酒精药理学（代谢动力学、药理作用、耐受性及依赖性）-专业解读课件

酒精药理学乙醇的耐受和依赖性乙醇的药代动力学乙醇的药理作用历史

.酗酒是导致200多种疾病和损伤病症的一个因素，由酒精导致的全球疾病和事故占经济负担的比例为

5.1%。.在生命相对较早的时期，多喝酒容易导致死亡和残疾。

在20至39岁这一年龄组，所有死亡者中约有

13.5%因酒精造成。.酗酒和一系列精神和行为障碍、

结核病等传染病发病率及艾滋病毒/艾滋病病程之间确立了因果关系。.全世界每年因有害使用酒精导致300万例死亡，占所有死亡数的5.3%。世卫组织报告乙醇的药代动力学.A.D

.M

.E.水溶性小分子，可被迅速从胃肠道吸收.分布迅速，组织水平接近血液中的浓度。

在中枢神经系统

（CNS），乙醇的浓度上升很快，.口服相等剂量的乙醇后，女性具有比男性更高的峰值浓度乙醇的吸收2.乙醇也可以通过脂质

双层的核心被动扩散

（diffusion

），这是

因为乙醇也具有一定

的亲脂性（亲脂性）

并且相对较小乙醇通过细胞膜的转运方式1.滤过（filtration

）：.分布迅速，组织水平接近血液中的浓度。

在中枢神经系统（CNS），乙醇的浓度上升很快，.口服相等剂量的乙醇后，女性具有比男性更高的峰值浓度.酒精容易通过胎盘进入胎儿，并通过母体代谢消除。乙醇的分布.BAC每增加0.02%(g/ml）

，致死性碰撞事故增加近2倍；BAC为0.05%-0.09%时：致死性碰撞事故的危险性至少9

倍于BAC为0的驾驶员。

死亡单车事故中，BAC为0.05%-

0.09%的驾驶员

11倍于BAC为0的驾驶员。血液酒精浓度（BAC，Bloodalcoholconcentration）.BAC每增加0.02%(g/ml）

，致死性碰撞事故增加近2倍；BAC为0.05%-0.09%时：致死性碰撞事故的危险性至少9倍于BAC为0的驾驶员。死亡单车

事故中，BAC为0.05%-0.09%的驾驶员

11倍于BAC为0的驾驶员。.在中国，最高允许驾驶的血液乙醇浓度（bloodalcoholconcentration

，

BAC）为<20mg/dl。驾驶员BAC≥20mg/dl为酒后驾驶，BAC≥80mg/dl为醉酒驾驶。.在美国的大多数州，DUI指标设置为80

mg/dl（0.08％）。血液酒精浓度（BAC，Bloodalcoholconcentration）.这名驾驶员余某酒精含量达33mg/

100ml，涉嫌饮酒后驾驶机动车.余某交代，自己前天晚上9点左右喝了5瓶啤酒，本以为睡一夜酒气

会散去，没想到还是被交警抓了个

正着送分题饮酒后酒精浓度的变化根据通常

情况下血

液中的乙醇水平，

乙醇的氧

化速率遵

循零级动

力学乙醇的消除.这名驾驶员余某酒精含量达33mg/

100ml，涉嫌饮酒后驾驶机动车.余某交代，自己前天晚上9点左右喝了5瓶啤酒，本以为睡一夜酒气会散去，没想到还是被交警抓了个

5×550/300=9正着送分题.性别.体型.身材.月经周期的阶段（月经前和排卵期最高）.之前接触过的酒精，饮料类型影响BAC的因素.

肝脏清除了超

过90％的酒精.

乙醇经两个主

要途径代谢为乙醛.

乙醛通过另一

个代谢过程被氧化转化为乙酸盐。乙醇的代谢A.乙醇脱氢酶途径（Alcohol

DehydrogenasePathway）.乙醇代谢的主要途径：乙

醇脱氢酶（ADH）.产生大量的NADHB.微粒体乙醇氧化系统（Microsomal

Ethanol-Oxidizing

System

，MEOS）.这种酶系统，也称为混合功能氧化酶系统，使用NADPH作为乙醇代谢的

辅助因子，主要由细胞色素P4502E1、

1A2和3A4组成。.乙醛.乙醛是一种高反应性和

有毒物质.大约50％的日本人和其他东亚人（白人中少见）中缺少一种乙醛脱氢酶C.

