药物化学Y13第十三章-激素类药物

第十三章激素类药物Hormone

Drugs药物化学教研室

丛蔚1第十三章激素类药物Hormone

Drugs第二节

肽类激素类药物第三节

甾体激素1.3.第一节

前列腺素类药物2.2激素(Hormones)是由内分泌腺或内分泌细胞分泌的一类高效生物活性物质，它直接进入血液或淋巴液到达靶部位而起作用。一种激素只能作用于某一或某些特定的器官或组织，称为靶器官或靶组织。在这些器官或组织中存在着接受激素信息的蛋白质，即激素受体。激素通过与受体结合而产生生理作用。3激素简介激素具有调节机体的新陈代谢、生长发育、神经信号传导、生殖等重要生命活动的作用。激素的活性非常高，一些激素在血液中的浓度仅为10-10

mol/L，就能检测出较为明显的生理活性。在体内通过酶的作用而代谢失活。只有对某种激素的结构、作用、合成和代谢研究非常清楚，性质相对稳定，有治疗价值且能工业生产，这种激素才能作为药用。4激素简介过多：巨人症生长激素过少：侏儒症过多：心悸、多汗甲状腺素过少：肥胖、嗜睡过多：低血糖胰岛素过少：糖尿病激素的影响5按照药理作用类型可分为：O

拟激素药(激动剂)O

抗激素药(拮抗剂，酶抑制剂)按照结构可分为：O

前列腺素类终止妊娠和催产、治疗胃溃疡、抗血栓药。O

肽类激素类胰岛素、降钙素O

甾体激素类雌激素、雄激素、孕激素、皮质激素6激素类药物的分类第一节前列腺素类药物Prostaglandin

Drugs7前列腺素(Prostaglandins,PGs)是一类含20个碳原子，具有五元脂环，带有两个侧链(上侧链七个碳原子、下侧链八个碳原子)的一元脂肪酸。根据分子中五元脂环上取代基(主要是羟基及氧)的不同，将PG分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型，用PGA、PGB……PGF表示；而分子中侧链的双键个数，则标在E或F等的右下角，例如PGE或PGF上侧链和下侧链分别有一个双键，则称为PGE2或PGF2；再根据五元脂环上9位的立体情况，在命名时于数字之后再加上α、β。8第一节

前列腺素类药物前列腺素类化合物9PGE和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可用于终止妊娠和催产；PGE1、PGE2和PGA能抑制胃液的分泌，保护胃壁细胞，可以用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎；PGI2对血小板功能有多种生理作用，是当前抗血栓类药物研究的重要对象。10前列腺素的生理功能PGs和其他类花生酸是由花生四烯酸(ArachidonicAcid,AA)氧化代谢产生的。AA是人体一种必需脂肪酸，化学名为5,8,11,14-二十碳四烯酸。在正常情况下，AA是作为大多数细胞膜磷脂基质共轭成分存在的，不能被代谢，只有在一些创伤性事件(如组织损伤、毒素暴露或激素刺激)中，刺激磷脂酶A2(PLA2)，响应产生释放的游离AA可能通过环氧化酶和脂氧合酶两条途径被代谢。11前列腺素的来源经研究发现，环氧化酶途径中的PGs与导致炎症有关，其中血栓素A2(ThromboxaneA2,TXA2)是促使血小板凝聚形成血栓的原因。这一发现不仅解释了非甾体抗炎药的作用机制，同时也发现了阿司匹林

(Aspirin)作为预防血栓的新用途。PGs除了作为炎症介质外，还可以发挥神经保护作用:上调具有神经保护作用的热休克蛋白和阻断核转录因子NF-κB的激活；促进神经生长因子的合成；抑制肿瘤坏死因子α；增加细胞内的能量供应，降低细胞内自由基的形成；促进轴突生长和阻止神经元死亡；抑制谷氨酸盐的细胞毒性作用，通过减少钙内流而减少神经元损伤；抑制乳酸脱氢酶的释放等。12花生四烯酸代谢途径13化学名：(11α,13E)-11,16-二羟基-16-甲基-9-氧前列烷-13-烯-1-甲酸甲酯

