《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)-》解读

传染病科2023年10月27日《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》解读以更广泛进行筛查、更积极预防和抗病毒治疗为原则，为慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗提供重要依据。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》02《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》01概述流行病学和预防病原学自然史及发病机制01临床诊断03临床检查实验室检查肝纤维化无创检查技术影像学检查病理学检查02治疗治疗目标抗病毒治疗的适应证NAs治疗04慢性HBV感染者的监测和随访管理05尚待研究和解决的临床问题06Agenda干扰素α治疗其他治疗特殊人群抗病毒治疗摘要为了规范和更新慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗，实现世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”目标，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2022年组织国内有关专家，以国内外慢性乙型肝炎病毒感染的基础和临床研究进展为依据，结合我国的实际情况，更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》。以更广泛进行筛查、更积极预防和抗病毒治疗为原则，为慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗提供重要依据。术语及证据等级解释术语解释证据的分级概述601流行病学和预防病原学自然史及发病机制一、流行病学和预防流行病学WHO我国2019年全球一般人群HBsAg流行率为3.8%，约有150万新发HBV感染者，2.96亿慢性感染者，82万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或肝细胞癌（HCC）等相关疾病。2014年中国疾病预防控制中心（CDC）调查结果显示，我国1～29岁人群的HBsAg阳性率为2.94%，5岁以下儿童为0.32%。根据Polaris国际流行病学合作组织推算，2016年我国一般人群HBsAg流行率为6.1%，慢性HBV感染者为8600万例。母婴传播在我国以母婴传播为主，占新发感染的40%～50%，多发生在围生期，通过HBV阳性母亲的血液和/或体液传播。母亲的HBVDNA水平与新生儿感染HBV风险密切相关，母亲HBeAg阳性、HBVDNA水平高者更易发生母婴传播。血液/性传播成人主要经血液和性接触传播，包括输注未经严格筛查和检测的血液和血制品、不规范的血液净化、不规范的有创操作和无防护的性行为等。HBV也可经破损的皮肤或黏膜传播，如职业暴露、修足、文身、扎耳环孔、共用剃须刀和牙具等。不经呼吸道和消化道传播日常学习、工作或生活接触，如在同一办公室工作、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫（蚊和臭虫等）传播。传播途径：HBV经母婴、血液（包括皮肤和黏膜微小创伤）和性接触传播。一、流行病学和预防保护易感人群管理传染源切断传播途径接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法。首次确定HBsAg阳性者，如符合传染病报告标准，应按规定向当地CDC报告，并建议对其家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBs和抗-HBc检测，对易感者接种乙型肝炎疫苗。大力推广安全注射（包括取血针和针灸针等针具），并严格遵循医院感染管理中的标准预防原则。有效预防一、流行病学和预防序号推荐意见推荐等级证据级别1对HBsAg阴性母亲的新生儿，应在出生后12h内尽早接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1、6个月时分别接种第2和第3剂乙型肝炎疫苗。1A危重症新生儿，如超低体质量儿（<1000g）、严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等，应在生命体征平稳后，尽早接种第1剂乙型肝炎疫苗。1A2对HBsAg阳性或不详母亲的新生儿，应在出生后12h内尽早注射一剂次100IUHBIG，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗。在1、6个月时分别接种第2和第3剂乙型肝炎疫苗1A建议对HBsAg阳性或不详母亲所生儿童，于接种第3剂乙型肝炎疫苗后1～2个月时进行HBsAg和抗-HBs检测。若HBsAg阴性、抗-HBs<10mIU/ml，可按0、1、6个月免疫程序再接种3剂乙型肝炎疫苗；若HBsAg阳性，为免疫失败，应定期监测1A3HBsAg阳性或不详母亲的早产儿、低体质量儿（<2500g）也应在出生后12h内尽早接种HBIG和第1剂乙型肝炎疫苗。早产儿或低体质量儿满1月龄后，再按0、1、6个月程序完成3剂次乙型肝炎疫苗免疫1A流行病学和预防——指南推荐意见序号推荐意见推荐等级证据级别4新生儿在出生12h内接种了HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。1B5对于未接种或未完成全程乙型肝炎疫苗接种的儿童，应及时进行补种。