乙醛代谢（Acetaldehyde

Metabolism）.乙醛的氧化可被双硫仑抑制。

当在双硫仑存在下饮酒时，乙醛积累会

引起不愉快的反应：面部潮红，恶心，呕吐，头晕和头痛。

其他几种药物（例如甲硝唑，头孢替坦，甲氧苄氨嘧啶）也抑制ALDH，如果与乙醇一起摄入，会引起双硫仑样反应。双硫仑（D

isulfiram）戒酒的原理酗酒对酒精代谢的影响在许多国家中，都通过呼吸中的乙醇测试来设定醉酒驾驶（driving

under

the

influence，DUI)）的指标。乙醇大部分通过肝代谢，2-5％经尿液，汗液或呼吸以原型排除。通过肺排泄的乙醇少量但稳定。乙醇的排泄乙醇代谢的遗传性差异ADH酶存在很大的遗传变异汉族人的DNA里面由于存在ADH1B

R47H的突变，将乙醇转化为乙醛的速度是欧美人的几十倍,而乙醛是造成喝酒上脸和酒后不适的原因。对酗酒倾向有影响的基因基因影响与之相关的疾病和特征•

涉及酒精代谢的基因：ADH1B和ALDH2•

GABRA2和CHRM2疾病，包括肝硬化和上消化道癌症，结

肠，直肠和肝癌的风险上升基因对酒精依赖和中毒的影响•

过量饮酒，尤其是暴饮，导致许多其他.I类ADH基因（ADH1A，ADH1B和ADH1C）编码I类ADH酶的三个亚基，即α

,

β和γ。

深入研究的序列多态性DH1BArg47His（

rs1229984）位于ADH1B中。从Arg到His的氨基酸变化会引起酶活性变化。衍生的等位基因ADH1B*47His将酶的pKa从8.5增加到10.0，酒精代谢的Km和V

max增加40至100倍。遗传差异1-ADHADH的族群差异ADH等位基因的地理分布.线粒体ALDH由ALDH2基因编码，东亚血统的某些人，有遗传线性的线粒体ALDH活性不足。

这些人喝酒会导致血液中乙醛浓度升高，他们会和同

时服用双硫仑与乙醇的人一样，感受到类似的药物反应。

ALDH的活性降

低对乙醇滥用类疾病具有很强的保护作用。族群差异2-ALDH.男性酗酒的患病率较高，但女性遭受酗酒相关的身体伤害的风险要大得多。.妇女较少表现出与过量饮酒有关的特征，包括攻击性，行为控制不足，寻求刺激和反社会行为.女性大量饮酒会导致一系列生殖问题和胎儿酒精综合症.女性更容易患上与酒精有关的身体疾病，表现出更严重的认知和运动障碍.由于激素，遗传和环境因素，男女之间在酒精吸收，分布和代谢方面的差异已被证明是不同的.特异性受体（尤其是GABAA受体和NMDA受体）在两性之间的差异已得到确认。乙醇代谢的性别差异.酗酒的医学后果通常在女性中比在男性中发展得更快。

