--山西省某县对35～45岁妇女进行的宫颈癌及其癌前病变的筛查结果。筛查试验中各筛查技术独立操作，以病理组织学结果为金标准。筛查技术包括：薄层液基细胞学涂片法阴道镜检查5%醋酸染色后直接肉眼观察人类乳头状瘤病毒（HPV）自己取样检测法HPV直接取样检测法阴道镜检查筛查结果按宫颈病变程度从高到低分为4级：Cancer、HSIL、LSIL、Normal。5%醋酸染色后直接肉眼观察的筛查结果分为4级：Cancer、HSIL、LSIL、Normal。细胞学诊断采用TBS（theBethesdasystem）分级系统，从高到低分为5级：SCC、HSIL、LSIL、ASCUS/AGUS、WNL。HPV自己取样检测法和HPV直接取样检测法的筛查结果均记录为阳性和阴性。

ROC曲线是用构图法揭示灵敏度和特异度的相互关系，它通过将连续变量设定出多个不同的临界值，从而计算出一系列灵敏度和特异度，再以灵敏度为纵坐标、（1-特异度）为横坐标绘制成曲线，曲线下面积越大，诊断准确性越高。

计算出ROC曲线下面积的主要目的是为了比较两个或两个以上筛查技术，筛选出最佳筛查方法。薄层液基细胞学涂片法与HPV直接检测法筛查价值最高，HPV自检法和阴道镜检测法次之，5%醋酸染色后直接肉眼观察筛查价值相对较低。第六节诊断试验的应用及其临床意义一、诊断试验指标的稳定性二、似然比的临床应用三、ROC曲线的应用四、多项试验的联合应用

某地对一批运动员进行体检，有胸前区疼痛史者195例，分别作运动心电图及冠状动脉造影，以冠状动脉狭窄≥75%者列为冠心病患者，共发现病人104例，其中被运动心电图诊断阳性者55例；运动心电图误诊者为7例，请计算诊断试验的各指标。运动心电图冠状动脉造影合计冠心病非冠心病阳性55762阴性4984133合计10491195运动心电图诊断试验的评价Sen=55/104=53%Spe=84/91=92%+PV=55/62=89%-PV=84/133=63%Acc=(55+84)/195=71%Prev=104/195=53%+LR=0.53/(1-0.92)=6.6-LR=(1-0.53)/0.92=0.51

如果扩大检查范围，将该地全体运动员都作上述两项检查，这次检查又增加429例，但用金标准诊断为冠心病者还是104例，运动心电图误诊的人数增加至42例，请问诊断试验的各项指标如何改变？运动心电图冠状动脉造影合计冠心病非冠心病阳性554297阴性49478527合计104520624运动心电图诊断试验的评价Sen=55/104=53%Spe=478/520=92%+PV=55/97=57%-PV=478/527=91%Acc=(55+478)/624=85%Prev=104/624=17%+LR=0.53/(1-0.92)=6.6-LR=(1-0.53)/0.92=0.51Sen=55/104=53%Spe=478/520=92%+PV=55/97=57%-PV=478/527=91%Acc=(55+478)/624=85%Prev=104/624=17%+LR=0.53/(1-0.92)=6.6-LR=(1-0.53)/0.92=0.51Sen=55/104=53%Spe=84/91=92%+PV=55/62=89%-PV=84/133=63%Acc=(55+84)/195=71%Prev=104/195=53%+LR=0.53/(1-0.92)=6.6-LR=(1-0.53)/0.92=0.51稳定的指标：灵敏度、特异度、似然比相对稳定的指标：准确度（符合率）不稳定的指标：预测值一、诊断试验指标的稳定性二、似然比的临床应用可用于临床计算患病的概率，便于更准确地对患者作出诊断例如：对怀疑急性心肌梗塞患者，作肌酸磷酸激酶（CPK）测定，根据其结果可计算似然比。爱丁堡皇家医院将怀疑心肌梗死者360例收入病房,检测CPK，由一位不知CPK结果的医生根据心电图和尸检结果判断有心肌梗死者230例，无心梗者130例，测定值如下：

似然比的临床应用

CPKAMI＋AMI－2-3928840-79132680-119308120-159305160-199210200-239191240-279181280-319131320-359190360-399150400-43970440-47980>=480350似然比的临床应用

