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文档简介
第十一章抗生素类药物的分析第一节概述抗生素的定义
抗生素是某些细菌、真菌等微生物在生活过程中产生的具有抗病原体或其他活性的一类物质。
抗生素的来源1.生物合成(发酵)2.化学合成或半合成一、抗生素药物的特点1、化学纯度较低:同系物多
异构体多
降解物多2、活性组分易发生变异3、稳定性差二、抗生素药物的质量分析(一)鉴别试验
1.官能团的显色反应
2.光谱法:IR、UV3.色谱法:TLC、HPLC4.生物学法:很少用二、抗生素药物的质量分析(二)检查
1、影响产品稳定性的项目
2、控制杂质的项目
3、与临床安全性相关项目
4、其他项目(三)含量测定或效价测定1、微生物检定法:测定效价优点①与临床效果一致②灵敏度高③适用范围广缺点①操作繁琐②测定时间长③误差大2、理化方法:测定主药含量优点①准确度高②简单、快速专属性较高①不一定代表生物效价缺点②易受杂质干扰③
3、抗生素活性表示方法效价单位:每ml或每mg中含有某种抗生素有效成分的多少。用单位(u)或微克(μg)
表示。一种抗生素有一个效价基准。青霉素钠:1mg-1670u
庆大霉素:1mg-590u三、抗生素的分类(按化学结构)
β–内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、多烯大环类、多肽类、苯羟胺类蒽环类、其他抗生素类第二节β–内酰胺类抗生素青霉素类penicillinsNSCH3CH3COOHOHN4321567RCO母核(6-氨基青霉烷酸)头孢菌素类cephalosporins7612345NONHSCH2R1COOH母核(7-氨基头孢菌烷酸)RCO8青霉素(青霉素G、苄青霉素)氨苄西林
(氨苄青霉素)阿莫西林
(羟氨苄青霉素)普鲁卡因青霉素头孢氨苄头孢羟氨苄头孢拉定酸性一、化学结构与性质Na与碱金属(Na+、K+)成盐
(一)羧基易溶于水
与有机碱(普鲁卡因)成盐
难溶于水普鲁卡因青霉素(二)手性C旋光性
头孢菌素类
C6C7
青霉素类C6C5C2
﹡﹡﹡﹡﹡NSO432156787612345NOS
(三)共轭体系
头孢菌素类母核有共轭体系
青霉素类母核无明显UV多数有苯环取代基
UV(四)β–内酰胺环不稳定性水溶液不稳定(与pH、t℃有关)
PN水溶液:pH6-6.8稳定
干燥纯净稳定四元环张力大酰胺键易水解(某些金属离子)(温度)羟胺、氧化剂例青霉素的降解反应青霉素青霉噻唑酸H2O/OHˉ或青霉素酶青霉酸H2OpH2100℃α–青霉噻唑酰基羟胺酸NH2OH青霉烯酸pH4青霉胺青霉醛HgCl2色谱法(一)1、TLC法2、HPLC法二、鉴别试验1、IR法:与标准红外光谱图对照β-内酰胺环酰胺光谱法(二)2、UV法头孢唑啉钠
λmax=
272nmλmax或A(λmax
)(三)呈色反应1.羟肟酸铁反应呈色Fe3+/3H+NaOHH+Fe3+/3
(红)NSCHNHOFe3+3O①双缩脲反应(开环分解)2.类似肽键的反应②茚三酮反应△3.其他呈色反应与重氮苯磺酸反应(偶合)酚羟基(阿莫西林钠)K+、Na+火焰反应
鲜黄色紫色
(四)各种盐的反应三、特殊杂质的检查(一)聚合物:HPLC(分子排阻色谱法)
1.主成分自身对照法:杂质含量低时
2.面积归一化法
3.限量法:不得检出tR小于对照品的组分
4.自身对照外标法:SephadexG-10系统杂质为单一色谱峰
供试品自身对照三、特殊杂质的检查(二)有关物质和异构体
--HPLC--有关物质检查:多数
--异构体杂质检查:部分
三、特殊杂质的检查(二)有关物质和异构体
例:
头孢呋辛酯
异构体:头孢呋辛酯A/A+B0.48~0.55