第1剂与第2剂间隔时间应≥28d，第2剂与第3剂间隔应≥60d1A6对3剂免疫程序无应答者，可再接种1剂60μg或3剂20μg乙型肝炎疫苗，并于完成第2次接种程序后1～2个月时检测血清抗-HBs，如仍无应答，可再接种1剂60μg重组酵母乙型肝炎疫苗1A7意外暴露于HBV者可按照以下方法处理：在伤口周围轻轻挤压，排出伤口中的血液，再对伤口用等渗盐水冲洗，然后用消毒液处理。应立即检测HBsAg、HBVDNA，3～6个月后复查。如接种过乙型肝炎疫苗并有应答者，且已知抗-HBs阳性（抗-HBs≥10mIU/ml）者，可不再注射HBIG或乙型肝炎疫苗。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/ml或抗-HBs水平不详者，应立即注射HBIG200～400IU，同时在不同部位接种1剂乙型肝炎疫苗（20μg），于1个月和6个月后分别接种第2剂和第3剂乙型肝炎疫苗（20μg）。1A流行病学和预防——指南推荐意见序号推荐意见推荐等级证据级别11在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查或就医时，应进行HBsAg筛查。对一般人群均应进行HBsAg筛查，特别是人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物、抗丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）药物治疗者等，以及孕妇和育龄期、备孕期女性。1B流行病学和预防——指南推荐意见1、HBV病毒分类2、入侵干细胞形式HBV属嗜肝DNA病毒科，其基因组为部分双链环状DNA，编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和HBx蛋白。HBV通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（NTCP）作为受体进入肝细胞。在细胞核内以负链DNA为模板形成共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA难以彻底清除，是导致慢性感染的重要机制之一。3、基因类型HBV至少有9种（A型至I型）基因型和1种未定基因型（J型）。我国以B基因型和C基因型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素α治疗应答有关。二、病原学自然史：HBV感染的自然史主要取决于病毒和宿主相互作用，其中感染HBV时的年龄是影响慢性化的主要因素之一。新生儿及1岁以下婴幼儿的HBV感染慢性化风险为90%，而成人HBV感染慢性化风险<5%。三、自然史及发病机制非特异性（固有）免疫应答非特异性（固有）免疫应答在HBV感染初期发挥重要作用，并启动后续特异性（适应性）免疫应答。HBV可依托自身HBeAg、HBx等多种蛋白质成分，干扰多种信号转导途径，从而抑制非特异性免疫应答的强度。特异性免疫应答HBV特异性免疫应答在清除HBV中起主要作用。CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导受HBV感染的肝细胞凋亡，也可通过分泌干扰素γ抑制肝细胞内的HBV基因表达和复制。发病机制：慢性HBV感染的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。HBV不直接破坏肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死持续存在或反复出现是慢性HBV感染者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。ERA:内皮素受体拮抗剂PDE-5:磷酸二酯酶-5

三、自然史及发病机制临床检查1602实验室检查肝纤维化无创检查技术影像学检查病理学检查1、HBV血清学检测2、HBV病毒学检测传统HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM。HBsAg阳性表示HBV感染。抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示具备HBV免疫力，见于乙型肝炎康复期及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBcIgM阳性多见于急性乙型肝炎，而慢性HBV感染急性发作也可呈低水平阳性；抗-HBc总抗体主要是抗-HBcIgG，只要感染过HBV，不论病毒是否被清除，此抗体通常为阳性。HBVDNA定量定量下限可达10～20IU/ml甚至更低。对筛查出的HBsAg阳性者，以及已经开始抗病毒治疗的CHB患者，采用高灵敏的实时定量PCR方法检测HBVDNA。HBV基因分型目前，可鉴定出至少9种基因型和1种未定型，一些基因型可分数种基因亚型。检测HBV基因型有助于预测干扰素疗效，判断疾病预后耐药突变株检测HBV可以在慢性持续性感染过程中发生自然变异，也可因抗病毒药物治疗诱导而产生病毒变异，均可导致对抗病毒药物敏感性下降一、实验室检查推荐意见9：对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的CHB患者，应尽可能采用高灵敏且检测线性范围大的HBVDNA检测方法（定量下限为10～20IU/ml）（A1）。HBVRNA定量HBcrAg抗-HBc定量被认为与肝细胞内cccDNA转录活性有关。有研究探讨了其与HBVDNA或乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）联合在预测NAs停药后复发风险的应用；是否可以作为替代指标反映NAs治疗中（病毒学抑制）或HBsAg消失后肝内病毒的转录活性仍有待探索。是一种包含HBcAg、HBeAg、p22蛋白质的复合标志物，与肝细胞内cccDNA转录活性有关。