抗心律失常药物临床应用的新进展

抗心律失常药物临床

应用的新进展解放军总医院范利5/8/20241抗心律失常药物临床应用的新进展

心律失常的治疗主要两个方面：药物治疗及非药物治疗，药物仍是抗心律失常的重要手段多数快速心律失常急性发作时仍需用药物终止发作一些引起症状的室上性早搏和室性早搏需用药物进行控制和预防复发因经济困难而不能安放ICD或进行射频消融的心律失常患者，仍需用药物减轻症状和改善生活质量5/8/20242抗心律失常药物临床应用的新进展

主要内容一、抗心律失常药物的再评价二、新型抗心律失常药物的临床应用三、心律失常治疗药物的未来趋势5/8/20243抗心律失常药物临床应用的新进展

自从CAST（CardiacArrhythmiaSupprassionTrial,CAST,心律失常抑制试验）结果报告后，对以往抗心律失常药物选择的认识，提出了新的挑战，出乎意料地改变了抗心律失常药物应用的观点。对传统抗心律失常药物应该重新评价一、抗心律失常药物的再评价5/8/20244抗心律失常药物临床应用的新进展

评价抗心律失常药物的标准，主要看应用后是否达到预期的目的：

1、缓解症状

2、改善生活质量

3、预防因心律失常发生的死亡

4、延长生存期5/8/20245抗心律失常药物临床应用的新进展Vaughan-William

分类Ⅰ类Na离子阻断剂ⅠA:奎尼丁ⅠB:利多卡因ⅠC:心律平Ⅱ类β受体阻断剂倍他乐克Ⅲ类K离子阻断剂胺碘酮Ⅳ类Ca离子阻断剂异搏定5/8/20246抗心律失常药物临床应用的新进展一、抗心律失常药物的再评价

Ⅰ类：钠通道阻滞剂应用历史最为悠久曾经是抗心律失常药物的中流砥柱5/8/20247抗心律失常药物临床应用的新进展Ⅰ类：钠通道阻滞剂评价：单独应用Ⅰ类药物治疗心律失常，可使病死率增加：莫雷西嗪、心律平、氟卡因、英卡因等Ⅰ类药物的近期疗效还是好的，只不过能增加病死率，尤其长期应用Ⅰ类药物+β-阻滞剂，可降低病死率。新适应症：近期认为奎尼丁对Brugada综合征有效5/8/20248抗心律失常药物临床应用的新进展

从实用的观点分类法：第一代特点：非心脏选择性β-阻滞剂，使β1、β2受体均失活无附加作用（指阻断β受体以外的作用）

不宜用于心衰的治疗代表药物：无内在拟交感活性药:普萘洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔有内在拟交感活性药:吲哚洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔Ⅱ类：β受体阻滞剂5/8/20249抗心律失常药物临床应用的新进展第二代特点：

心脏选择性β1-阻滞剂多无附加作用可试用于心衰的治疗代表药物：无内在拟交感活性药：阿替洛尔、美多洛尔、艾司洛尔（弱内在拟交感活性）有内在拟交感活性药：醋丁洛尔Ⅱ类：β受体阻滞剂5/8/202410抗心律失常药物临床应用的新进展第三代特点：心脏非选择性β-阻滞剂：主要阻断β1受体，一定程度地阻断β2受体，有的还阻断α受体有附加作用用于心衰的治疗均无或仅有弱内在拟交感活性作用Ⅱ类：β受体阻滞剂5/8/202411抗心律失常药物临床应用的新进展代表药物：

卡维地洛：阻断β1受体+β2受体+α1受体作用：扩张血管、抗氧化、

抗自由基、

Ca+2拮抗剂、抑制SMC增殖拉贝洛尔：阻断β-受体+α1受体布兴洛尔：阻断β-受体+β2受体比索洛尔：阻断β1受体+β2受体5/8/202412抗心律失常药物临床应用的新进展Ⅱ类：β受体阻滞剂评价：心衰+心律失常患者，应用β阻滞剂降低病死率心衰+心律失常患者，应用β阻滞剂+ACEI，可改善预后无心衰的心律失常患者，应用β阻滞剂，疗效差心衰而无心律失常患者，应用卡维地洛，可使病死率降低5/8/202413抗心律失常药物临床应用的新进展Ⅱ类：β受体阻滞剂评价：对以下类型心律失常的首选药物：特发性长QT综合征并发的TdP及其他类型室性心律失常对交感神经功能增强有关的心律失常或与折返激动形成有关的心律失常效果较明显5/8/202414抗心律失常药物临床应用的新进展Ⅱ类：β受体阻滞剂使用方法：安全性:多数AMI和快速性心律失常患者能够耐受0.2mg/kg的美托洛尔药物选择:各种β阻滞剂达到完全阻断受体时(心率50～60次/分)，疗效大体相似。对快速性心律失常，除具有内源性拟交感活性的β受体阻滞剂(如醋丁洛尔)外，均可选用给药方法:如无明显血流动力学障碍，均可静注β受体阻滞剂长期服用需逐步停药5/8/202415抗心律失常药物临床应用的新进展