CPKAMI＋AMI－SeSp2-392881.000990.6880-1193080.930.88120-1593050.800.94160-1992100.670.94200-2391910.530.98240-2791810.500.98280-3191310.420.99320-3591900.331.00360-3991500.281.00400-439700.221.00440-479800.191.00>=4803500.151.00似然比的临床应用

CPKAMI＋AMI－SeSp+LR-LR2-392881.000.001.00-40-7913260.990.683.090.01580-1193080.930.887.750.080120-1593050.800.9413.330.213160-1992100.670.9411.170.351200-2391910.530.9826.500.480240-2791810.500.9825.000.510280-3191310.420.9942.000.589320-3591900.331.00-0.670360-3991500.281.00-0.720400-439700.221.00-0.780440-479800.191.00-0.810>=4803500.151.00-0.850

似然比综合了灵敏度和特异度的特征，医生可以利用阳性似然比得出诊断试验阳性时患者有病的概率。计算方法是：验前比=验前概率/（1-验前概率）验后比=验前比×LR（阳性似然比）

验后概率=验后比/（1+验后比）

例：某男，60岁，出现胸痛症状。文献上称心绞痛的验前概率为60%，则验前比为

0.6/(1-0.6)=1.5;

当阳性似然比(LR)=4.4时,则验后比=1.5×4.4=6.6

验后概率=6.6/(1+6.6)=0.8684

即当患者检查结果为阳性时,其心绞痛发生的可能性增加到86.84%。

阳性似然比与患病率（验前概率）和验后概率的关系，可查工具表或工具图。当阳性似然比相当大时，即使验前概率（患病率）很低，验后概率也会很大。

在诊断试验研究中将患病率理解为验前概率，将阳性预测值理解为验后概率。常见诊断试验结果的阳性似然比病名金标准诊断试验阳性似然比冠心病冠脉造影心电图ST下抑（mm）≥2.5392~2.49111.5~1.994.21.0~1.492.10.05~0.990.92胰腺癌手术或尸检B超肯定阳性5.6B超可疑阳性2.1CT肯定阳性26CT可疑阳性4.8三、ROC曲线的应用四、多项试验的联合应用诊断性试验练习

研究心尖搏动宽度和左室长大的关系心尖搏动宽度(mm) 总例数 左室长大例数<25 5 225-29.9 7 230-34.9 16 535-39.9 9 4 40-44.9 3 345-49.9 4 450-54.9 2 1>55 4 4总数 50 25假设心尖搏动宽度≥40mm为试验阳性，列出四格表。计算下列指标：敏感度，特异度，准确性，患病率，阳性预测值，阴性预测值，阳性似然比，阴性似然比，验前概率，验后概率。当患病率分别为1％、10％时计算敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值（假定参加试验的人数为10000）以心尖搏动宽度≥40mm为临界点，列四格表左室长大有无尖搏动宽度>=40mm+12(真阳性)1(假阳性)-13(假阴性)24(真阴性)敏感度＝12/25=0.48特异度＝24/25=0.96准确性＝(12+24)/50=0.72+PV=12/13=0.923-PV=24/37=0.65+LR=(12/25)/(1/25)=12-LR=(13/25)/(24/25)=0.54验前概率＝50%,验前比＝1验后比＝1x12=12验后概率＝12/(1+12)=0.923（阳性结果）验后概率（阴性结果）＝(1x0.54)/(1+1x0.54)=0.35左室长大有无心尖搏动宽度>=40mm+121-1324当患病率为1％时

左室长大 有 无 合计试验 ＋ 48 396 444

－ 52 9504 9556

100 9900 10000当患病率为1％时根据四格表计算＋PV=48/444=0.11根据验后概率公式计算： 验前比＝0.01/(1-0.01)=0.01

验后比＝0.01x12=0.12

验后概率＝0.12/(1+0.12)=0.11诊断性试验评价题目：心电图活动平板运动试验与冠状 动脉造影结果对照分析作者：黄丽敏李榕生来源：中华心律失常学杂志2001；5 （3）：164-166内容摘要：