有研究探讨了其在区分疾病分期及预测Peg-IFN-α抗病毒疗效、NAs停药后复发和HBsAg消失、HCC发生风险等方面的应用。有研究显示，在未经治疗慢性HBV感染的患者中，ALT正常或<80IU/L者肝组织炎症程度和抗-HBc定量水平呈显著正相关；治疗后抗-HBc定量水平的下降与肝组织炎症程度减轻同步变化。抗-HBc定量水平和肝组织纤维化程度正相关。3、HBV新型标志物检测一、实验室检查4、血清生物化学检测ALT和AST：可在一定程度上反映肝细胞损伤程度。对于长期病毒抑制但仍有ALT升高者，应进一步分析其原因。总胆红素：与胆红素生成、摄取、代谢和排泄有关，升高的主要原因包括肝细胞损伤、肝内外胆管阻塞、胆红素代谢异常和溶血。肝衰竭患者总胆红素可>171μmol/L，或每日上升>17.1μmol/L。应注意鉴别其他原因所致胆红素异常，特别是Gilbert综合征引起的非结合胆红素升高和Dubin-Johnson综合征引起的结合胆红素升高。血清白蛋白：反映肝脏合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同时也受到营养状况等因素的影响。此外，还应注意鉴别蛋白丢失所致的白蛋白水平降低，如肾病综合征和蛋白丢失性肠病。凝血酶原时间、凝血酶原活动度及国际标准化比值：反映肝脏凝血因子合成功能，对判断疾病进展及预后有重要价值。血清γ-谷氨酰转移酶：正常人血清中GGT主要来自肝脏，酒精性肝病、药物性肝病、胆管炎并肝内外胆汁淤积时可显著升高。血清碱性磷酸酶：缺乏肝脏特异性，胆汁淤积刺激ALP合成，其升高是否为肝源性需参考GGT或ALP同工酶水平升高加以确认。甲胎蛋白及其异质体L3：是诊断HCC的重要指标。应注意甲胎蛋白升高的幅度、动态变化，以及其与ALT和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏影像学检查结果进行综合分析。维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白：又名脱γ羧基凝血酶原（des-γcarboxy

prothrombin，DCP），是诊断HCC的另一个重要指标，可与甲胎蛋白互为补充。一、实验室检查1、血清学标志物APRI是基于慢性HCV感染者数据研发的用于评估HCV相关肝纤维化程度的指标。APRI临床较易获取，具有简单、实用等优点，但研究提示，该指数用于评估HBV相关肝纤维化程度的准确性较低。APRI结果的动态变化尚不能准确反应CHB患者抗病毒治疗后的肝纤维化逆转以及临床结局。AST和血小板比率指数评分FIB-4是基于慢性HCV感染者数据研发的，用于评估HCV相关肝纤维化程度的指标。FIB-4同样具有简单、实用等优点，但其动态变化不能准确反应CHB患者抗病毒治疗后的肝纤维化逆转情况以及临床结局。肝纤维化4因子指数细胞外基质成分如透明质酸、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白等均可反映肝纤维化发生情况；GGT-血小板比值、红细胞体积分布宽度-血小板比值均由常规检测指标组成；血清高尔基体蛋白73联合AST及GGT可反映中、重度肝脏炎症。血清壳多糖酶3样蛋白1可预测ALT正常或轻度升高患者的中、重度肝脏纤维化，但以上指标均缺乏可供临床应用的统一诊断界值。其他指标二、肝纤维化无创检查技术2、肝脏硬度值测定二、肝纤维化无创检查技术LSM主要包括基于超声技术的瞬时弹性成像（TE）、点剪切波弹性成像（p-SWE）和二维剪切波弹性成像（2D-SWE），以及磁共振弹性成像（MRE）。MRE可更全面地评估肝纤维化程度，但由于其需要特殊人员、设备，价格较高，临床未常规开展。TE应用最为广泛，能够比较准确地识别进展期肝纤维化和早期肝硬化，但测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积和重度脂肪变等多种因素影响，TE结果判读需结合患者ALT及胆红素水平等指标。TE用于CHB肝纤维化分期诊断可参考《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识（2018年更新版）》。多项临床研究表明，CHB患者抗病毒治疗26周TE显著下降，可能是由纤维化逆转和炎症消退的共同作用，TE结果的动态变化能否反映CHB患者抗病毒治疗后的纤维化逆转和临床结局仍需更多研究证实

。抗病毒治疗后TE的诊断界值与治疗前有所不同，目前尚缺乏统一标准。腹部超声检查：可以观察肝脏和脾脏的大小、外形、实质回声，并能测定门静脉、脾静脉和肝静脉内径及血流情况，以及有无腹水及其严重程度，从而判断有无肝硬化及门静脉高压；能有效发现肝内占位性病变，对于监测和发现早期HCC至关重要。电子计算机断层扫描(CT):CT主要用于观察肝脏形态，了解有无肝硬化，发现占位性病变并鉴别其性质；动态增强多期CT扫描对HCC的诊断具有较高的灵敏度和特异度。磁共振成像(MRI):MRI无放射性辐射，组织分辨率高，多方位、多序列成像，是非常有效的肝脏影像学检查。一般认为，动态增强多期MRI扫描及肝脏细胞特异性增强剂显像对鉴别良、恶性肝内占位性病变的能力优于增强CT。影像学检查的主要目的是监测慢性HBV感染的临床疾病进展，包括了解有无肝硬化及门静脉高压征象，发现占位性病变并鉴别其性质，通过动态监测及时发现和诊断HCC。三、影像学检查01020304汇管区浸润的炎症细胞以淋巴细胞为主，也可有少数浆细胞和巨噬细胞等；炎症细胞聚集常引起界板破坏而形成界面炎（旧称碎屑样坏死）。小叶内有肝细胞变性、坏死（点灶状、桥接、融合性坏死）和凋亡，可见磨玻璃样肝细胞及凋亡小体，且随炎症病变活动而愈加显著。慢性肝脏炎症坏死可引起弥漫性细胞外基质的过度沉积即纤维化，表现为不同程度的汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成，Masson染色及网状纤维染色有助于判断肝纤维化程度及肝小叶结构紊乱。