(11α,

13E)-11,16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-en-1-oic

acid

methyl

ester14米索前列醇Misoprostol本品为C16位的外消旋体，其中11R、16S-构型的异构体是药效成分。临床用途：

保护胃黏膜，用于胃及十二指肠溃疡；

与米非司酮序贯合并使用，终止早期妊娠。15天然PGE1的肺和肝首过一次失活达80%，半衰期只有1

min。其失活主要原因是在15-羟基前列腺素脱氢酶作用下PGE1的C15-羟基被氧化成酮基，进而在Δ13还原酶作用下可使C13-双键还原，再经β-氧化或ω-氧化成代谢产物从尿中排泄。16PGE1本品系防止PGE1体内代谢快的结构改造类似物，当C-15羟基位移到C-16之后，同时又引入了甲基，使C-16上的羟基因位阻增加，这样一来不受15-羟前列腺素脱氢酶的影响而氧化。这不但使代谢失活的时间变慢及作用时间延长，而且口服有效。米索前列醇1718单选题和米非司酮合用，用于抗早孕的前列腺素类药物是哪一个B．卡前列素

D．前列地尔A．米索前列醇

C．前列环素

E．地诺前列醇第二节肽类激素类药物Peptide

Hormone

Drugs19第二节

肽类激素类药物20Peptide

Hormone

Drugs肽类激素是由氨基酸残基通过肽键连接而成的。其主要分泌器官是下丘脑及脑垂体，在其他一些器官

(如胃肠道、脑组织、肺以及心脏)中也发现一些内源性肽类激素，多数处于研究阶段。最小的肽类激素由三个氨基酸残基组成，如促甲状腺激素释放激素(TRH)，而多数肽类激素可由十个、几十个或乃至上百个氨基酸残基而组成。肽类激素按分子量大小分为多肽激素和蛋白质激素，两者无明显界限。一般认为，分子量大于5000的称为蛋白质激素，而分子量小于1000的称为寡肽激素。对于多肽激素一级结构式的描述，按国际惯例将氨基酸从左至右排列，左为氨基末端(N-末端)，右为羰基末端(C-末端)。不少多肽激素具有环状结构，它们通过肽键或通过半胱氨酸的巯基形成二硫键而环合，以环状接头的N-末端氨基酸为第一个氨基酸。21由甲状腺滤泡旁细胞分泌，由14种32个氨基酸残基组成，其中第1位及第7位两个Cys通过二硫键形成环。另外，本品既含有一个酸性氨基酸(Glu)，又含有一个碱性氨基酸(Arg)、一个组氨酸(His)及氨基端，故略带碱性。本品主要用于治疗高钙血症及骨质疏松症(骨吸收抑制剂)。22降钙素Calcitonin1967年分离出人降钙素，1968年分离出鲑鱼降钙素，均于1年后合成成功。现在商品应用的降钙素有人降钙素、鲑鱼及鳗鱼降钙素、1,

7Asu -鳗鱼降钙素(ECT)。最常用的人和鲑鱼降钙素均用合成法制得。不同种属的降钙素，具有相同的氨基酸个数，仅种类有所不同。AA

=

aminoacidHCT

=

human

calcitonin

PCT

=

porcine

calcitonin

SCT

=

salmon

calcitonin

ECT

=

eel

calcitoninAECT

=

Asu1,7-eel

calcitonin此基因取代AA1-8AAHCTPCTSCTECTAAHCTPCTSCTEECLEUASN2CYS*

THRCYS*SER8LEU101112131415161718192021222324252627GLY293031PRONH2H62CH2CH2CHCO

8NHCH2CH2CH2COAECT

=2GLYSERSERSER8

MET

VAL

VAL

VALLYSASNLYSLYS18VALPROSERALA29GLYSERGLYGLY10THRALALYSLYS11THR

THR

LEU

LEU

12THRTRPSERSER13GLNARGGLNGLN14ASPASNGLUGLU15PHELEULEULEU16ASNASNHISHIS17PHEPHELEULEU19HISHISGLNGLN20GLYGLUGLYGLY30ALATHRTHRTHR3127

