假说-探索-循证,抗血管生成治疗之路在何方教材

假说-探索-循证，

抗血管生成治疗之路在何方同济大学附属天佑医院李进教授目录抗血管生成治疗作用机制假说的变迁：从“饿死肿瘤”到“肿瘤血管正常化”抗血管生成治疗策略的探索与循证单药治疗与放化疗联合与免疫治疗联合异常血管生成与肿瘤进展关系密切肿瘤体积还很小时，通过正常的局部血管可以获得氧气和营养供应当肿瘤体积增长超过局部血管供应能力后，促血管生成前因子释放，促进异常的新生血管生成异常血管为肿瘤提供新的血液供应，使肿瘤长大改变肿瘤微环境，如造成低氧环境异常血管生成与肿瘤进展、发生转移、免疫系统逃逸，耐药密切相关NaveenSVetal.Angiogenesis2014;17:471-494;ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121

1971年提出的“饿死肿瘤”假说和

2002年VEGF的发现为抗血管生成肿瘤治疗奠定基础抗血管生成药物：包括作用于细胞外的大分子（抗体，受体抗体）和细胞内的小分子药物（酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等）NaveenSVetal.Angiogenesis2014;17:471-494;RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622VEGF抗体VEGF受体抗体细胞外细胞内TKI“饿死肿瘤”假说（1971）通过阻止血管生成而“饿死肿瘤”，从而延缓肿瘤进展，延长患者生存时间VEGF（2002）促进血管生长的核心因子，在大部分实体肿瘤上过度表达抗血管治疗对多种肿瘤均有效，

已成为目前多种肿瘤的标准治疗方案之一

抗血管生成药物适应症贝伐单抗转移结直肠癌*转移性非鳞状NSCLC*转移性肾癌**胶质细胞瘤转移性Her2阴性乳腺癌*铂耐药复发卵巢癌*雷莫芦单抗转移性结直肠癌*铂耐药转移性NSCLC*晚期胃癌或食管胃交界腺癌*胃癌或食管胃交界腺癌Ziv-afibercept转移性结直肠癌的二线治疗*阿西替尼晚期肾癌的二线治疗盐酸帕唑帕尼晚期软组织肉瘤的二线治疗晚期肾癌抗血管生成药物适应症瑞戈非尼晚期胃肠道间质肿瘤转移性结直肠癌的二线治疗索拉菲尼转移性或复发的甲状腺肿瘤的二线治疗晚期肾癌不可切除的肝癌舒尼替尼不可切除的，局部晚期或转移性胰腺肿瘤晚期肾癌胃肠道基质肿瘤凡德他尼不可切除的，局部晚期或转移性甲状腺髓样癌苹果酸卡博替尼进展性转移性甲状腺髓样癌Lenvatinib放射性碘性甲状腺癌阿帕替尼既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者WeilanYe.DevelopmentalCell2016;37(2):114-125;YeWetal.DevCell.2016Apr18;37(2):114-25FDA/EMA/CFDA批准的抗血管生成治疗药物如果抗肿瘤血管生成治疗是通过引起肿瘤缺血、

缺氧而饿死肿瘤，那么抗血管生成药物（AA）会使肿瘤血管严重退化，会阻碍药物和氧的传输而拮抗放化疗的治疗效果

然而，临床研究提示贝伐单抗单用并不能延长生存期，与化疗药物联用，却能延长生存期Why？;RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622

“肿瘤血管正常化”假说

可以解释这个看似矛盾的问题“肿瘤血管正常化”假说使用抗血管生成药物（AA）——使肿瘤不正常的血管结构和功能趋向正常状态使肿瘤的微环境也趋向正常RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622；ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121正常的血管异常的血管正常化的血管临床研究证实假说——抗血管生成治疗

可使肿瘤血管结构和功能趋于正常化肿瘤类型药物血管结构改变血管功能改变临床结局肾癌（N=31）贝伐单抗↓密度，↑PVC覆盖↓肿瘤血流↓IFP改善每支血管对FDG摄取量肿瘤颜色变得苍白胶质细胞瘤（N=31)西地尼布↓血管尺寸↓通透性↓肿瘤相关性水肿，降低患者的激素用量高级别胶质瘤（N=5)贝伐单抗↓血管弓和肾小球血管转移性HER2+乳腺癌拉帕替尼↓血管扭转IFP：组织液压FDG:氟脱氧葡萄糖PVC：外周血管细胞ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121临床研究证实假说——抗血管生成治疗

