药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座

第一节

药品化学

基本定义、研究内容和任务药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第1页一、药品

药品——含有治疗、诊疗、预防、调整生理机能物质。化学药品——已知确切结构单一化合物。

药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第2页药品分类分类方法很多--起源：天然药品、合成药品；--化学成份：无机化学药品、有机化学药品；--国家药品管理分类：

化学药、生物药、中药；--用途：预防药、治疗药、诊疗药；--对象：人药、兽药、农药；药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第3页--给药路径：口服药、注射药、外用药；--作用部位：中枢神经系统药品、消化系统药品、心血管系统等；--药理作用：抗溃疡药品（组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、胃泌素受体抑制剂）、降血脂药品（HMG-CoA还原酶抑制剂）、抗抑郁药（去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-HT重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂）等药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第4页按药理作用分类Example:

镇痛药—阿片类镇痛药—非甾类抗炎药和解热镇痛药

morphineaspirin抗精神病药品、心血管药品、抗溃疡药品、抗肿瘤药品……药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第5页按化学结构分类磺胺类青霉素类卡因类、普利类、他丁类、替丁类……药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第6页按靶点分类乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）钙通道阻滞剂血管担心素转化酶抑制剂（ACEI）受体……药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第7页基本药品起源药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第8页二、药品化学Medicinalchemistry

是一门用当代科学方法和伎俩来研究化学药品化学结构、理化性质、合成工艺、构效关系、体内代谢以及寻找新药路径和方法综合性应用基础学科，并经过研究化合物与生物体相互作用物理化学过程，从分子水平上解析药品作用机理和作用方式。药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第9页Pharmaceuticalchemistry是对已知药理作用并在临床应用药品合成、提取分离、结构判定、质量控制以及化学结构改造研究。它要处理主要问题是怎样得到一个安全有效药品，侧重于现有药品制备。药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第10页Medicinalchemistry着重研究化学药品化学结构与性质同机体相互作用关系，即结构——活性关系（也称构效关系），从分子水平上解析药品作用机理和作用方式。处理问题是怎样发觉一个安全有效药品，以及为何是个好药。药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第11页三、药品化学主要研究任务1)为有效利用现有化学药品提供理论基础理化性质—确保药品质量、选择剂型和储存条件构效关系—配伍禁忌、合理用药、新药研发药品代谢过程和代谢产物确定、药品作用机理了解—制剂剂型制备、药品结构修饰如：奥沙西泮地西泮药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第12页如：青霉素不溶于水常制成钠、钾盐水溶液在室温下易分解惯用粉针剂茶碱和乙二胺成盐，溶于水，注射剂氨茶碱如：药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第13页2)生产工艺、方法研究药品合成路线及工艺条件提升产品质量和产量，降低成本--中心化学制药工艺学药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第14页如：1946年，30步合成路线，加工575kg胆汁酸，得到938mg可松，$1200万/kg；氢化可松现报价约$320/kg；2万头母猪卵巢得到20mg黄体酮；以薯芋皂苷为原料进行半合成生产甾体药品，孕酮价格降低到原来1%药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第15页3)探索开发新药路径和方法先导化合物构效关系定量构效关系三维定量构效关系对应衍生物结构修饰理想药品CADDSYNTHESISSARLeadcompound药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第16页先导化合物Leadcompound：是指含有特定生理活性化合物，经过对其构效关系研究、结构修饰，以期取得预期药理作用药品。发觉先导化合物路径从天然资源得到现有药品作为先导(临床毒副作用、药品代谢产物、老药新用)活性内源性物质作为先导（以生物化学或药理学为基础）经过组合化学和高通量筛选得到药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第17页从天然资源得到先导如：1981-间上市877种小分子新化学实体药品中，起源于天然产物占6l％。其中6％直接起源于天然产物，27％为天然产物衍生物，5％起源于天然产物药效团合成物，23％是依据天然产物结构进行模拟设计合成物。石杉碱甲HuperzineA－－从中草药蛇足石杉(Hoperziaserrata)中提取，高效、高选择性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂。药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第18页蛇足石杉(Hoperziaserrata)药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第19页鬼臼毒素podophyllotoxin药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第20页鬼臼

Podophyllumpeltatum药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第21页紫杉醇Taxol药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第22页红豆杉Taxusbrevifolia药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第23页如：青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出倍半萜类化合物，含有强效抗疟作用。青蒿素蒿甲醚药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第24页异丙嗪

氯丙嗪

现有药品作为先导如：药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第25页如：经过药品代谢研究得到先导物

保泰松

羟布宗（羟基保泰松）乙酰苯胺

非那西丁

对乙酰氨基酚

药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第26页如：氮芥1、脂肪烃换成吸电子基如Ar等，以减小N上电子云密度，降低氮芥反应性。2、氨基酸氮芥增加肿瘤部位亲和性。药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第27页如：老药新用—阿司匹林药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第28页构效关系SAR：依据同类药品结构改变，讨论其活性改变有没有或趋势。如：青霉素SAR药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第29页定量构效关系(QSAR)quantitativestructure-activityrelationship:是将化合物结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理数学模型，研究构-效之间量变规律，为药品设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。如：药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第30页三维定量构效关系：用计算机图形学技术、结合X-线结晶学和定量构效关系，建立三维化学分子结构模型，计算各种分子特征和分子间相互作用。药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第31页如：氯丙嗪—多巴胺X衍射结构药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第32页喜树碱与“DNA-拓扑酶I”共价复合物结合模型。喜树碱（绿色）堆积于被切开DNA链上+1位鸟嘌呤（Gua）与拓扑酶第722位天冬氨酸(Asn)之间。突变后能够产生喜树碱抗性残基被标为褐色。喜树碱药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第33页对本科生学习药品化学基本要求掌握惯用化学药品制备原理以及合成路线设计和评价；熟悉化学药品结构、理化性质和药理作用关系；了解新药研究普通路径和方法。药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第34页四、药品化学学科特点

化学类生物类其它有机化学、无机化学、分析化学、物理化学、量子化学、物理有机化学等；药理学、毒理学、药品代谢动力学、生化、分子生物学、分子药理学、基因工程等、生理学、病理学；X衍射结晶学、计算化学、计算机图形学、数学、物理等；药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第35页第二节药品化学起源和发展药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第36页一、药品化学历史回顾DiscoveryDevelopmentDesign20世纪60年代—20世纪30年代—60年代19世纪末—20世纪30年代药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第37页发觉阶段19世纪末—20世纪30年代特征：1）从动植物体中分离、纯化和测定许多天然产物；2）有机染料和化学中间体治疗一些致病菌引发感染；3）Ehrlich—创建化学治疗药抗代谢学说；提出受体理论；构效关系启蒙。药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第38页阿片中吗啡—镇痛药历程In1804----extractedfromOpium，Sertürner(German)In1847----molecularformularIn1927----chemicalstructureIn1952----totalsynthesisIn1968----absoluteconfiguration药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第39页颠茄中(-)-莨菪碱S(-)-莨菪碱药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第40页金鸡纳树皮中抗疟药奎宁药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第41页古柯树可卡因药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第42页咖啡豆茶叶药物化学MedicinalChemistry专业知识讲座第43页19世纪末20世纪初，提出药效团（pharmacopho