众所周知，女性饮酒时

间少于男性数年后，就会发展为肝硬化和酒精引起的心肌病以及周围神经病变。（

Hommer，2003年）

。此外，女性似乎比男性更容易受到脑部损害和酒精对

神经毒性的影响（

Hommer，2003；

Prendergast，2004）。与不饮酒的人

相比，男性和女性酗酒者的大脑容量均减少。

有趣的是，女性的大脑萎缩和认知功能障碍似乎发展得更快（

Hommer，2003；

Prendergast，2004）。相

反，据报道，男性饮酒量增加可能与男性大脑体积较小有关（

Paul等，2008）。

这些作者发现，在任何给定的饮酒水平下，女性的小脑大脑总体积都比男性大

，

而且这些女性更容易受到酒精的不良影响。

男女之间大脑容量的这种性别差异可能被解释为与男性相比，女性的酒精吸收率要快得多。

神经影像学检查还显示，女性大脑中灰色和白色物质的收缩更大，而女性酗酒者的短期记忆障碍可能比男性酗酒者更大（

Prendergast，2004）。乙醇的药理作用.乙醇是中枢神经系统抑制剂。

高浓度的血药浓

度会引起昏迷，呼吸抑制和死亡.影响包括神经递质受体、

用于胺，氨基酸，阿

片类药物和神经肽，酶在内的膜蛋白.钙离子调控的电压依赖性的钾通道可能是乙醇

的一个直接作用对象A.中枢神经系统（Central

Nervous

System）对GABA受体的影响.抑制谷氨酸受体

的功能.兴奋突出前代谢

型谷氨酸受体，

减少谷氨酸的释

放酒精对大脑的谷氨酸系统的作用Medicine,

Biology，Published

inAlcohol

research&

health2008.对于心肌收缩性的

抑制作用.心律失常B.心.乙醇是一种血管扩张剂.抑制血管运动中枢.乙醛扩张血管.直接阻断L型钙通道.乙醇还可松弛子宫平滑肌.静脉内注射防止早产C.平滑肌长期饮酒的危害酒精的长期毒性.

“酗酒”是指人际关系、

社会、

或法律等方面因为饮酒产生了一定的问题，酗酒

者在日常生活中不能履行其主要责任和义务；和/或酗酒是指在有害的情况下饮酒。.

“酒精依赖”亦称酗酒，其特点是对自身饮酒行为的控制障碍，即强迫饮酒，对

酒精耐受及酒精戒断症状；和/或通过饮酒缓解酒精戒断症状。酗酒或酒精依赖.生活中极少有酗酒者或发生酒精依赖的人会接受治疗•

需要肝移植的主要原因•

对胰腺细胞的毒性作用•

胰腺上皮细胞通透性增加•

出血

贫血和营养不良•

腹泻，体重下降，多种维生素缺乏（尤其是水溶

性维生素）肝硬化 慢性胰腺炎

肠胃炎

A.肝和胃肠道.

15~30%长期长期严重酗酒的患者，最后会导致严重的肝脏疾病.酒精性脂肪肝是一种可逆的情况，但可以发展为乙醇导致的肝炎，酒精性肝

炎，并且最后导致肝硬化和肝衰竭.女性相比于男性而言更加容易出现酒精导致的毒性.

乙肝和丙肝的病毒的感染也会增加罹患严重肝脏疾病的风险酒精性

肝病乙醇/代谢物

/内毒素激活

的免疫系统脂肪酸氧化

合成的失调乙醇氧化的

代谢压力炎症因子

（如肿瘤坏

死因子-α

)1.酒精耐受性和依赖性：长期大量饮酒会导致耐受性以及身体和心理依赖性。.随着酒精使用量的增加，致死剂量增加.长期饮酒者被迫减少或停止饮酒时会出现戒断综合症（存

在身体依赖性）B神经系统.酒精会影响5-羟色胺，阿片类药物和多巴胺（参与大脑奖励系统的神经递质）的局部浓

度。.纳曲酮是一种非选择性的阿片样物质受体拮抗剂，可帮助戒酒者戒酒.在酒精成瘾中起关键作用的另外两个重要的神经内分泌系统是食欲调节系统（生长素释

放肽和神经肽Y等）和应激反应系统（由促肾上腺皮质激素释放因子控制）酒精成瘾多巴胺和5-HT在酒精成瘾中的作用Journal

of

Neuroscience

15May1996,

16

(10)3474-3485.酒精戒断症状通常包括轻度兴奋性过度兴奋和癫痫发作，中毒性精神病以及重度癫痫症状。.

出现戒断症状的原因.酒精抑制神经系统，减慢反应并改变神经工作的方式。.长时间饮酒，机体试图代偿，减少对酒精的反应（耐受性）

，突然停止饮酒，机

体的代偿性的改变导致了戒断症状的出现。.动物或培养的细胞长期暴露于酒精中会引起多种适应性反应，包括神经递质及其受体，离子通道和参与信号转导途径的酶。

谷氨酸受体和电压敏感的Ca2

+通道

的NMDA亚型的上调可能是伴随酒精戒断综合征而发作的基础。

GABA神经传

递被认为在耐受和戒断中起着重要作用，因为.（

1）增强GABA能神经传递的镇静催眠药能够在戒酒期间代替酒精.（

2）有证据表明GABAA介导的下调慢性酒精暴露的反应。酒精的戒断症状.长时间大量饮酒（通常是几年）通常会导致神经系统疾病

和缺陷。.慢性酗酒最常见的神经系统异常是对称性周围神经损伤

，从手脚远端感觉异常开始。.退化的变化也会导致步态异常和共济失调，也可导致痴呆。2.神经毒性.患有Wernicke-Korsakoff综合征的患者应接受硫胺素治疗。.通常，服用硫胺素后，眼部症状，共济失调和意识模糊迅速改善。