可使肿瘤微环境趋于正常：缓解缺氧ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121抗血管生成药物肿瘤类型改善供氧情况大分子抗体贝伐单抗黑色素瘤，乳腺癌，卵巢癌↑贝伐单抗胶质瘤↑DC101胶质瘤↑TKI舒尼替尼鳞癌↑semaxanib黑色素瘤↑目录抗血管生成治疗作用机制假说的变迁：从“饿死肿瘤”到“肿瘤血管正常化”抗血管生成治疗策略的探索与循证单药治疗与放化疗联合与免疫治疗联合与贝伐单抗不同，

大部分抗血管生成药物单药即可获得显著临床获益RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622;JinLietal,JClinOncol2016,Feb16.药物作用靶点肿瘤类型RR(%)PFS（月）OS（月）Ref.贝伐单抗VEGFA任何Ⅲ期研究————无获益——雷莫芦单抗VEGFR2转移性胃癌、胃食管结合部腺癌0.80.81.4Fuchsetal.2014舒尼替尼所有VEGFR转移性肾癌3.564.6Motzeretal.2007胃肠道间质瘤6.84.5NSDemetrietal.2006索拉非尼所有VEGFR转移性肾癌82.7NSEscudieretal.2007不可切除的肝细胞癌21.42.3Chengetal.2009瑞戈非尼所有VEGFR化疗失败的转移性结直肠癌0.60.21.4Grotheyetal.2013阿帕替尼所有VEGFR二线治疗失败的晚期胃癌2.80.92.6JinLietal,2016贝伐单抗单药不能获得显著临床获益的原因分析拮抗VEGF、拮抗VEGFR的临床结局可能不同1

虽然VEGFR是VEGF的下游信号，但可能某些肿瘤（如胃食管结合部腺癌)患者的生存期与肿瘤血管高度表达VEGFR2高度相关，所以拮抗VEGFR与拮抗VEGF的临床结局不同已有研究发现，胞内VEGF自分泌通路对某些肿瘤（如肝外胆管癌）的细胞增殖起主要作用2

贝伐单抗显著减少细胞外VEGF水平，但不能显著抑制肝外胆管癌的细胞增殖

阿帕替尼抑制胞内VEGF自分泌通路，显著抑制肝外胆管癌的细胞增殖1.RakeshK.Jainetal.CancerCell2014;26(5):605–622;2.

PengSetal.CancerLett.2016Apr10;373(2):193-202.如何进一步提高抗血管生成药物（AA）的临床疗效？与放化疗联合与免疫治疗联合AA联合放化疗，提高抗肿瘤疗效的作用机制（一）：

AA使肿瘤血管正常化，有效促进化疗药物等的传递血管正常化策略肿瘤模型对药物递送的影响传统化疗药物伊立替康A4.6.1结肠癌↑拓扑替康、依托泊苷贝伐单抗成神经细胞瘤↑替莫唑胺舒尼替尼神经胶神经胶质瘤质瘤↑环磷酰胺，顺铂TNP-470肺癌↑抗体类非特异性IgG,Anti-E-CadherinAb阿昔替尼肺癌，胰腺癌↑病毒颗粒溶瘤病毒cliengitide胶质瘤↑其他分子BSA（牛血清白蛋白）DC101乳腺癌，结肠癌↑FDG(氟脱氧葡萄糖)贝伐单抗直肠癌↑AA使肿瘤血管正常化，降低渗透压，缓解缺氧，恢复肿瘤细胞对药物渗透、传递和摄取能力ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121AA联合放化疗，提高抗肿瘤疗效的作用机制（二）：

AA可逆转多药耐药，增强化疗药物疗效FuLWetal,CancerRes2010;70(20);7981–91随阿帕替尼剂量增加，化疗药物的药效增加倍数越大逆转倍数**：逆转倍数=未加阿帕替尼时化疗药物的IC50/加入阿帕替尼后药物的IC50，表示加入相应浓度的阿帕替尼后化疗药物药效增加的倍数阿帕替尼可竞争性结合ABC转运蛋白上的ATP催化位点，抑制ABC转运蛋白的外排作用，增加肿瘤细胞内的药物活性成分，逆转肿瘤细胞的多药耐药性ABCB1过度表达的细胞ABCG2过度表达的细胞直接损伤肿瘤细胞同样具有抗血管生成的效应，直接损伤肿瘤的内皮细胞或组织内皮原细胞的聚集AA作用于内皮细胞，导致血管退化肿瘤细胞表达VEGFR，因此AA可直接干预其生存或增加其对治疗的敏感性放化疗抗血管生成药物作用彼此加强作用于不同靶点AA联合放化疗，提高抗肿瘤疗效的作用机制（三）：