ILE

PHE

THR

VAL21THRARGTHRTHR22PHEPHETYRTYR26ALAGLYASNASP23PROSERPROPRO24GLNGLYARGGLN25THRMETTHRTHR23第三节 甾体激素类药物Steroid

Hormone

Drugs24雄性激素、蛋白同化激素和抗雄激素药物简介甾体雌激素12非甾体雌激素及抗雌激素3第三节

甾体激素类药物Steroid

Hormone

Drugs4孕激素和抗孕激素肾上腺皮质激素25甾体激素是指含有甾体母核结构的激素。甾体激素是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生

殖的重要的活性物质。临床上用于治疗多种疾病，并且也是计划生育及免疫抑制等不可缺少的药物。26甾体激素简介替补治疗：雌激素、雄激素和孕激素。1949年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类风湿关节炎，应用领域扩大至皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病、器官移植，进而发现许多皮质激素新药。1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的划时代成就，促使孕激素化学的深入研究。1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现。27甾体药物的发展概况四环脂烃化合物：环戊烷并多氢菲母核甾体激素-按生理作用分类O

性激素雌激素雄激素孕激素O

皮质激素糖皮质激素盐皮质激素甾体结构概述28雌甾烷类 雄甾烷类 孕甾烷类甾体母核分类29

反-反-反、顺-反-反、顺-反-

顺式与环平面垂直的键称为直立键或a键与环平面夹角较小即平行的键称为平伏键或e键

环平面以上的取代基称

位取代

环平面以下的取代基称为

位取代甾体母核的构象3020世纪30年代，分离得到天然甾体激素处理过程：O

15000升尿O

20000个母猪卵巢O

500

kg小牛肾上腺15

mg雄甾酮20

mg黄体酮20

mg醛固酮1946年，经30步合成路线，加工575

kg胆汁酸，才可得到938

mg可的松O

时价$

12000/g甾体激素的生产史31在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。

-

杜塞尔.

马克尔40年代，杜塞尔·马克尔发明了用薯蓣皂苷元作为甾体激素类药物的原料，合成各种激素的工业方法，使甾体激素药物的普遍应用成为现实。突破性进展—薯蓣皂苷元321946年，经30步合成路线，加工了575kg胆汁酸，才可得到938

mg可的松，约$

12000/g。

1949年，$

200/g

1951年，$

10/g

1955年，$

3.5/g

目前，$

0.6/g上述成本降低过程归功于合成方法的改进。33可的松的成本变化雌激素为最早被发现的甾体激素，生理作用为促进雌性动物第二性征的发育和维持。1923年从卵巢提取物中发现雌二醇，属于A环芳香类甾体化合物。雌二醇一、甾体雌激素药物34雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇(Estriol)属于A环芳香类甾体化合物雌二醇>雌酮>雌三醇：活性比1:0.3:0.1雌酮雌三醇雌二醇天然雌激素35雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇Estra-1,

3,

5

(10)-triene-3,

17β-diol水中不溶，碱性水溶液可溶解(酚羟基显酸性)。雌二醇Estradiol36三种天然雌激素的相互转化37可从皮肤、黏膜、胃肠道等途径吸收，口服后在胃肠道受微生物降解，并且在肝脏中迅速代谢失活。口服无效，可做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可做成栓剂用于阴道经黏膜吸收。代谢为雌酮、雌三醇。部分雌二醇在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式，成为水溶性化合物从尿中排出。天然雌激素的吸收和代谢38睾酮经芳构化酶将A环芳构化而成。局部雌激素的产生对肿瘤的增生具有重要作用，芳构化酶抑制剂可减少雌激素的合成并且可以抑制肿瘤细胞的生长。芳构化酶抑制剂可用来治疗乳腺癌。雌二醇的体内合成途径39炔基化成醚、成酯雌二醇有极强的生物活性：O