延长动作电位时程的药代表性药物：溴苄胺乙胺碘呋酮

Sotalol(右旋d-,混旋dl-)DofetilideⅢ钾通道抑制剂5/8/202416抗心律失常药物临床应用的新进展延长动作电位时程的药物

新型Ⅲ类药物：DronedaroneIbutilideAzimilideTrecetilideTedisamal5/8/202417抗心律失常药物临床应用的新进展

III类药物应用的现状：1、III类药物+ICD联用日趋增多，这可减少ICD放电频率。2、III类药物越来越多地用于预防AF或AFL的发生。3、III类药物用于心脏手术后SVT的发生具有重要的作用。4、静注胺碘酮治疗不稳定性室性心律失常有疗效。5、静注胺碘酮抢救心脏骤停正在研究中。5/8/202418抗心律失常药物临床应用的新进展III类药物主要用于下列病人：

1、频发或反复室早患者

2、左室功能损害的患者

3、具有上述两类特征的患者

4、房颤、房扑患者5/8/202419抗心律失常药物临床应用的新进展Ⅳ钙通道阻滞剂

最近按化学结构、药代动力学及药效学来分类（见下表）：5/8/202420抗心律失常药物临床应用的新进展

组别第一代第二代第三代（选择性）新剂型（IIa）新化合物(IIb)二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平贝尼地平伊拉地平氨氯地平（动脉>尼卡地平（SR/GITS）马尼地平尼伐地平拉西地平心脏）尼卡地平尼莫地平尼索地平（SR）尼群地平非洛地平（ER）苯噻氮衍化物（动脉=地尔硫卓地尔硫卓心脏）（SR）苯烷胺衍化物（动脉≤维拉帕米维拉帕米戈洛帕米心脏）（SR）苯并咪唑类（动脉>米倍地尔心脏）SR：缓慢释放；ER：延迟释放；GITS：胃肠道治疗系统。只有第三代是真正的长效CCB。5/8/202421抗心律失常药物临床应用的新进展Ⅳ钙通道阻滞剂

评价：

在所有钙通道阻滞剂中，唯一对心律失常有益的是异搏定，其他所有钙通道阻滞剂用于心律失常治疗均增加病死率，尤其长期应用时异搏定主要用于快速型心律失常，有效率高，且能降低病死率5/8/202422抗心律失常药物临床应用的新进展抗心律失常药物应用评价小结Ⅰ类钠通道阻滞剂，增加严重心脏病患者心律失常的发生率及总病死率Ⅰ类钠通道阻滞剂，应限制在仅仅用于治疗心脏正常的心律失常的患者5/8/202423抗心律失常药物临床应用的新进展抗心律失常药物应用评价小结目前在心律失常的治疗中，应重点使用Ⅲ类乙胺碘呋酮药物。因这可降低心律失常的病死率及总病死率（后者是由心律失常病死率的降低而下降）。其次为应用β阻滞剂5/8/202424抗心律失常药物临床应用的新进展抗心律失常药物应用评价小结应用ICD治疗心律失常，在降低病死率方面优于常规抗心律失常药物，但与胺碘酮、β阻滞剂基本相似对冠心病患者应用搭桥手术，是改善心律失常最好的办法，优于抗心律失常药物5/8/202425抗心律失常药物临床应用的新进展抗心律失常的新型药物抗心律失常的新药物非抗心律失常药物的抗心律失常作用抗心律失常治疗中的非抗心律失常药物5/8/202426抗心律失常药物临床应用的新进展抗心律失常—决奈达隆Dronedarone结构与胺碘酮类似的苯并呋喃的衍生物去掉了碘原子，减少其碘源性的器官毒性在苯并呋喃一侧增加了甲磺酰基，降低了亲脂性，以此缩短药物的半衰期，并减少药物的组织蓄积作用具有与胺碘酮类似的多通道阻滞特性5/8/202427抗心律失常药物临床应用的新进展ATHENA试验——里程碑试验

