浅谈体外诊断试剂临床试验专项方案的设计

浅谈体外诊疗试剂临床试验方案设计于泳北京市药品监督管理局医疗器械技术审评中心(北京100053)内容提要：本文将结合国家食品药品监督管理局公布《体外诊疗试剂临床研究技术指导标准》及北京市药品监督管理局公布《北京市第二类体外诊疗试剂临床试验指导标准》，浅谈体外诊疗试剂产品临床试验方案部分设计标准和数据统计分析方法。关键词：体外诊疗试剂临床方案临床分析方法数据统计方法ClinicalSchemeDesignofnVitoDiagnosticeagentsYUongBeijingDrugAdministrationMedicalDeviceEvaluationCenter(Beijing100053)文章编号：1006-6586()12-0016-03中图分类号：R446文件标识码：A年5月国家食品药品监督管理局公布《体外诊疗试剂注册管理措施(试行)(以下简《措施)《办法》中第四章第二十八条要求了“第三类产品申请人应该选定不少于3家(含3家)、第二类产品申请人应当选定不少于2家(含2家)省级卫生医疗机构开展临床试验。明确了第二、三类体外诊疗试剂产品注册时需进行临床试验。自《措施》公布后，怎样设计临床试验方案？怎样设计好临床试验方案？一直是体外诊断试剂生产企业产品注册时头痛问题。本文将结合国家食品药品监督管理局公布《体外诊疗试剂临床研究技术指导标准》及北京市药品监督管理局公布《北京市第二类体外诊疗试剂临床试验指导标准，谈谈体外诊疗试剂产品临床试验方案部分设计标准和数据统计分析方法。1临床方案设计标准(1)临床方案基础标准在设计临床方案之前，首先要有相关伦理考虑。

伦理事宜说明。其次要有对受试者考虑，因为部分体外诊疗试剂产品检测项目标特殊性(如血筛项目、毒品项目)。企业应为受试者保密，尊重个人隐私，预防受试者因检测结果而受到歧视或伤害。最终要在临床试验开始前完成以下工作：(a)企业应含有确定注册产品标准或对应国家、行业标准；(b)企业临床试验用样品应该在符合《体外诊疗试剂生产实施细则》要求车间制备，生产过程应该严格执行《体外诊疗试剂生产实施细则》要求。(c)企业应根据确定产品标准对临床试验用样品自行检测，或委托其它含有检测能力检测机构进行检测，检测合格后方可用于临床试验。(d)确定适宜临床试验机构及试验人员。临床试验机构应该含有和研究项目相适应人员、场地、设备、仪器和管理制度，并确保全部研究数据和资料真实性。试验人员应该了解临床试验者责任和义务立即、企业应考虑临床研究用样本如血液羊水胸水腹水、正确、真实地做好临床试验统计。组织液、胸积液、组织切片、骨髓等取得或研究结果对受试者风险性，应提交伦理委员会审查意见及受试者知情同意书。对于部分特殊情况，假如客观上不能取得受试者知情同意或该临床研究对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会审评意见及受试者知情同意书，但临床试验机构应出含相关

应注意，对于(c)条所述检测汇报时间，应必需在临床试验开始之前对于(d)条中临床试验机构选择提议优先考虑经CNAS-CL02《医学试验室能力认可准则》(ISO15189:)认可或GB17025标准认可实验室。除以上内容外，企业还应注意《办法》中第收稿日期：-1-24TemaicrmliicalLabar)

专题(临床检验)技术二十七条内容，即“同一注册申请包含不一样包装规格时，可只采取一个包装规格样品进行临床试验”(2)临床方案设计标准依据临床研究分析方法不一样，临床方案设计可分为新诊疗试剂产品和“已经有同品种同意上市诊断试剂产品。对于新诊疗试剂产品临床研究，应采取进行临床试验产品和诊疗该疾病金标准(goldstandard)进行盲法同时比较方法。在临床上常见金标准有组

比试验研究中测定结果不符样本应采取金标准或其它方法再次进行确定试验方便对临床研究结果进行分析。对于“已经有同品种同意上市诊疗试剂产品临床研究样品选择应注意试验组和对照组选择样本及其要求应一致。对于定量测试产品，样本中待测物浓度应覆盖分析系统检测范围，并应包含医学决定水平，且尽可能均匀分布。尽可能使50%样本测定值处于参考区间以外但在测量范围内。对于定性测试产品，织病理学检验(活检尸检)手术发觉影像诊疗(CT、应该包含阳性、阴性和靠近临界值样本，而且样本核磁共振、彩色B超)、病原体分离培养和长久随访所得结论。金标准通常是特异性诊疗方法，可以正确区分“有病”和“无病。对用于早期诊疗、疗效监测、预后判定等诊疗试剂产品，在进行和金标准比较研究同时，还必需对研究对象进行跟踪研究。在研究开始时研究者应明确研究对象入选标准、随访标准和随访时间。对于新诊疗试剂产品临床研究样本选择应包含两组一组是用金标正确定为有某病病例组，另一组是用金标准证实无该病患者或正常人群，作为对照组。病例组应包含该病种不一样病例，如症状经典和非经典，病程早、中、晚期，病情轻、中、重

