课件：膀胱癌灌注化疗

非肌层浸润性膀胱癌的灌注治疗•806040200肺癌前列腺癌结肠及直肠癌膀胱癌胃癌1945

1950

1955

1960

1965

1970

1皮1皮9肤75黑色19素80

19瘤美国白种男性癌的发病率趋势每十万人口每年发病率100膀胱癌的发病率危险因素男性吸烟在致癌物环境中工作有膀胱癌家族史食用人工甜素药物滥用（如镇静剂）膀胱癌分期Ta 非浸润性乳头状癌（粘膜层内，凸起）Tis 原位癌（粘膜层内，扁平）T1 肿瘤侵犯粘膜下层T2 肿瘤侵犯肌层T2a侵犯浅肌层T2b侵犯深肌层T3 侵犯膀胱外组织T3a显微镜下可见T3b肉眼可见T4a侵犯邻近器官(子宫,卵巢,阴道,前列腺)T4b

侵犯盆壁或腹壁

N0 无淋巴转移N1 单个,直径不超过2cmN2 单个或多个,直径2-5cm局限性膀胱癌局部转移远程转移存活率%膀胱癌：存活率跟诊断分级有关的5年存活率概述非肌层浸润性膀胱癌占所有膀胱癌的55-75% 30-35%为Ta或Tis25-30%为T1肌层浸润性膀胱癌占30-35%（T2或T2以上）Fischer,

et

al.

1998;

Fleshner

et

al.

1996概述·

“表浅性”膀胱癌（superficial)的称呼被质疑，，而建议采用”非肌层浸润性”膀胱癌(non-muscle-invasive)Ta:多为低分级，复发后也多为Ta低分级,小于10%进展为浸润性T1:进展为浸润性占30-50%,浸润性死亡率为30%Tis:高分级，50%将变为浸润性非肌层浸润性膀胱癌的治疗经尿道电切、电灼或激光灼除-切除所有可见的肿瘤-获取组织，明确诊断、分级、分期膀胱灌注治疗（化疗或免疫治疗）光动力学治疗（Photodynamic

Therapy,PDT）Bladder

Cancer

Guidelines

Panel

of

CUATURBT主要目的:完整切除可见到的肿瘤；获得组织,获得分级和分期；操作要求:持续冲洗电切,保持一定量容积；切除肿瘤,深至肌层,基底部活检；有坏死组织提示肌层浸润；Koch

M

and

Smith

J.

Comprehensivetextbook

ofgenitourinary

oncology.

1996;26:405TURBT切除标本上应该带有肌层组织怀疑有Tis，或术前尿细胞学阳性应该做随机活检

送检标本不足（如缺乏肌层等），或为T1G3，则应该行再次TURBTOosterlinck

W. Minerva

Urol

Nefrol2004;56(1):65概述非肌层浸润性膀胱癌经TURBT后50-70%将复发复发的时间高峰:-术后3-6月(最高)-术后1.5-2.5年Akaza

H,

et

al.

Urol

Oncol

1998;

4:121膀胱癌复发和进展危险性低危高危多次、经常复发无有肿瘤形状乳头状，蒂细乳头状，蒂粗或无蒂肿瘤大小小于3cm大于3cm肿瘤数量小于3个大于3个TURBT彻底不彻底，有残留肿瘤分期TaT1,Tis分级G1,G2G3Parmar

M,

et

al.

J

Urol

1989;142:284复发和进展的可能性复发可能进展为病理肌层浸润可能Ta,G150%微小Ta,G250%低Ta,G360%中等T1,G250%中等T1,G370%高CIS50%-90%高复发和进展的危险因素复发的危险因素依次为：肿瘤多发最重要，其次依次为复发次数，肿瘤

大小，分级和分期进展的危险因素依次为：分级，其次为分期Minerva

UrolOosterlinck

W.Nefrol

2004;56(1):65概述·

复发的可能原因:-新发于异型增生粘膜(dysplastic

urothelium)-手术不彻底-癌细胞种植Klan

R,

et

al.

J

Urol

1991;146:316Page

BH,

et

al.

BJU

1978;50:237Oosterlinck

W,

et

al.

J

Urol;149:749膀胱癌复发的原因124例Ta,T1病人TUR后7周再行TUR,33%发现残留肿瘤，81%在原来切除瘢痕部位，再

TUR可以有效减少复发和进展。Girm

M,

et

al.