10-8～10-10

mol/L对靶器官即能表现出活性。在肝及胃肠道中迅速失活，口服无效。改造目的：使用方便、口服、长效。成酯雌二醇的结构改造40炔雌醚(炔雌醇-3-环戊醚)口服及注射长效雌激素；醚化产物的脂溶性增大能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用。炔雌醇(乙炔雌二醇)口服有效，口服活性是雌二醇的10-20倍。因17

位引入乙炔基后，在肝脏中17

羟基的硫酸酯化代谢受阻，并且在肠胃道中可抵御微生物的降解雌二醇的17-炔基化产物作用。41戊酸雌二醇是17

位酯化衍生物；苯甲酸雌二醇是3位酯衍生物。能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥雌二醇的3/17位酯化产物作用。42乙炔雌三醇的环戊醚(我国自行研制开发)雌激素活性小于炔雌醚：–口服一片5

mg可延效一个月–药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生3-羟基后发挥作用雌三醇的结构改造—尼尔雌醇431.非甾体雌激素二、非甾体雌激素及抗雌激素早期，雌激素来源很困难：从天然植物资源中未发现A环芳香化的甾体，而从其他甾体合成雌激素又非常困难。很多天然产物都展示出一定的雌激素活性，例如黄酮类(大豆苷元)和香豆素类(香豆雌酚)等。人们对上述具有雌激素活性的非甾体类化合物的结构进行深入研究，寻找结构简化、制备方便的合成代用品，己烯雌酚是代表性的人工合成的非甾体雌激素。44Schueler(1946年)提出：O

刚性甾体母核两端的富电子基团(-OH、=O、-NH等)之间的距离应在0.855

nm；O

分子宽度应为0.388

nm。雌激素结构活性的基本要求45(E)-4,4′-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚(1E)-4,

4′-(1,

2-diethyl-1,

2-vinylidene)

bisphenol属二苯乙烯类。反式己烯雌酚有效，顺式无效，分子中两个苯环取代相对称。己烯雌酚46己烯雌酚可代替雌二醇，活性更强；可以很快从胃肠道吸收，在肝脏中失活很慢；口服有效，多制成口服片剂应用。己烯雌酚丙酸酯作为长效油剂使用，注射一次可延效2~

3天；己烯雌酚磷酸酯用于前列腺癌，作用快，耐受性好。O肿瘤细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在肿瘤细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性。47己烯雌酚抗雌激素分为三类：选择性雌激素受体调节剂

(Selective

Estrogen

Receptor

Modulators,SERMs)、选择性雌激素受体下调剂(SelectiveEstrogenReceptorDownregulators,SERDs;代表药物氟维司群)和芳构化酶抑制剂(AromataseInhibitors;依西美坦、阿那曲唑和来曲唑)。选择性雌激素受体调节剂(SERMs)能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平，即呈现组织特异性地活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重活性的一类化合物。2.

抗雌激素(雌激素受体调节剂)48三苯乙烯类是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物，具有二苯乙烯的基本结构，在双键一端碳上引入二甲氨基乙氧苯基。首先发现MER-25，后来陆续发现氯米芬(高特,法地兰)和他莫昔芬(Bayer,特茉芬)等。三苯乙烯类SERMMER-2549氯米芬他莫昔芬Tamoxifen(Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙胺(Z)-N,