数目尽可能均匀分布。除以上两种情况外对于因为产品变更需进行临床试验情况，应采取变更前产品和变更后产品进行对比试验方法，证实变更后产品达成变更前产品质量水平。2临床试验数据统计分析方法(1)定量检测产品对于定量检测产品，提议经过分析检测结果偏倚估量来进行评价。首先以试验系统每次测定值作Y轴和相对应对照系统每次测定值作X轴，作散点图以试验系统和型不一样年纪层次等方便能反应该病全部特征。对照系统每次测定值之差和对应对照系统均值作散点对照组应包含确定无该病患者，及易和本病相混淆疾病病例，方便能反应产品临床特异性。对于“已经有同品种同意上市诊疗试剂产品临床研究应采取进行临床试验产品和已同意上市产品针对临床样本进行对比试验研究，证实本品和已上市产品等效(equivalent)方法。在选择已同意上市对比试剂时应选择现在临床普遍认为质量很好产品。应充足了解所选择产品技术信息包含方法学，临床使用目标和范围，关键性能指标、标准品或校准品溯源情况、推荐参考值(参考范围)等，方便对试验结果能够进行科学分析临床试验产品检测系统和所选择已同意上市对照检产品测系统最好为同一类型检测方法(如同为化学发光免疫反应、同为胶体金反应等)，如为非同一类型检测方法应尽可能选择分析性能较近似方法。对于对

图(中心水平线为零)。对线性段作相关分析，分析结果提议满足r>0.975或r2>0.95，如r<0.975或r2<0.95可扩大样本量以扩大数据范围。建立回归方程Y=a+bX，计算a值及b值。依据原始试验数据可按下列方程式计算平均偏倚B及试验系统和对照系统测定值差值标准差SD。B=Σ(i-Xi)/N(其中B是合适浓度范围内估量预期(平均)偏倚X为对照系统测定值Y为试验系统测定值；SD为两系统测定值差值标准差)依据以上计算结果计算医学决定水平(Xc)处预期(下转第58页).《中国医疗器械信息》年第16卷第12期ol.16No.12 17用氧换瓶。(4)严禁采购无证、无资质厂商生产任何氧气。5结束语医用氧气既属于药典要求药品，其盛装氧气容器和分离置换液压氧设备系统又属于特种设备管理范围。二者相结合管理才是安全有效管理。医用氧安全管理是一个系统工程，必需深入到各个步骤，必需专员负责、专员管理、专员操作。只要对各个相关步骤进行规范化管理，就会大大提升医用氧在医院临床使用安全性[8]

参考文件[1]《中国药典》(版)[2]杨秀珍《像管药一样管理医用氧气》中国食品药品监管，，(9)[3]国家标准《医用氧气》GB8982-1998[4]国家标准《工业气态氧》GB3863-1983[5]周金生等《医院使用液态氧可行性汇报》医疗装备，，(8)[6]《特种设备安全监察条例》国务院第373号令[7]《气瓶安全监察条例》国家质量监督检验检疫总局第46号令[8]林国华《氧气企业特种设备安全管理》中国设备工程，，(7)■(上接第17页)偏倚估量值( )及其95%区间。用计算得到医学决定水平处预期偏倚可信区间和许可误差限值相比较(许可误差提议采取小于或等于1/2CLIA88或室间质评可接收范围)。预期偏倚可信区间小于要求许可误差限值,试验系统可被接受预期偏倚可信区间大于要求许可误差限值,试验系统不被接收。最终进行统计学判定系统误差，用试验系统和对照系统之间结果作配对t检验。如t检验有显著差异，则二者有系统误差，需要深入分析原因(可能和参考区间相关)必需时需要重新设计临床试验方案。(2)定性检测产品对于定性检测产品，提议经过分析检测结果一致性进行等效性评价。定性检测产品结果多为计数统计资料，可按下表进行统计分析：对照系统 合计阳性 阴性阳性 a b a+b

系数>0.8，为高度一致，认为两系统等效0.4<Kappa系数<0.8认为一致，需进行阳性符合率和阴性符合率比较并进行统计学分析Kappa系数<0.4则认为两系统不一致，两系统不等效。定性检测产品临床试验数据分析还应有比较阳性符合率和阴性符合率相关要求，阳性符合率和阴性符合率计算公式为：阳性符合率和阴性符合率计算结果满足临床要求，认为两个方法或产品等效阳性符合率和阴性符合率相差过大，则需重新设计临床方案。综上，体外诊疗试剂临床试验方案设计关键在临床研究分析方法及试验数据统计分析方法确实定。本文结合了国家食品药品监督管理局公布《体外诊断试剂临床研究技术指导标准》和北京市药品监督管理局公布《北京市第二类体外诊疗试剂临床试验指导标准》及笔者部分日常工作经验，介绍了新诊疗试剂产品和“已经有同品种同意上市诊疗试剂产品临试验系统

阴性 c d c+d

床研究分析方法及定量检测和定性检测试验数据统合计 a+c b+d a+b+c+d对上述基数资料进行Kappa一致性分析，Kappa

计分析方法，期望能对相关人员在设计体外诊疗试剂临床方案时提供部分思绪和参考。