J

Urol2003;170:433膀胱癌复发的原因·

总结Medline有关Re-TURBT文献-TURBT可能会:低估价分期/忽略其他部位-TUR后2-8周Re-TURBT:纠正分期9-49%/26-83%有残留肿瘤,Miladi

M

EurUrol.

2003

Mar;43(3):241-5.膀胱灌注化疗或免疫治疗·

目的-根除存在的病灶（辅助）-预防复发（预防）-预防进展（延缓）Soloway

M,

et

al.

J

Urol

1980;

123:461Badalament

RA,

et

al.

Semin

Surg

Oncol1997;13:335膀胱灌注化疗·

适应症-TUR之前使用:使切除更容易替代TUR或检测化疗敏感性-术后24H内立即用:预防种植转移，复发率降低40％-术后使用，术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注化疗:消灭残留肿瘤,预防复发烷化剂–依托格鲁–噻替派–丝裂霉素C蒽环类–阿霉素–吡柔吡星–法玛新–米托蒽醌生物反应调节物–卡介苗–干扰素–白介素天然药物–羟基喜树碱膀胱灌注药物理想的膀胱灌注药物的条件直接作用于癌细胞属细胞周期非特异性药物肿瘤处局部药物浓度比较高药物分子量大于200局部刺激小，不会引起严重毒副反应非离子化程度高Urology

27(2)

148-57

Feb.柔红霉素:R=H 阿霉素:R=OH法玛新CH3OO

HOOOHOHOOCH2OHO3CHHONH2OOHOOHOHOO4CH3OO1CH34´HO

NH2法玛新：化学结构2CH

R药代动力学改变NH2离子化程度的降低，较少受PH值的影响脂溶性的增加在任何体内PH值的情况下细胞的穿透力提高4－OH基团的差向异构增加了细胞水平上的杀伤作用几种常用膀胱腔内治疗药物的疗效对照药物例数有效率作者TSPA9547%Kooutz

1981MMC6065-75%Issell1983ADM8687%Garnick

1987BCG40265-95%Israel1985Interferon1625%Torti

1998法玛新与阿霉素:实验室肿瘤活性比较RT112细胞株的残余克隆繁殖活性(1小时：PH=7.5)在一次肿瘤细胞培养抑制试验活动中，阿霉素仍遗留了隆活性细胞百分%法玛新与阿霉素相比抗肿瘤活性相同甚至更高。643249阿霉素法玛新膀胱灌注化疗法玛新+TURBTTURBT(对照)病人数194205复发率2941复发率/年0.170.32Oosterlinck

et

al.1993膀胱灌注化疗总结23个对照研究,4500个膀胱癌,TUR+灌注化疗或仅TUR

化疗药物:ethoglucid,mitomycin

C,thiotepa,doxorubicin,epirubucin·

+灌注化疗可以降低复发率高达15%11个进行了进展研究,没有统计学差异Per-Uno

Malmstrom.

CriticalRev

Oncol

Hem,

2003;47:109膀胱灌注化疗2244例膀胱TCC,TUR+灌注化疗或仅TUR2年内膀胱灌注化疗可降低复发20%长期（5-8年）降低复发7%膀胱化疗明显有效延长无病间隙，但是不降低进展和远处转移，也不延长生存和无进展生存初始降低复发有效率高达40-50%，长期随访只有10%Pawinski

A,

etal.

J

Urol

1996;156(6):1934表阿霉素、阿霉素单次膀胱腔内灌注治疗PTa，PT1期肿瘤疗效对照人数复发率无瘤间期毒副作用1)TUR+50mgEpi6416(25%)1615.6%2)TUR+80mgEpi6812(17.6%)15.4

23.5%3)TUR+50mgADM6022(36.7%)18.9

41.7%4)TUR6

40(65.5%)6.3Ali-El-Dein

et

al,

JUrol1997;158:68-73EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照(1)治疗方案：治疗组1治疗组2对照组TUR后立即灌注TUR后1-2周灌注TUR后不再化疗50mgEPI+NS50ml50mgEPI+NS50ml灌注1次每周1次 8然后每月1次

10EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照

(2)组治疗组1治疗组2 对照病人数545559肿瘤分级PTa10915PT1444644肿瘤分期1期146112期2930333期191511单发肿瘤343335多发肿瘤212619疗效对照：治疗组1治疗组2对照组3总复发率24%25

%52%多发性肿瘤复发率5/21(24%)10/26(38%)大蒂肿瘤复发率4/19(21%)7/17(41%)复发性肿瘤复发率9/26(35%)7/31(23%)G3期肿瘤复发率10/19

(53%)3/15(20%)无病间隔期6.9m16m18m进展率5.5%3.4%

9.3%EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照

(4)EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照

(4)毒副作用：治疗组1治疗组2P值总体毒副作用12(22%)15(25%)=0.8轻度毒副反应率9

(16%)10(17%)=0.8严重毒副反应率3(5.5%)5(8.5%)=0.7膀胱缩窄01血尿23尿道感染11EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照(5)结论：多发性，较大蒂非肌层浸润性膀胱癌，更适合单次灌注复发性，G3期膀胱肿瘤，更适合多次膀胱灌注

预后较好的非肌层浸润性膀胱肿瘤，单次灌注疗效同多次灌注，毒副作用明显较低单次灌注更方便，更经济非肌层浸润性早期病例疗效高膀胱灌注化疗无论用何种化疗药物术后膀胱灌注,都可以降低复发率没有一种化疗药物预防作用明显强于其他种类膀胱灌注不能预防浸润和转移European

Urology

Today1997;

7:102膀胱灌注化疗·

随机研究epirubicin和doxorubicin-预防复发效果:Epirubicin优于doxorubicin-局部副作用:Epirubicin小于doxorubicinAli-el-dein

B,

et

al.J

Urol

1997;158:68法玛新膀胱灌注耐受性研究反应发生率（%）灌注方法：

TUR+80mg法玛新/50ml生理

盐水膀胱灌注，

1次/周×1月→1次/月×11个月。随访6~68周，中位数38周Eur

Urol.

2001

Jan;

39

Suppl

2:11-14膀胱炎的发生率较低，耐受性良好膀胱灌注化疗-时间和剂量膀胱灌注的最佳时间、剂量没有确定时间：-单个TaG1，或许只做TUR或单次立即化疗-1年内复发少于1次，原发TaG2-G3,T1G1-G3术后立即灌注1次（越早越好，6小时或手术当天），然后1/周X6-8次，后1/月至6个月；-如果手术当天没有灌注，则治疗12月-24月；剂量：如：表阿霉素50-80mg,是否剂量越大，效果越好有争论膀胱灌注化疗灌注化疗预防复发的机理不清楚多数化疗药物为细胞周期特异性,因此 多次重复灌注效果优于单次EAU

UpdateSeries

2003

;6(2):71膀胱早期灌注化疗越来越多证据显示种植和复发密切相关,因此 术后立即灌注化疗可以降低复发-只要没有膀胱切割,穿孔或撕裂伤存在,术后立即膀胱灌注化疗是安全的-如果有膀胱损伤,则可能引起药物吸收入血,免疫力降低,造成全身毒性反应术后立即单次灌注化疗已经成为单发低危病人的 标准治疗和高危病人的初始治疗越早越好，TUR后6小时内或不迟于手术当天effectSource

ofarticleWitjes

JA,

etal,1998Combination

ofdrugsMMC+ADMMMC+BCGHall

RR,

etal,1996EPI+IFN-apromisingNo

majordifferencepromisingoral

5-FU+ADMBCG+INF-α2bNo

majordifferencepromisingKaasinen

E,

etal,2003Obata

K,

etal,1994Mohanty

NK,

etal,2002联合用药-有争论膀胱灌注免疫治疗-BCGBCG在治疗进展高危或Tis方面优于化疗，但是有争论?

全身或局部副作用或毒性较大甚至严重，建议TUR后14天后用剂量：100百万或100亿克隆形成单位，小剂量：10百万或1mgYalcinkaya

F,

et

al.

Int

Urol

Nephrol1998;30:41联合免疫治疗-干扰素+小剂量BCG有相当多的BCG灌注无效的病人，采用干扰素+小剂量BCG灌注治疗，可有效的预防复发。"The

combined

treatment

is

up

to

40times

more

effective

in

stimulating

the

immunesyst