有关物质:△3-异构体≤1.0%E异构体≤1.5%
其他单个杂质≤0.5%
总杂质≤3.0%
三、特殊杂质的检查(三)吸光度:UV(测定杂质吸光度)
例:
青霉素钠
280nm:吸光度≤0.10(杂质)
264nm:吸光度0.80~
0.88(主药)
三、特殊杂质的检查(四)有机溶剂:
部分药物
例:
氨苄西林钠:二氯甲烷(
GC)
头孢哌酮:丙酮(
GC)头孢他啶:吡啶(HPLC)三、特殊杂质的检查(五)结晶性:偏光显微镜法
X射线粉末衍射法
例:头孢硫脒
青霉素V钾片四、
含量测定少数:微生物检定法多数:理化方法p311HPLC法(一)应用:制剂、原料、生物样本除磺苄西林钠外其他β–内酰胺
特点:快速、高效、灵敏专属性强、重现性好检测手段多、应用广泛
一法多用(鉴别、检查、含测)生物样品中β–内酰胺类的分析(二)
色谱法:HPLC
微生物法:
放射免疫法:第三节氨基糖苷类抗生素的分析1.化学结构一、化学结构与性质碱性环己多元醇Aminoglycosidesantibiotics:链霉素庆大霉素卡那霉素新霉素奈替米星巴龙霉素阿米卡星依替米星小诺霉素链霉素(streptomycin)链霉胍
+链霉糖
+N-甲基-L-葡萄糖胺
苷元糖链霉双糖胺链霉胍链霉糖N-甲基-L-葡萄糖胺NHCNHNH2HOOHOHNHCH2NNHOOCH3OHCHOOOCH2OHOHOHNHCH3链霉胍链霉糖N-甲基-L-葡萄糖胺庆大霉素(gentamycin)
糖苷元绛红糖胺+脱氧链霉胺+加洛糖胺
糖绛红糖胺2-脱氧链霉胺加洛糖胺R2OCR3R1HNNH2OOHH2NNH2OOOHNHCH3OHCH3绛红糖胺2-脱氧链霉胺加洛糖胺R2OCR3R1HNNH2OOHH2NNH2OOOHNHCH3OHCH3庆大霉素C复合物
庆大霉素C1R1、R2=CH3R3=H
庆大霉素C2R1=CH3R2=R3=H
庆大霉素C1aR1、R2、R3=H
庆大霉素C2aR1=R2=HR3=CH3
碱性(1)溶解度与碱性
水溶性2.性质碱性基团多羟基硫酸盐(2)旋光性:氨基糖(3)苷的水解与稳定性(4)UV吸收:链霉素λ=230nm
庆大霉素(-)二、鉴别试验
茚三酮反应(一)氨基糖苷结构氨基糖苷茚三酮△蓝紫色(二)Molisch试验
氨基糖苷(羟甲基)糠醛
α-萘酚蒽酮
H+H2O红紫色蓝紫色N-甲基葡萄糖胺反应(三)乙酰丙酮OH-吡咯衍生物对二甲氨基苯甲醛H+樱桃红(Elson-Morgan反应)链霉素N-甲基葡萄糖胺水解
麦芽酚反应(Maltol)(四)H+分子重排紫红麦芽酚(或α-萘酚)8-羟基喹啉坂口反应(Sakaguchi)(五)α-萘酚坂口反应N-甲基葡萄糖胺反应麦芽酚反应(六)反应H+(七)色谱法
TLC:检查色谱系统的有效性依替米星~庆大霉素C1aHPLCUV:少用庆大霉素(-)BP(2005)(八)光谱法IR三、特殊杂质检查及组分分析链霉素中链霉素B杂质(一)链霉素B:甘露糖链霉素活性20~25%
方法:TLC(Ch.PBP)甘露糖对照来源:发酵产生(二)硫酸奈替米星中有关物质杂质:西索米星等来源:生产过程方法:TLC(Ch.P)
HPLC规定各组分的相对百分含量组分测定(三)同系物:效价、毒性各不相同对微生物的活性无明显差异毒副作用和耐药性不同发酵菌种不同工艺差别C组分比例不一致庆大霉素:C1、C1a、C2、C2aλmax=330nm衍生化:
①USP(29):HPLC-uv检测器②BP
(2005):HPLC-电化学检测器③Ch.P
(2005):HPLC-