N-dimethyl-2-[4-(1,

2-diphenyl-1-butenyl)phenoxyl]

ethanamine药用为顺式。50他莫昔芬的代谢活性代谢物，完全雌激素受体拮抗剂51对乳腺的雌激素受体亲和力较大，主要用于乳腺癌术后辅助治疗。还可以用于晚期乳腺癌和卵巢癌。与雌激素受体竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。52他莫昔芬的临床用途雷洛昔芬(Lilly,易维特)抗骨质疏松：骨吸收抑制5剂3托瑞米芬(Orion,法乐通)艾多昔芬其他同类药物米普昔芬雄性激素是促进男性及第二性征发育的激素，具有蛋白同化作用。对抗雌激素，抑制子宫内膜生长及卵巢垂体功能。促进蛋白质合成、兴奋骨髓造血功能，刺激血细胞的生成。三、雄性激素、蛋白同化激素和抗雄激素药物1.雄激素5417β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯17β-hydroxyandrost-4-en-3-one

propionate结构特征：母核上取代有△4-3-酮及17β-羟基丙酸睾酮55睾酮口服后很快被肠道吸收，并在肝脏被代谢失活。因首过效应，大部分被代谢成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出体外。将睾酮制成丙酸酯前药，可做成油溶液用于肌肉注射，进入体内后渐水解出睾酮起作用。丙酸睾酮56丙酸睾酮的代谢57目的：使用方便和长效。戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物，–

可每周或每月使用一次。睾酮的结构改造58睾酮的17

-甲基衍生物。口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。常用的口服雄激素。副作用：肝毒性。甲睾酮59对雄性激素化学结构修饰的结果得到一些雄性激素活性微弱，而蛋白同化活性增强的新化合物。

O

即促使蛋白质的合成作用(同化作用)，抑制蛋白质的代谢，使肌肉发达，骨骼粗壮，体重增加。临床主要用于蛋白质吸收不足，或分解亢进，如慢性消耗性疾病。O

营养不良、严重烧伤、手术前后，骨折不易愈合和老年骨质疏松、儿童生长发育不良、恶性肿瘤晚期等。2.蛋白同化激素60主要副作用：雄性激素活性。女性使用后可有轻微的男性化作用。雄性活性的结构专一性很强，对睾酮的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，如19-去甲基(乙雌烯醇)，A环取代(羟甲烯龙)，A环骈环(司坦唑醇)等修饰。但目前未能得到无雄性活性的蛋白同化药物。可以这么认为：雄性激素具有蛋白同化作用的

副作用；蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。61蛋白同化激素的副作用又名康力龙。为高效同化激素，其蛋白同化作用为甲睾酮的30倍，而雄激素活性仅为后者的1/4。男性化副作用较小。能促进机体蛋白质合成及抑制蛋白质异生，减少钙、磷排泄，并能降低血胆固醇和甘油三酯。A环骈环：司坦唑醇623.抗雄激素药物5α-还原酶抑制剂5α-还原酶可使睾酮转变为生理活性更强的二氢睾酮，后者能促使前列腺增生、前列腺癌等。在研究4-氮杂雄甾类化合物时发现了一类5α-还原酶抑制剂。635 -还原酶抑制剂非那雄胺(MSD,保列治/保法止)度他雄胺(GSK,安福达)非那雄胺是第一个用于治疗良性前列腺增生的5α-还原酶抑制剂。可竞争性抑制5α-还原酶，使血清二氢睾酮的浓度降低60%-70%，前列腺中二氢睾酮浓度降低85%-90%；小剂量能促进头发生长，临床上用于治疗雄激素源性脱发。度他雄胺与非那雄胺类似，药效更强。64雄激素受体拮抗剂氟他胺(先灵葆雅/MSD,福至尔)比卡鲁胺(AstraZenca,康士得)在寻找非甾体雄激素受体拮抗剂时，发现一类取代苯胺类衍生物，可竞争性拮抗二氢睾酮素受体，阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应。用于治疗良性前列腺增生或与其它药物联用治疗前列腺癌。65孕激素是由卵巢黄体分泌的甾体激素。天然孕激素是黄体酮及17