作用于不同靶点，作用彼此加强ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121临床研究也同样证实：

AA与放化疗联合，显著增加临床获益EdgarSelzeretal.ExpertRev.ClinPharmacol2013;6(6):663-676;RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622贝伐单抗+化疗RR(%)PFS（月）OS（月）Ref.转移性结直肠癌+化疗104.44.7Kindleretal.2010转移性结直肠癌+化疗14.12.62.1Glantonioetal.2007转移性非鳞状NSCLC+化疗201.72Sandleretal.2006转移性乳腺癌+化疗15.75.9NSRecketal.2010子宫颈癌+化疗122.33.7Tewarietal.2014目前，AA与放疗联合的临床研究数据还比较缺乏。AA与放化疗联合，应谨慎选择治疗方案连续治疗化疗间歇期治疗未治疗的肿瘤肿瘤血管正常化连续的抗血管生成治疗化疗血管抗血管生成治疗未治疗的肿瘤肿瘤血管正常化肿瘤血管的再生长肿瘤血管再次正常化血管化疗如果连续使用抗血管生成药物，会造成肿瘤血流的持续下降，最终降低对化疗药物的摄取率。在化疗间歇期使用抗血管生成药物，有助于在血管正常化的时间窗内加强化疗药物的递送，降低不良反应。但是这种治疗方案可能会促进肿瘤细胞的恢复，所以要谨慎选择。JieMaetal.MolCancerTher.2008December;7(12):3670–3684

AA与放化疗联合要发挥到最大疗效，还需要注意血管正常化的时间窗有剂量和时间依赖性ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121;RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622血管正常化的时间窗肿瘤血管正常化存在剂量依赖性，

用药需选择最佳剂量阿西替尼4.5ug/kg阿西替尼36ug/kg肿瘤内氧分压（%对照组）肿瘤内氧分压（%对照组）给药后时间（小时）给药后时间（小时）*****与对照组相比，给药后24-54h，肿瘤内供氧情况无显著变化与对照组相比，给药后27-48h肿瘤内供氧情况显著改善，在30h时达到最优**P<0.01*P<0.05人A2780卵巢癌细胞的体外实验。WeissAetal.SciRep.

2015;5:8990.

AA给药后，肿瘤血管正常化存在时间窗，

在时间窗内给予化疗药物，疗效最佳阿霉素被肿瘤细胞摄取后荧光显像肿瘤正常化体积（%）在血管正常化时间窗内给药，阿霉素被肿瘤细胞/血管摄取量显著更多在血管正常化时间窗内给药，阿霉素抗肿瘤疗效最佳给药阿霉素后时间（min）给药阿霉素后时间（d）CTRL：对照组DOX：阿霉素inNW：阿西替尼给药后30h给予阿霉素outNW：阿西替尼给药后24h给予阿霉素******P<0.01*P<0.05WeissAetal.SciRep.

2015;5:8990.

人A2780卵巢癌细胞的体外实验。给药后27-48h为血管正常化时间窗。如何进一步提高抗血管生成药物（AA）的临床疗效？与放化疗联合与免疫治疗联合血管正常化使肿瘤微环境改变：

从免疫抑制到免疫支持异常的血管结构免疫抑制的微环境正常化的血管免疫促进的微环境使血管正常化的剂量RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622肿瘤血流灌注肿瘤内供氧和pH水平TAMs：肿瘤细胞极化MDSCs：肿瘤抑制细胞Tregs：调节性T细胞研究证实，AA与免疫治疗联合，显著提高疗效AA免疫治疗肿瘤模型结果出处Anti-VEGFR2-mAb全肿瘤细胞疫苗（分泌GM-CSF）乳腺癌（表达Neu）↑CD8+T细胞↑肿瘤退化（FVB小鼠）Manningetal.2007Anti-VEGFR2mAb全肿瘤细胞疫苗(丝裂霉素)乳腺癌↑招募CD4+和CD8+细胞↓MDSC和Tregs↑生存率Huangetal.2012VEGFR1/R2的腺病毒载体细胞疫苗（分泌GM-CSF）结肠癌黑色素瘤↑T细胞的渗透↓MDSC和Tregs↓肿瘤体积↑生存率Lietal.2006舒尼替尼表达癌胚抗原和共刺激分子的痘疫苗结肠癌↑肿瘤内T细胞↓MDSC和Tregs↓肿瘤体积↑生存率Farsacietal.2012索拉非尼抗PD-1抗体（含CXCR4抗体）肝细胞癌↓MDSC和Tregs↓肿瘤体积