随访21月结果NEJM2009;360:668P＜0.176P＜0.0305/8/202428抗心律失常药物临床应用的新进展DIONYSOS研究

决奈达隆更安全，胺碘酮更有效主要终点：房颤复发主要安全终点：甲状腺、肝、肺、神经等不良事件JCardiovascElectrophysiol,2010.5975/8/202429抗心律失常药物临床应用的新进展决奈达龙：指南建议房颤节律控制IA类适应证用药适用范围：合并急性冠脉综合征、慢性稳定性心绞痛、高血压性心脏病以及心功能稳定的NYHAI-II级的房颤患者合并NYHAIII-IV级或不稳定的NYHAII级的房颤患者，不宜服用决奈达隆对于合并左心室肥厚或肥厚性心肌病的房颤患者，目前尚无服用决奈达隆的足够资料5/8/202430抗心律失常药物临床应用的新进展LVEF：弱影响减慢AF患者的室率抑制交感神经系统抗缺血和抗纤维化阻滞Na+K+Ca+通道延长QT间期,降低TdP风险不是一线药物用于重度心衰良好控制窦性心律与维生素K拮抗剂相互作用非常长的半衰期甲状腺、肝、皮肤眼睛毒性决奈达隆降低AF复发率25%降低心血管病住院率降低高危病人34%的中风率胺碘酮特有两者共有SwissMedWkly.2011;141:w131585/8/202431抗心律失常药物临床应用的新进展决奈达龙结论：目前不能完全取代胺碘酮可用于胺碘酮有禁忌症者对胺碘酮不能耐受者不宜用于严重心衰患者5/8/202432抗心律失常药物临床应用的新进展抗心律失常—伊布利特（ibutilide）新型III类抗心律失常药物1996年美国FDA正式批准使用2007年中国SFDA正式批准使用如何使用？口服无效：生物利用度低仅能静脉给药：1mg,慢推（10分钟），无效10-30分后再推1mg

总量2mg5/8/202433抗心律失常药物临床应用的新进展伊布利特临床特点：1、给药简单2、终止房颤和房扑起效快 多数在给药后20分钟内3、成功率高： 达80%以上4、总的不良反应低

主要副作用多形性室速2-8%5/8/202434抗心律失常药物临床应用的新进展伊布利特临床使用注意事项静脉推注时必须严密心脏监测主要的副作用是多形性室速虽然多数持续时间短自行终止，但尖端扭转型室速的发生明显高于胺碘酮等：可导致死亡严重肾功能不全时要减量5/8/202435抗心律失常药物临床应用的新进展多非利特只作用于快激活的延迟整流钾电流（IKr）转复房扑效果更佳减少新发房颤，并增加原有房颤转复成功率口服给药5/8/202436抗心律失常药物临床应用的新进展阿齐利特同时阻断延迟整流钾电流的慢激活（IKs）及快激活（IKr）成分无逆向使用依赖性，抗心律失常作用不会随心率增加而丧失具有良好的安全性和耐受性尖端扭转性室速发生率低5/8/202437抗心律失常药物临床应用的新进展ARB及ACEI治疗房颤机制血管紧张素II促进纤维化ARB及ACEI可抑制心房纤维化减轻心房重构ARB及ACEI可抑制心房特有IKUR（超钾离子通道）延长心房有效不应期减少房颤复发非抗心律失常药物的抗心律失常作用5/8/202438抗心律失常药物临床应用的新进展他汀类预防房颤机制已有证据显示抗炎抗氧化剂对房颤的预防作用部分特发性房颤发作与心房无菌性炎症有关高敏CRP（HS-CRP）升高提示存在炎症他汀类有抗炎抗氧化作用非抗心律失常药物的抗心律失常作用5/8/202439抗心律失常药物临床应用的新进展达比加群：RE-LY研究NEJM.2009:1139抗心律失常治疗中的非抗心律失常药物5/8/202440抗心律失常药物临床应用的新进展RELY亚组分析

达比加群.vs华法林降低栓塞事件

ACC20105/8/202441抗心律失常药物临床应用的新进展

RE-LY：简评达比加群110mgBid更安全，150mgBid更有效鉴于达比加群需两次服用及非出血性不良反应，不建议目前INR控制理想的患者换用达比加群合并1项危险因素以上的AF患者服达比加群可获益2010年9月20日FDA心血管与肾脏疾病药物顾问委员会以9:0票建议FDA批准达比加群用于AF卒中的预防5/8/202442抗心律失常药物临床应用的新进展华法林主要终点：卒中或外周栓塞INR目标值2.5(2.0-3.0)20mg/d15mg/CrCl30-49ml/min房颤（CHADS2高于2分）随机/双盲/双模拟(n~14,000)每月监测，遵循指南标准ROCKET-AF研究设计AHA2010利伐沙班5/8/202443抗心律失常药物临床应用的新进展主要终点：利伐沙班不劣于华法林结果利伐沙班(n=7081)华法林(n=7090)HR(95%CI)P主要终点,非劣性1.712.160.79<0.001主要终点,治疗优越1.702.150.790.015主要终点,意向性治疗优越2.122.420.880.117血管性死亡/卒中/栓塞3.113.630.860.034出血性卒中0.260.440.590.024缺血性卒