-羟基黄体酮。黄体酮6617

-羟基黄体酮四、孕激素药物孕激素在雌激素的基础上产生生理作用：

抑制排卵，促进子宫内膜由增生期转为分泌期，67降低子宫兴奋度，利于着床和保胎；

促进乳腺细胞生长，升高体温；

抑制免疫，防止流产。临床用途：

可用于良性前列腺肥大和前列腺癌及子宫内膜癌的治疗；

孕激素可用于替补疗法；

与雌激素配伍，是女用口服避孕药的主要组分。孕激素的生理作用口服黄体酮的首过代谢失活68根据上述代谢，在黄体酮或17

-羟基黄体酮的基础上将6位和17位修饰得到一类黄体酮类口服孕激素。69黄体酮类口服孕激素醋酸甲羟孕酮(Pfizer,法禄达)醋酸甲地孕酮(BMS,梅格施)醋酸氯地孕酮地屈孕酮(Abbott,达芙通)环丙孕酮(炔雌醇复方,Bayer,达英35)醋酸甲羟孕酮6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯(6α)-17-hydroxy-6-methylpregn-4-ene-3,

20-dione

acetate701956年Pincus率先采用19-去甲雄甾烷衍生物异炔诺酮作为口服避孕药，获得成功。但该孕激素在合成过程中总是混有少量的炔雌醇甲醚，临床试验用的是一种混合物。后来发现单纯使用异炔诺酮效果反而下降，加入少量雌激素效果较好。异炔诺酮71炔雌醇甲醚五、甾体避孕药避孕药的作用机制72黄体酮的结构特征黄体酮

睾酮黄体酮是具有△4-3-酮和17β-乙酰基的C-21甾体。睾酮是具有△4-3-酮和17β-羟基的C-19甾体。73在睾酮的结构修饰中，意外发现睾酮的17α-乙炔基衍生物雄激素活性减弱(睾酮活性的

1/10)，而显示出孕激素活性，且口服有效，发现炔孕酮。睾酮衍生物—炔孕酮炔孕酮睾酮74炔诺酮炔孕酮

炔诺酮由于炔孕酮依然有部分雄激素活性，继续对其改造发现19位甲基不是活性必需，将其去除得到炔诺酮。与炔孕酮相比，炔诺酮的孕激素活性增大5倍，雄激素活性减小1倍。是第一个上市的19-去甲甾体孕激素。75炔诺酮

左炔诺孕酮在合成中发现：全合成18-甲基炔诺酮(左炔诺孕酮)比合成炔诺酮更容易，后来发现左炔诺孕酮与炔诺酮活性相当，但半衰期更长。(-)-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮(-)-17α-ethynyl-17β-hydroxy-18-methyl-estro-4-ene-3-one左炔诺孕酮76炔孕酮17

位引入乙炔基，雄激素活性减弱，有孕激素活性，并且口服有效。睾酮雄激素炔诺酮C-19去甲基，孕激素活性增强，雄性激素活性下降。左炔诺孕酮C-18引入甲基，孕激素活性增强。7719-去甲睾酮类孕激素小结孕激素类避孕药除了具有孕激素活性外，还有部分雄激素、糖皮质激素等活性，导致不良反应。具有雄激素作用的孕激素药物可部分逆转雌激素降低LDL，升高HDL的作用，即削弱了雌激素的血管保护作用，导致脂代谢改变、痤疮和体重增加，严重的甚至引发心脑血管事件。理想的孕激素应在保持药理作用的前提下消除雄

激素副作用，即不抵消雌激素对血管的保护作用。目前临床上应用的第四代孕激素类药物几乎无雄激素活性：地诺孕素、屈螺酮、诺美孕酮、曲美孕酮等。78孕激素药物的不良反应孕激素拮抗剂又称抗孕激素，可以拮抗孕激素与受体的作用，干扰受精卵的着床和妊娠反应过程，达到抗早孕的目的。抗孕激素类药物的选择性较好，副作用较小。目前主要用于抗早孕和乳腺癌的治疗。1982年法国Roussel-Uclaf公司(目前为Sanofi子公司)推出米非司酮作为抗早孕药物，促进了抗孕激素的发展，成为甾体药物研究历史上的一个里程碑。79六、孕激素拮抗剂804-羟基他莫昔芬米非司酮米非司酮的设计思路炔诺酮米非司酮11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮临床用途：妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕时与前列腺素类药物合用(米索前列醇)，对早孕妇女可获得90%~95%的完全流产率。81Addison病又称慢性肾上腺皮质功能减退症。是由肾上腺皮质组织破坏(至少破坏95%以上)所引起。19世纪中叶认识到该病与肾上腺皮质的功能有关。1972年，发现用肾上腺提取物静脉注射，可以取得良好的效果。目前分离得到超过40种肾上腺皮质激素。82六、肾上腺皮质激素天然肾上腺皮质激素83以孕甾烷为基本母核