在肝纤维化的基础上，出现肝细胞结节性再生（假小叶结构），伴不同程度血管改建，即肝硬化形成。05免疫组织化学染色可检测肝组织内HBsAg和HBcAg的表达；核酸原位杂交法或PCR法可检测组织内HBVDNA或cccDNA。慢性HBV感染者肝组织检查的主要目的是评价肝脏炎症坏死及纤维化程度，明确有无肝硬化并排除其他肝脏疾病，从而为确定诊断、判断预后、启动治疗和监测疗效提供客观依据。CHB的主要病理学特点是肝脏汇管区及其周围不同程度的炎症坏死和纤维化。四、病理学检查对于慢性HBV感染者的肝组织炎症坏死分级和纤维化分期，国际上常采用基于Knodell、Scheuer评分系统基础上细化的Metavir或Ishak评分系统，见附录表2和附录表3。其中≥F2为显著（significant）肝纤维化，≥F3为进展期（advanced）肝纤维化；我国沿用的评分系统为慢性肝炎分级（G0～4）、分期（S0～4）系统。Laennec肝硬化分期根据再生结节大小和纤维间隔宽度及疏密情况，将肝硬化（MetavirF4）细分为4A、4B和4C三期。四、病理学检查临床诊断25031、慢性HBV携带状态2、HBeAg阳性CHB患者多处于免疫耐受期，年龄较轻，HBVDNA定量水平（通常>2×107IU/ml）较高，血清HBsAg水平（通常>1×104IU/ml）较高、HBeAg阳性，但血清ALT和AST持续正常（1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月），肝脏组织病理学检查无明显炎症坏死或纤维化。在未行组织病理学检查的情况下，应结合年龄、病毒水平、HBsAg水平、肝纤维化无创检查和影像学检查等综合判定。患者血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBVDNA阳性，伴有ALT持续或反复异常或肝组织学检查有明显炎症坏死，或肝组织学/无创指标提示有明显纤维化（≥F2）。3、非活动性HBsAg携带状态患者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA阴性（未检出），HBsAg<1000IU/ml，ALT和AST持续正常（1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月）；影像学检查无肝硬化征象，肝组织学检查显示组织活动指数（HAI）评分<4或根据其他半定量计分系统判定病变轻微。临床诊断4、HBeAg阴性CHB5、隐匿性HBV感染（OBI）患者血清HBsAg阳性、HBeAg持续阴性，多同时伴有抗-HBe阳性，HBVDNA阳性，伴有ALT持续或反复异常或肝组织学检查有明显炎症坏死，或肝组织学/无创指标提示有明显纤维化（≥F2）。患者血清HBsAg阴性，但血清和/或肝组织中HBVDNA阳性。在OBI患者中，80%可有血清抗-HBs、抗-HBe和/或抗-HBc阳性，称为血清阳性OBI；但有1%～20%的OBI患者所有HBV血清学标志物均为阴性，故称为血清阴性OBI。6、再代偿部分失代偿期乙型肝炎肝硬化患者经过抗病毒治疗可以逆转为代偿期肝硬化，即肝硬化的再代偿，其定义为在病因消除或控制的基础上，至少1年内不再出现腹水（不用利尿剂）、肝性脑病（不用乳果糖或利福昔明）、食管胃静脉曲张出血等严重并发症，伴稳定的肝功能改善。临床诊断7、乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化的诊断应符合下列（1）和（2）（病理学诊断），或（1）和（3）（临床诊断）。（1）目前HBsAg阳性，或HBsAg阴性、抗-HBc阳性且有明确的慢性HBV感染史（既往HBsAg阳性>6个月），并除外其他病因。（2）肝脏活组织检查病理学符合肝硬化表现者。（3）符合以下5项中的2项及以上，并除外非肝硬化性门静脉高压者：1）影像学检查显示肝硬化和/或门静脉高压征象；2）内镜检查显示食管胃静脉曲张；3）LSM符合肝硬化（ALT<1×ULN时，LSM≥12.0kPa；1×ULN<ALT<5×ULN时，LSM≥17.0kPa）；4）血液生物化学检查显示白蛋白水平降低（<35g/L）和/或PT延长（较对照延长>3s）；5）血常规检查显示血小板计数<100×109

/L等。临床上常根据是否曾出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血和肝性脑病等严重并发症，将肝硬化分为代偿期及失代偿期。代偿期肝硬化：病理学或临床诊断为肝硬化，但从未出现腹水、食管胃静脉曲张破裂出血或肝性脑病等严重并发症者，可诊断为代偿期肝硬化；其肝功能多为Child-PughA级。失代偿期肝硬化：肝硬化患者一旦出现腹水、食管胃底曲张静脉破裂出血或肝性脑病等严重并发症，即诊断为失代偿期肝硬化；其肝功能多属于Child-PughB级或C级。临床诊断7、乙型肝炎肝硬化为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展、死亡风险或治疗效果，有学者建议将肝硬化分为5期，其中1～2期为代偿期肝硬化，3～5期为失代偿期肝硬化。1期：无静脉曲张、无腹水；2期：有静脉曲张，无出血或腹水；3期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：出现脓毒症。临床诊断治疗3004治疗目标抗病毒治疗的适应证NAs治疗干扰素α治疗其他治疗特殊人群抗病毒治疗最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈（又称功能性治愈）。抑制HBV复制临床治愈一、治疗目标依据血清HBVDNA、ALT水平和肝脏疾病严重程度，同时结合年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险，决定是否需启动抗病毒治疗，见图1。