作者以冠状动脉造影为标准诊断冠心病，并对101例患者进行了心电图活动平板运动试验，以评价运动试验对冠心病的诊断价值。发现运动试验诊断冠心病的敏感性（敏感度）为85.29%，特异度为82.09%，表明心电图活动平板运动试验是目前诊断冠心病较理想的非创伤性检查方法。诊断标准：冠脉造影发现冠状动脉管径狭窄>50%检测对象：进行活动平板试验的患者1840例，其中做冠脉造影者101例方法：MECACART大型平板运动心功能检测系统，Bruce方案运动前及运动停止后每隔1—2分钟记录12导联心电图，直至6分钟终止或延迟至ST段开始恢复。阳性判断标准：运动中或运动后心电图出现J点后60msST段水平或下斜型下移>=0.1mV或呈损伤型抬高0.2mV或运动诱发典型心绞痛(由心血管专科医师判断)。

结果：

运动试验 冠心病组 非冠心病组合计 阳性29（真阳性)12（假阳性)41

阴性5（假阴性）55（真阴性）60

合计 34 67101敏感度：a/a+c=29/34=85.29%特异度：d/b+d=55/67=82.09%+LR=0.8529/(1-0.8209)=4.76-LR=(1-0.8529)/0.8209=0.1792ACC=(29+55)/101=83.17Prev=34/101=33.7%+PV=a/（a+b）=29/（29+12）=70.73%-PV=d/(c+d)=55/(5+55)=91.67%评价：是否采用盲法将诊断性试验与标准诊断作过对比研究？不详。作者采用了目前国际上通用的“金标准”——冠脉造影术，而且将运动心电图试验结果与金标准进行了对比。未提及是否用盲法。除强调盲法外，每个受检者都应经过金标准试验检查。假如作者只将运动试验阳性者做冠脉造影，考虑到冠脉造影的创伤性及患者的依从性，运动试验阴性者只抽出一部分（比如1/10）做冠脉造影。事实上，有些运动试验阴性者也可能是冠心病患者，这样的研究结果就可能夸大运动试验的敏感性，造成偏倚。例如：对儿童语言发育延缓的筛选项目评价中，研究者从许多不同人群中随机抽样选出550例儿童对其语言能力进行筛检，并进行评价。金标准是一个结构严谨的问卷调查，50例筛选阳性的儿童用此问卷调查，另外，在500例筛检阴性者中，再抽出50例儿童使用标准问卷调查，结果如下：

金标准

+ - 合计筛查 + 35 15 50试验 - 4 46 50 39 61 100

结果：敏感度=90% 特异度=75%故作者认为，此筛检方法敏感度高，可以作为筛检试验的方法。但是，实际情况如下： 金标准

+ - 合计筛查 + 35 15 50试验 - 40 460 500 76 475 550 真正的结果： 敏感度=46%

特异度=96.8%被检查的病例是否包括各型病例及个别易混淆的病例？不详。作者未提到如何纳入病人，也未提到病人为什么做运动心电图或冠脉造影。病例的来源和实验安排是否做了叙述？没有诊断性试验的重复性如何？未报道重复性试验结果试验中所确定的正常值是否可靠？较可靠，从试验结果的假阳性及假阴性率来看，正常值较可靠6.

试验步骤叙述是否明确，能否进行重复试验？试验步骤叙述清楚，应该能进行重复试验7.

该试验的实用性如何？难以评价，可能有一定的实用性。作者应重新设计，以得出可靠结论。进行诊断试验研究确立金标准选择研究对象估计样本量同步盲法检测研究对象采用ROC曲线确立临界点计算灵敏度、特异度、预测值、似然比推广应用阅读和评价有关诊断试验的文献研究结果是否真实？是否同参照标准进行独立的盲法比较研究人群是否包括临床上试验该试验的各种病人所评价的试验结果有没有影响参照标准检查的实施诊断试验的方法描述是否详细，能否重复研究结果是什么？验前概率、似然比、灵敏度、特异度研究结果是否有助于我的病人能否改变我对病人的治疗，最后给病人获益练习题在日本有一项以人群为基础的筛查试验，以每年一次的低X线剂量CT来作为检查方法。试验的基础评估从1996年开始，以后每两年重复检查。肺癌的确诊试验以细胞病理学为基础。筛查试验的结果如下表日本把CT作为肺癌筛查试验的结果总结CT结果肺癌合计是不是阳性56532588阴性41319413198合计601372613786疾病的患病率日本把CT作为肺癌筛