3,20-二酮、21-羟基

11-位含有羟基或羰基

4,5-位有双键

17位可能有

-羟基氢化可的松84天然肾上腺皮质激素的结构特点糖皮质激素同时具有17

-羟基和11-氧代(羟基或氧代)为糖皮质激素。不同时具有17

-羟基和11-氧代(羟基或氧代)为盐皮质激素。天然肾上腺皮质激素的分类85盐皮质激素醛固酮及去氧皮质酮O

主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡。O

本身的临床用途不确切，只限于治疗慢性肾上腺皮质功能不全。O

代谢拮抗物(螺内酯)作为利尿剂。盐皮质激素86主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系;还有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿。临床用途：O

治疗肾上腺皮质功能紊乱；O自身免疫性疾病，如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，变态反应性疾病如支气管哮喘等；O

与抗生素合用治疗严重感染，治疗炎症等。87糖皮质激素副作用：钠潴留；产生皮质激素增多症(库欣综合征)、诱发精神症状、骨质疏松等，临床应用要慎重。注意：对于急性感染和严重的应激反应如手术和创伤，不能突然停药；长期使用大剂量可导致肾上腺萎缩。88糖皮质激素化学名：11

,17

,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮可的松：11-酮为黄体酮的11

,17

及21位的三羟基取代物体内胆固醇经17

-羟基黄体酮在酶促下生物合成黄体酮氢化可的松氢化可的松Hydrocortisone89氢化可的松的代谢90目的集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用。几十年来，在甾环上引进过可能进入的各种基团。找到了活性强、副作用小的、令人相当满意的药物。氢化可的松是皮质激素类药物的基本活性结构，结构改变常以它为先导化合物。91糖皮质激素的结构修饰氢化可的松在众多的结构改造方向中，以C1、C6、C9、C16和C21位的修饰最为成功。92糖皮质激素的结构修饰用常规方法进行酯化，只有C21羟基能被酯化，位阻原因使其他羟基不能形成酯。□C11羟基因C18及C19角甲基位阻□C17羟基因C17侧链位阻1. C21位的修饰—

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酯化931. C21位的修饰C21位的修饰不改变糖皮质激素的活性。可增加口服的吸收率；满足制剂的需要，增加溶解性或成为长效药物。

醋酸氢化可的松；

长链脂肪酸酯，可延长作用时间；

多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用作用时间延长以及稳定性增加;如琥珀酸酯钠盐和磷酸酯钠盐，可静注和肌注。942. C1位的修饰—

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双键以氢化可的松为先导化合物，在C1,2位脱氢得到氢化泼尼松(泼尼松龙,强的松龙)；

抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不变。氢化可的松95氢化泼尼松可能是A环的几何形状改变所致—

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从半椅式变为船式构象，增加了与受体的亲和力，改变了药代动力学性质。在A环1位中引入双键是一种成功的手段，后来发展了的强效皮质激素药物分子中均带有

1,2位双键。椅式96半椅式船式2. C1位的修饰—

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双键3. C9位的修饰——氟取代醋酸氟氢可的松在氢化可的松9位引入α-F，21位酯化得到醋酸氟氢可的松：O

抗炎活性比氢化可的松强10倍以上；O

但由于钠潴留作用增加更多(约50~80倍)，内服易导致水肿，一般作为外用皮肤病治疗药。强效皮质激素几乎都有C9位F取代，