应强化对有疾病进展风险患者的抗病毒治疗。应强化对肝硬化患者的抗病毒治疗。本指南从扩大治疗、提高治疗覆盖率的角度出发，建议降低ALT治疗阈值，以进一步减少相关的肝脏炎症、纤维化、肝硬化、HCC及肝病相关死亡。国际多部指南将ALT治疗阈值定为男性30U/L、女性19U/L，但该ALT治疗阈值是否适用于中国CHB患者尚待进一步证实。二、抗病毒治疗的适应证序号推荐意见推荐等级证据级别10对于血清HBVDNA阳性，ALT持续异常（>ULN），且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗1B11对于血清HBVDNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：（1）有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史（B1）；（2）年龄>30岁（B1）；（3）无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）（B1）；（4）HBV相关肝外表现（如HBV相关性肾小球肾炎等）（B1）。1B12临床确诊为代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，无论其ALT和HBVDNA水平及HBeAg阳性与否，均建议抗病毒治疗。同时应注意寻找并治疗肝硬化的其他病因（如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫或遗传代谢性肝病等）1B抗病毒治疗的适应证——指南推荐意见恩替卡韦ETV疗效：ETV可强效抑制病毒复制、改善肝脏炎症，长期治疗可改善肝硬化患者组织学病变，显著降低肝硬化并发症和HCC的发生率，降低肝脏相关和全因病死率。安全性：在初治CHB患者中，ETV5年累积耐药发生率为1.2%。ETV安全性较好，在随访10年的全球多中心队列研究中，仅0.2%应用ETV的患者出现严重不良反应。01.富马酸替诺福韦酯TDF疗效：TDF可强效抑制病毒复制，长期治疗显著改善肝脏组织学，降低HCC发生率［123-125］。TDF耐药率极低，在临床研究中8年累积耐药发生率为0。安全性：TDF安全性较好，在临床试验中不良反应低。但观察性研究提示，使用TDF的患者，尤其对高龄或绝经期患者，有新发或加重肾功能损伤及骨质疏松的风险。02.富马酸丙酚替诺福韦TAF疗效：TAF可强效抑制病毒复制，长期应用TAF治疗的疗效与TDF相比：病毒学应答率相似，生物化学应答率更优。安全性：TAF安全性较好，在骨代谢和肾脏安全性方面优于TDF，但可能有影响脂质代谢的风险。03.艾米替诺福韦TMF疗效：TMF肝细胞靶向性较高，Ⅲ期临床试验显示，经96周治疗后，TMF的病毒学应答率与TDF相似，ALT复常率略优于TDF（分别为74.4%与64.9%，P=0.002）。安全性：TMF安全性较好，治疗96周后脊柱、髋关节和股骨颈密度下降值明显低于TDF，肾小球滤过率下降幅度明显小于TDF。TMF治疗48周后血脂异常发生率高于TDF（分别为11.4%与3.0%，P<0.001），但96周持续治疗显示血脂在48周已趋于稳定。04.三、抗病毒治疗的适应证NAs药物的疗效和安全性NAs耐药的预防和处理初始治疗患者首选强效低耐药药物。治疗中患者定期检测HBVDNA定量，以便及时发现病毒学突破、低病毒血症及应答不佳者，并尽早给予挽救治疗，见附录表4。NAs耐药者改用Peg-IFN-α联合治疗的应答率较低。三、抗病毒治疗的适应证对HBeAg阴性CHB，一般需要更长期治疗，HBVDNA检测不到，HBsAg消失和/或出现抗-HBs，并且经过巩固治疗至少6个月后才可考虑停药。HBeAg阴性CHB对HBeAg阳性CHB，HBVDNA检测不到、HBeAg血清学转换后，如果达到HBsAg<100IU/ml可以降低停药后复发风险。HBeAg阳性CHBHBeAg阳性HBeAg阴性NAs疗程大部分患者需要长期NAs治疗，停药后病毒学复发率高。三、抗病毒治疗的适应证对NAs经治CHB患者中符合条件的优势人群，联合Peg-IFN-α可使部分患者获得临床治愈。治疗早期病毒学应答情况（治疗24周时HBsAg<200IU/ml或下降>1log10IU/ml）可以帮助预测联合治疗48～96周后可能获益的患者治疗结束时低水平HBcrAg和高水平抗-HBs可预测Peg-IFN-α停药后能获得持久的临床治愈。Peg-IFN-α与NAs联合治疗对于初治CHB患者，Peg-IFN-α治疗可使部分患者获得病毒学应答（HBeAg阳性、阴性患者均<50%）和HBsAg清除（治疗3年后HBsAg清除率达8.7%～11.0%）。治疗前HBVDNA<2×108IU/ml、ALT高水平（2～10×ULN）或肝组织炎症坏死G2及以上、A或B基因型、基线低HBsAg水平（<25000IU/ml）、基线抗-HBc定量高水平，提示干扰素疗效较好。Peg-IFN-α单药治疗有研究显示，应用Peg-IFN-α治疗可降低CHB患者长期随访中HCC的发生率，但仍需进一步证实。Peg-IFN-α可能降低HBV相关HCC发生率Peg-IFN-α治疗的方案及疗效我国已批准Peg-IFN-α和干扰素α用于CHB治疗。四、干扰素α治疗不良反应禁忌证Peg-IFN-α的不良反应及禁忌证

流感样症候群：发热、头痛、肌痛和乏力等，可在注射干扰素α前或用药时服用非甾体抗炎药。骨髓抑制：中性粒细胞计数≤0.75×109

/L和/或血小板计数<50×109

/L，应降低干扰素剂量；1～2周后复查，如恢复则增加至原量。中性粒细胞计数≤0.5×109

/L和/或血小板计数<25×109