规定:C125~50%C1a15~40%C2a+C220~50%蒸发光散射检测器(四)硫酸盐测定--组分分析--EDTA络合滴定法微生物法:HPLC:紫外或荧光检测器(衍生化)电化学检测器蒸发光检测器四、含量测定第四节四环素类抗生素的分析ABCD123456789101112四环素(TC)tetracycline金霉素(chlortetracycline)
(氯四环素)土霉素(oxytetracycline)(氧四环素)多西环素(doxycycline)(脱氧土霉素)美他环素(metacycline)一、
结构与性质两性(一)1.与酸、碱均能成盐2.强酸或强碱中溶解度↑
酚羟基、烯醇型羟基弱酸性二甲胺基弱碱性(盐酸盐)旋光性:(二)不对称C原子(测比旋度)
UV吸收和荧光性质(三)干燥:较稳定水溶液:不稳定差向异构化
降解稳定性(四)1.差向异构化性质抗菌性能弱或消失差向四环素epitetracycline(土霉素、多西环素不易差向异构化)2.降解性质(1)酸性降解脱水四环素anhydrotetracycline~TCETCATCEATC<(2)碱性降解(无活性)二、
鉴别试验HPLC:含量测定同时鉴别
TLC:
IR光谱法:除土霉素外(Ch.P)
UV光谱法:λmax、吸光度①H2SO4反应5.显色法②FeCl3反应酚羟基
三、特殊杂质检查(一)有关物质方法:HPLC降解杂质:ATCEATC异构杂质:ETC来源:生产、贮存例
盐酸四环素
4-差向四环素(ETC)
脱水四环素(ATC)
差向脱水四环素(EATC)
盐酸金霉素(CTC)
(二)杂质吸收度差向四环素:淡黄色
黑色脱水四环素:橙红色差向脱水四环素:砖红色四环素:黄色规定:一定溶剂一定浓度一定波长
A杂质≤(三)残留有机溶剂盐酸多西环素:乙醇
4.3%~6.0%四、含量测定方法:HPLC第五节抗生素类药物中高分子杂质的检查过敏反应:与高分子杂质有关一、抗生素中高分子聚合物的定义、来源与分类定义:药品中分子量大于药物本身的杂质总称
MW:1000-5000,10000来源外源性杂质:蛋白、多肽、多糖等及分类与药物的结合物(发酵)
内源性杂质:自身聚合物
(生产、贮存)二、高分子杂质的基本结构和特点(一)基本结构青霉素族:青霉噻唑多肽
青霉素聚合物头孢菌素:N型、L型聚合物(二)特点①发酵中任何蛋白及碎片均可带入产品中与不同数目的药物结合②聚合物的聚合度及机理不同,降解程度不同③有异构体时,同聚和异聚可同时发生④杂质种类、数量与工艺密切相关三、高分子杂质的控制方法RP-HPLC离子交换色谱法凝胶色谱法:分子筛作用
熟悉抗生素类药物分析的特点及其常规检验项目;熟悉生物学法与物理化学法测定效价的原理及优缺点;了解抗生素类药物的分析现状。2.掌握β-内酰胺类抗生素的结构、性质、鉴别及含量测定;熟悉β-内酰胺类抗生素在不同条件下的水解产物。
第十一章复习内容3.掌握氨基糖苷类抗生素的结构、性质及鉴别;熟悉特殊杂质(链霉素B)的
来源与检查方法。4.掌握四环素类抗生素的结构及性质;熟悉其鉴别和检查方法。5.了解本章药物的其他分析项目与方法;
抗生素类药物中高分子杂质的来源、基本结构及控制方法。1.下列可发生羟肟酸铁反应的药物是
A.青霉素
B.庆大霉素
C.红霉素
D.链霉素
E.维生素C
2.中国药典(2005年版)测定头孢菌素类药物含量主要采用的方法是
A.微生物法
B.碘量法
C.汞量法
D.正相高效液相色谱法
E.反相高效液相色谱法3.属于
-内酰胺类的抗生素药物有
A.青霉素
B.红霉素
C.头孢菌素
D.庆大霉素
E.四环素4.能和茚三酮发生呈色反应的物质有
A.链霉素
B.庆大霉素
C.土霉素
D.氨基酸
E.苯巴比妥5.[51—55]可产生的反应是
A.茚三酮反应B.麦芽酚反应
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