但是，大多

数患者残存慢性致残性记忆障碍韦尼克·科萨科夫（Wernicke-

Korsakoff）综合征.相对罕见，也称为

“湿脑”（wet

brain

），是一种痴呆症，由酗酒引起

，

这是由

于维生素B1（硫胺素）不足而引起的.实质损伤包括眼肌肉瘫痪，视力下降，语言功能障碍，吞咽困难，共济失调和意识混乱，可能发展为昏迷和死亡。.数周的大量饮用酒精后出现无痛的视觉模糊，变化通常是双侧的和对称的，

之后可伴有视神经变性。.摄入乙醇替代品如甲醇会导致严重的视觉障碍。视力损害.乙醇还会损害视觉.酒精性心肌病.与长期大量的酒精摄入.多发生于30～55岁的男性

，

通常有10年以上过度嗜酒史.主要表现为心功能不全和心律

失常.及时戒酒后病情可自行缓解或

痊愈.1.心肌病和心力衰竭-.对细胞膜的破坏，线粒体功能降低.肌浆网，细胞内磷脂和脂肪酸的积

累.电压门控钙通道表达的上调C.心血管系统（Cardiovascular

System）（WHO标准：女性>40

g/d，男性

>80g/d，饮酒

5年以上）有密切关系.假日心脏综合症（

Holiday

HeartSyndrome）也称为酒精引起的房性心律失常.没有心脏病的人在大量喝酒后，引起急性心律失常和/或传导障碍。其中，心房颤动最常见.新的房颤发作中有5%~10%由于

饮酒；另一项研究发现，35%的新

发房颤和<65岁者63%的房颤与酒精有关患有戒酒综合征的

患者可能发生严重

的心律失常短期内大量饮酒和

房性与室性心律失

常有关2.心律不齐Arrhythmias-•

严重时出现晕厥和猝死.大量饮酒（每天超过三杯）和高血压之间有确定的联系，是可逆性高血压

最普遍的病因之一。.减少乙醇摄入可以有效降低大量饮酒的高血压患者的血压.饮酒引起的高血压也对标准血压药物有反应3.高血压

Hypertension-.过度饮酒对心血管系统具有有害作用，但流行病学证据表明，适量饮酒实

际上可以预防冠心病，缺血性中风和周围动脉疾病.没有进行过随机的临床试验来研究适度饮酒对预防冠心病的益处4.冠心病Coronary

heart

disease.叶酸缺乏症导致的轻度贫血.缺铁性贫血.某些溶血综合症有关D.血液系统电解质紊乱•腹水，浮肿和积液•呕吐和腹泻引起的低钾综合征•继发性醛固酮增多症•睾丸和睾丸萎缩及男性乳房发育内分泌紊乱代谢紊乱E.内分泌系统和电解质平衡•低血糖

•酮症（

1）子宫内发育迟缓（2）小头畸形（

3）协调不良（4）中部区域发育不全

（表现为扁平脸）（

5）小关节异常（6）先天性心脏缺陷和智

力低下F.胎儿酒精综合症Fetal

alcohol

syndrome，FAS

某些组织（例如，肺）的免疫功能可受到抑制

•肺部免疫学改变的类型包括肺泡巨噬细胞功能的抑制，粒细胞趋化性的抑制以及T细胞数量和功能的降低其他组织（例如，肝，胰腺）的病理性的，过度活跃

的免疫功能被触发•肝脏中，先天免疫系统的关键细胞（例如库普弗细胞，肝星状细胞）长期酗酒引起肝脏和胰腺慢性炎症酗酒病人易于感染，加重肺炎的发病率并增加死亡风

险G.免疫系统的功能增强，细胞因子产生增加.代谢产物乙醛，致癌物.活性氧.维生素不足.雌激素水平升高.发酵生产中的污染物（亚硝胺，石棉，酚和碳氢化合物）H.罹患癌症的风险增加2）急性酒精摄入