/L，则应暂停使用干扰素。对中性粒细胞计数明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治疗。其他：自身免疫病，精神异常，及其他少见不良反应，应立刻停止干扰素治疗，必要时至专科进一步诊治。绝对禁忌证：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫病，及严重感染、视网膜疾病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等基础疾病。

相对禁忌证：甲状腺疾病，既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压、心脏病。四、干扰素α治疗序号推荐意见推荐等级证据级别13HBeAg阳性CHB患者首选NAs（ETV、TDF、TAF或TMF）治疗1A大多数患者需要长期用药，最好至HBsAg消失再停药。如因各种原因希望停药，治疗1年HBVDNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变，且HBsAg<100IU/ml，可尝试停药，但应严密监测，延长疗程可减少复发.2B14HBeAg阳性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治疗。治疗24周时，若HBVDNA下降<2log10IU/ml且HBsAg定量仍>2×104IU/ml，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs治疗1APeg-IFN-α有效患者疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周1B15HBeAg阴性CHB患者首选NAs（ETV、TDF、TAF或TMF）治疗1A建议HBsAg消失和/或出现抗-HBs，且HBVDNA检测不到，巩固治疗6个月仍检测不到者，可停药随访1B干扰素α治疗——指南推荐意见序号推荐意见推荐等级证据级别16HBeAg阴性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治疗。治疗12周时，若HBVDNA下降<2log10IU/ml，或HBsAg定量下降<1log10IU/ml，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs治疗1B有效者疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周1B17在一些符合条件的患者中，如：NAs治疗后HBVDNA定量<检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg<1500IU/ml时，结合患者意愿可考虑加用Peg-IFN-α治疗，以追求临床治愈。治疗24周后，若HBsAg<200IU/ml或下降>1log10IU/ml，建议继续NAs联合Peg-IFN-α治疗至48～96周;治疗24周后，若HBsAg仍≥200IU/ml，可考虑停用Peg-IFN-α，继续NAs治疗2B18代偿期乙型肝炎肝硬化患者，推荐采用ETV、TDF、TAF进行长期抗病毒治疗；如果采用Peg-IFN-α治疗，需密切监测相关不良反应1A19失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，推荐采用ETV或TDF长期治疗，禁用Peg-IFN-α治疗1A若必要可以应用TAF治疗1B干扰素α治疗——指南推荐意见HBV感染后导致肝细胞炎症坏死是疾病进展的重要病理生理过程。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂和双环醇等具有抗炎、抗氧化和保护肝细胞等作用，有望减轻肝脏炎症损伤。对肝组织炎症明显或ALT水平明显升高的患者，可以酌情使用，但不宜多种联合。1.抗炎、抗氧化、保肝治疗多个抗纤维化中药方剂如安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、扶正化瘀片，在动物实验和临床研究中均显示一定的抗纤维化作用，对明显纤维化或肝硬化患者可以酌情选用。2.抗纤维化治疗抗HBV治疗可降低CHB相关并发症的发生率，降低HBV相关HCC的发生率，提高患者生存率，是慢性HBV感染者最重要的治疗措施。此外，还有抗炎、抗氧化、保肝、抗纤维化、调节免疫等治疗。五、其他治疗乙型肝炎肝硬化患者应用ETV、TDF或TAF治疗24周，若HBVDNA仍可检出（HBVDNA>20IU/ml），排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）（C2）。推荐意见21CHB患者应用ETV、TDF、TAF或TMF治疗48周，HBVDNA可检出者（HBVDNA>20IU/ml），排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）（B1）。也可以联合Peg-IFN-α治疗（B1）。推荐意见201.应答不佳及低病毒血症患者：尽管强效低耐药口服抗病毒治疗能使HBV复制受到强力抑制，但部分患者仍存在应答不佳及低病毒血症。接受ETV、TDF、TAF或TMF且依从性好的CHB患者，治疗48周及以上，若HBVDNA>2000IU/ml者定义为应答不佳，若仍可检测到HBVDNA，但<2000IU/ml者定义为低病毒血症。国内外多项研究结果提示，抗病毒治疗后低病毒血症与CHB肝纤维化进展、发生失代偿期肝硬化及HCC风险，以及长期生存率降低密切相关。六、特殊人群抗病毒治疗2.应用化学治疗、靶向治疗和免疫抑制剂治疗的患者：慢性HBV感染者接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗有可能导致HBV再激活，重者可发生肝衰竭。HBsAg阳性患者HBV再激活风险为HBsAg阴性患者的5～8倍。抗-HBs血清水平与HBV再激活有关，抗-HBs阳性和阴性患者HBV再激活风险分别为5%和14%。预防性抗病毒治疗可以明显降低HBV再激活发生率。所有接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗的患者，起始治疗前应常规筛查HBsAg、抗-HBs及抗-HBc；HBsAg阳性和/或抗-HBc阳性患者，应进一步检测HBVDNA。所有接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗的患者，开始治疗前均应常规筛查HBsAg、抗-HBc和/或HBVDNA（A1）。对于HBsAg和/或HBVDNA阳性者，在开始化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗前至少1周、特殊情况可同时应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗（A1）。对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，若使用B淋巴细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植，或伴进展期肝纤维化/肝硬化，建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗（B1）。推荐意见22六、特殊人群抗病毒治疗3.妊娠相关情况处理：育龄期及备孕期女性均应筛查HBsAg，对于HBsAg阳性者需要检测HBVDNA。对于妊娠期间首次诊断CHB的患者，其治疗适应证同普通CHB患者，可使用TDF抗病毒治疗。妊娠前或妊娠期间开始服用抗病毒药物的CHB孕产妇，产后应继续抗病毒治疗，并根据病毒学应答情况，决定是继续原治疗方案，还是换用其他NAs或Peg-IFN-α继续治疗。血清HBVDNA高水平是母婴传播的高危因素，妊娠中晚期如果HBVDNA定量>2×105IU/ml，建议在与患者充分沟通，在其知情同意的基础上，于妊娠第24～28周开始抗病毒干预，应用TDF。应用TDF时，母乳喂养不是禁忌证。如在服用TAF过程中意外妊娠，是否需要换用TDF还需更多证据。TMF对胎儿及新生儿安全性尚无证据。免疫耐受期口服NAs的孕妇，可于产后即刻或服用1～3个月后停药。停药后17.2%～62.0%的患者可能发生肝炎活动，且多发生在24周内,应加强产后监测。可于产后4～6周时复查肝脏生物化学指标及HBVDNA，如肝脏生物化学指标正常，则每3个月复查1次，直至产后6个月；如果乙型肝炎活动，建议抗病毒治疗。男性患者抗病毒治疗相关生育问题：应用干扰素α治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育；应用NAs抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子的不良影响，患者充分沟通的前提下考虑生育。六、特殊人群抗病毒治疗序号推荐意见推荐等级证据级别23慢性HBV感染者准备近期妊娠，或妊娠期间有抗病毒指征时，在充分沟通并知情同意后，可以使用TDF治疗。1B如合并肾功能不全，可考虑使用TAF治疗。2B24抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，若使用TDF治疗，建议继续妊娠；若使用ETV，可不终止妊娠，建议换用TDF治疗1B若应用干扰素治疗，建议向孕妇和家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠。若继续妊娠，应停用干扰素，换用TDF治疗2C25妊娠中晚期HBVDNA定量>2×105IU/ml，在充分沟通并知情同意的基础上，于妊娠第24～28周开始应用TDF抗病毒治疗1A19建议HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期）母亲于产后可考虑即刻或1～3个月时停药，停药后应至少每3个月检测肝脏生物化学和HBVDNA等指标，直至产后6个月，发生肝炎活动者应立即启动抗病毒治疗2AHBeAg阳性或阴性CHB母亲，在充分沟通和知情同意的基础上，产后可继续治疗。应用TDF治疗者，母乳喂养不是禁忌证2C妊娠相关情况处理——指南推荐意见4.儿童患者：对于活动性CHB或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗。普通干扰素α用于儿童患者的推荐剂量为每周3次、每次300万～600万U/m2体表面积，最大剂量不超过1000万U/m2体表面积，推荐疗程为24～48周；Peg-IFN-α-2a每次剂量180μｇ/1.73m2体表面积，疗程为48周。ETV、TDF或TAF剂量参照美国食品药品监督管理局、WHO推荐意见和相关药物说明书，见附录表5。对于普通干扰素α或Peg-IFN-α-2a治疗未实现HBeAg血清学转换或HBeAg阴性的CHB患儿及肝硬化患儿，可应用NAs治疗。对于处于免疫耐受期的儿童，是否需要治疗尚有不同意见。六、特殊人群抗病毒治疗序号推荐意见推荐等级证据级别26对于进展期肝病或肝硬化患儿，无论年龄大小，均应及时进行抗病毒治疗，但需考虑长期治疗的安全性及耐药问题。1岁及以上儿童可考虑普通干扰素α治疗；2岁及以上儿童可选用ETV或TDF治疗；5岁及以上儿童可选用Peg-IFN-α-2a；12岁及以上儿童可选用TAF治疗1A27对于HBVDNA阳性，ALT<ULN的患儿需进行肝组织学评估，如肝脏组织学分级G≥1，应该抗病毒治疗1B对于年龄1～7岁的患儿，即使缺少肝脏病理学检查结果，在充分沟通及知情同意的前提下，也可考虑抗病毒治疗。使用抗病毒药物和方案参照儿童进展期CHB1C儿童患者——指南推荐意见5.肾功能损伤患者：肾脏损伤的高危风险包括：失代偿期肝硬化、控制不良的高血压、未控制的糖尿病、伴随使用肾毒性药物或接受实体器官移植等。