能抑制其它药物

代谢。由于酶活性降低或肝脏血

流量减少。1）长时间摄入酒

精而不损害肝脏

可以增强其他药

物的代谢生物转化。•

对乙酰氨基酚：每天

长期饮用三杯或三杯

以上的饮料会增加对

乙酰氨基酚的毒性甚

至更高的治疗水平，

从而增加肝毒性的风险。•

吩噻嗪，三环抗抑郁

药和镇静催眠药药物相互作用红酒抗癌？.白藜芦醇.适量饮用红酒与罹患前列腺癌或大肠癌的风险之间没有

关联乙醇的临床药理.一名刚上大学的大学生和同学出去KTV喝酒，他喝了大半瓶酒，感到恶心，就仰面躺在上，开始失去了知觉。

大约半个小时后，被朋友发现其昏迷，呕吐。

因为未及时拨打120，治疗被耽误了。

救护车来后，发现此人没有了呼吸——他被呕吐物呛住了。

他被送到医院，昏迷了两天

，最终被宣布死亡。.到达医院后不久，病人的血液的乙醇浓度是510

mg/dL。

请问该患者死亡的原因是什么？如果他能早点接受治疗，该如何治疗可能阻止他的死亡？.心血管反应.血管扩张，心跳加速以及胃肠道的刺激.严重的呼吸抑制.平均的致死的乙醇酒血液浓度是400mg/dL急性酒精中毒.最重要的目标是预防严重的呼吸抑制和呕吐物的吸入.纠正电解质失衡.+葡萄糖治疗低血糖和酮症酸中毒.硫胺素可预防Wernicke-Korsakoff综合征.失水并且呕吐的病人应补水补钾酒精中毒的治疗方案.抢救后，在密集的住院或门诊康复计划中进行社会心理治疗是酒精依赖的主要治疗方法。.

其他精神病问题，最常见的是抑郁症或焦虑症，通常与酒精中毒并存。.美国FDA批准了双硫仑，纳曲酮和阿坎酸用于酒精依赖的辅助治疗酗酒的治疗.患有酒精依赖的人突然停药会导致运动性躁动，焦虑，失眠和癫痫发作阈值降低等特征性综合症停药反应及其治疗方案.

纳曲酮是一种相对长效的阿片类药物拮抗剂，可阻断α

-阿片受体。.

被FDA批准用于治疗酒精依赖症。另一种阿片类药物纳美芬在酒精使用障碍中似乎具有相似的作用，但尚未被FDA批准用于该适应症。.

用于治疗酒精中毒,每天口服一次，剂量为50毫克。亦可使用每4周一次肌肉注射的缓释制剂。.

可引起剂量依赖性肝毒性，在有血清氨基转移酶活性异常迹象的患者中应谨慎使用。

由于两种药物都是潜在的肝毒素，应避免将纳曲酮与双硫仑组合使用。.

对身体上依赖阿片类药物的患者给予纳曲酮会导致急性戒断综合症，因此在开始纳曲酮治疗之前，患者必须无阿片类药物,纳曲酮还可以阻断常规剂量的阿片类药物的治疗镇痛作用。纳曲酮.美国FDA批准用于治疗酒精依赖.弱NMDA受体拮抗剂和GABAA受体激活剂。.对GABA，谷氨酸，血清素能，去甲肾上腺素能和多巴胺能受

体起作用。.降低了短期和长期（超过6个月）复发率.吸收不良，阿坎酸广泛分布并在肾脏中消除。.常见的不良反应是胃肠道（恶心，呕吐，腹泻）和皮疹。

严重肾

功能不全的患者不宜使用。阿坎酸.由于对双硫仑治疗的依从性低，并且由于其有效性的临床试验证据不足，

因此不再普遍使用双硫仑.双硫仑可从胃肠道迅速完全吸收。

但是，它需要12个小时才能完全生效。

它的消除很慢，并且其作用可能在最后一剂后持续数天.抑制许多其他治疗剂的代谢，包括苯妥英钠，口服抗凝药和异烟肼。

不应

与含酒精的药物一起使用。.双硫仑可以引起肝转氨酶的少量增加。

尚未证明其在怀孕中的安全性。双硫仑.??大麻素CB1受体，促肾上腺皮质激素释放因子受体，GABA受体.??选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-HT3拮抗剂恩丹西酮.抗癫痫药物（托吡酯，加巴喷丁和丙戊酸盐）.GABA受体拮抗剂巴氯芬其他药物.这个年轻人表现出急性酒精中毒的典型体征和症状，这可以通过血中酒精浓度来证实。.急性酒精中毒的治疗包括标准的呼吸和循环支持治疗。

最重要的是行气管

插管，去除呕吐物，并开始机械通气。.静脉注射右旋糖