当存在肾损伤高危风险时，应用任何NAs抗病毒过程中均需监测肾功能变化。若应用ADV或TDF治疗，均需定期监测血肌酐、血磷水平。慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者，推荐ETV或TAF作为一线抗HBV治疗药物，不建议应用ADV或TDF。对于HBsAg阳性的肾移植患者，可选用ETV或TAF作为预防或治疗药物。肾移植患者应避免使用普通干扰素α或Peg-IFN-α治疗。HBV相关肾小球肾炎可应用NAs抗病毒治疗，推荐使用ETV或TAF。已应用ADV或TDF抗病毒治疗的患者，当发生肾脏或骨骼疾病或存在其他高危风险时，建议改用ETV或TAF。慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的CHB患者，推荐ETV或TAF抗HBV治疗，不建议应用ADV或TDF（B1）。对于存在肾脏损伤高危风险的CHB患者，应用任何NAs抗病毒过程中均需监测肾功能变化。已应用ADV或TDF的患者发生肾脏或骨骼疾病或存在高危风险时，建议改用ETV或TAF（B1）。推荐意见28六、特殊人群抗病毒治疗6.HBV和HCV合并感染者：所有HBsAg阳性者都应筛查抗-HCV，如为阳性，则需进一步检测HCVRNA定量。HCVRNA定量阳性者均需应用直接抗病毒药物（directactingagents，DAA）治疗。此类患者有发生HBV再激活的风险，因此，在进行抗HCV治疗期间和停药后3个月内，建议联合ETV、TDF或TAF抗病毒治疗并密切监测。HBsAg阴性、抗-HBc阳性者应用DAA治疗丙型肝炎过程中也有HBV再激活的风险，建议每月监测血清HBVDNA定量和HBsAg，若HBsAg出现阳转，建议应用NAs抗病毒治疗。HCV和HBV合并感染者应用DAA治疗HCV时，若HBsAg阳性，需给予NAs治疗以预防HBV再激活，DAA治疗结束12周后，可考虑停止NAs治疗（B2）；HBsAg阴性、抗-HBc阳性者应用DAA期间，需密切监测HBVDNA和HBsAg定量，如HBsAg阳转，建议应用NAs治疗（B2）。推荐意见29六、特殊人群抗病毒治疗7.HBV和HIV合并感染者：不论CD4+T淋巴细胞水平如何，只要无抗HIV暂缓治疗的指征，均建议尽早启动抗逆转录病毒治疗（ART）对于HIV和HBV合并感染者，不建议选择仅含有1种对HBV有活性的NAs（TDF、拉米夫定、ETV、替比夫定、ADV）方案治疗乙型肝炎，以避免诱导HBV对NAs耐药性的产生。需要注意，肾功能不全患者：（1）如肌酐清除率<60ml/min，不能选择TDF或调整TDF剂量。（2）30ml/min<肌酐清除率<50ml/min，可考虑选择包含TAF+（FTC或拉米夫定）的方案。TAF尚未被批准应用于肌酐清除率<30ml/min患者。（3）不能使用TDF/TAF时，在HAART方案的基础上应加用ETV。妊娠期妇女：如HIV和HBV合并感染，建议使用包含拉米夫定（或FTC）+TDF在内的用药方案。HBV和HIV合并感染者，建议选择对HIV和HBV均有效的抗病毒药物组合，同时选择2种抗HBV活性的药物（A1）。推荐意见30六、特殊人群抗病毒治疗8.HBV相关肝衰竭患者：HBV相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者的病死率高，若HBsAg阳性建议应用抗病毒治疗。抗HBV治疗可改善HBV相关ACLF的长期预后.早期快速降低HBVDNA定量水平是治疗的关键，若HBVDNA定量水平在2～4周内能下降2log10IU/ml，患者生存率可提高。抗病毒药物应选择快速、强效、低耐药的NAs（ETV、TDF或TAF）。肝衰竭患者恢复后，抗病毒治疗应长期坚持。HBV相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者，若HBsAg阳性建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗（A1）。推荐意见31六、特殊人群抗病毒治疗9.HBV相关HCC患者：HBVDNA阳性的HCC患者接受抗HBV治疗可减少HCC术后的复发，提高总体生存率。抗病毒药物应选择快速、强效的NAs（ETV、TDF或TAF）。无禁忌证患者也可应用干扰素α。HBsAg阳性而HBVDNA阴性的HCC患者接受肝脏切除、肝动脉化学治疗栓塞术、放射治疗或全身化学治疗时，都可能出现HBV再激活，建议使用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗。HBV相关HCC患者，若HBsAg阳性，建议应用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗（A1）。推荐意见32六、特殊人群抗病毒治疗10.肝移植患者：患者因HBV相关疾病（包括肝衰竭、HCC）进行肝移植时，应合理选用抗HBV方案，减少移植肝再感染HBV的风险。其具体方案主要取决于再感染的主要风险因素，即移植前的HBVDNA定量水平。如移植前HBVDNA定量阴性，则意味着再感染风险低，可在术前尽早使用强效低耐药的NAs，即ETV、TDF或TAF，预防HBV再激活，术后无需加用HBIG。如移植前HBVDNA阳性，则意味着再感染风险高。术前尽早使用强效低耐药的NAs以降低HBVDNA水平；术中无肝期应静脉注射HBIG；术后除了长期应用NAs，还应联合应用低剂量HBIG持续0.5～1.0年，此后再继续单用NAs。因HBV相关感染进行肝移植患者，若HBsAg阳性，建议在肝移植前开始应用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗（A1）。推荐意见33六、特殊人群抗病毒治疗慢性HBV感染者的监测和随访管理5405一、慢性HBV携带状态和