胰岛素在2型糖尿病治疗中的地位-2013指南解读

胰岛素在2型糖尿病治疗中的地位,洪 侃无锡人民医院,主要内容,关于诊断药物选择目标口服降糖药疗效不佳时起始与优化胰岛素治疗新诊断2型糖尿病短期胰岛素强化治疗的时间把握与后续处理,关于诊断药物选择目标口服降糖药疗效不佳时起始与优化胰岛素治疗新诊断2型糖尿病短期胰岛素强化治疗的时间把握与后续处理,细胞功能减退和胰岛素抵抗共同决定2型糖尿病的进展,细胞功能减退是2型糖尿病发生发展的主要原因,Kendall DM, et al. Am J Med. 2009;122(6 Suppl):S37-50.,糖代谢状态分类（WHO 1999）,糖尿病诊断标准（WHO 1999）,2013年中国2型糖尿病防治指南,妊娠期糖尿病诊断标准,2013年中国2型糖尿病防治指南,注：1个以上时间点高于上述标准可确定诊断,妊娠期间高血糖妊娠期间糖尿病: 妊娠前已有糖耐量减低或糖尿病。妊娠期糖尿病： 在妊娠期间首次发生或发现糖耐量减低或糖尿病。,注意： 所有妊娠妇女应在妊娠2428周进行75gOGTT实验,2013年中国2型糖尿病防治指南,2013年中国2型糖尿病防治指南,2013年中国2型糖尿病防治指南,降糖药物概览,细胞减少：在IFG阶段，几乎丧失一半的细胞量,Bulter AE,et al. Diabetes 52:102110,2003,124例尸检结果发现,与非糖尿病肥胖者相比，肥胖的IFG和T2DM者细胞量分别下降40%和63%,探寻细胞功能不断衰竭的机制：,Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2): s113-s119,-细胞量减少,高血糖FFA水平升高,氧化应激内质网应激,单位细胞的分泌需求增加,2型糖尿病胰岛素治疗依赖胰岛细胞功能。治疗中需要不断优化和调整方案以达到血糖的控制目标,患者 细胞功能,胰岛素注射次数,好,差,少次,随着细胞功能逐渐下降，需要不断增加外源性胰岛素治疗,多次,起始胰岛素治疗 （补充治疗） 优化调整治疗方案 强化胰岛素治疗（替代治疗）,关于诊断药物选择目标口服降糖药疗效不佳时起始与优化胰岛素治疗新诊断2型糖尿病短期胰岛素强化治疗的时间把握与后续处理,为进一步规范糖尿病治疗,中国2型糖尿病防治指南(2013版),2013版最新CDS指南：及时起始胰岛素治疗,1. T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍未达到控制目标，即可开始口服药和胰岛素的联合治疗2. 对新发病且与T1DM鉴别困难的、消瘦的糖尿病患者，应把胰岛素作为一线药物3. 在糖尿病治疗过程中（包括新诊断的T2DM患者），出现无明显诱因体重下降时，应尽早应用胰岛素治疗4. 根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素治疗,2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）,2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）,2013版最新CDS指南：口服药失效患者胰岛素起始治疗的路径,胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用,基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物当仅使用基础胰岛素治疗时，保留原有口服降糖药物，不必停用胰岛素促分泌剂使用方法继续口服降糖药治疗，联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射。起始剂量为0.2 U/kg/d。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-5天调整1次，根据血糖水平每次调整1-4 U直至空腹血糖达标调整时间如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案,2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）,基础胰岛素的选择：,中效人胰岛素(诺和灵N)长效胰岛素类似物：首选(诺和平-地特胰岛素, 来得时-甘精胰岛素, 长秀霖),2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）,与其他基础胰岛素相比，地特胰岛素显著减少体重增加(T2DM患者基础胰岛素+OAD治疗模式）, FPG 目标 3.9-5.0mmo/L; FPG 目标4.4-6.1mmol/L,基础起始策略A1C7%达标率显著高于预混起始组,4-T 3年,Holman RR, et al. N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1736-47.,基础起始策略安全性较预混组更具优势,4-T 3年,Holman RR, et al. N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1736-47.,目前临床上基础胰岛素治疗中存在的问题：,1. 没有确定治疗目标（空腹血糖、HbA1c）2. 没有及时调整剂量3. 剂量太小4. 医生的观念没有转变5. 价格政策,目前临床实践中，基础胰岛素的用量不足,基础胰岛素的日平均使用剂量仅为14.3 U,Source: 2012 Chinese Diabetes Patients Market Survey,胰岛素剂量,The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med. 2012 Jun 11. Epub ahead of print,70 Kg 患者的中位值 (IQR) 28 (19-39) U/d,ORIGIN研究：,中位A1C 水平,IQR 5.5 6.5,IQR 5.8 6.9,糖化血红蛋白 6.4% 的需要用胰岛素吗？,The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med. 2012 Jun 11. Epub ahead of print,胰岛素的起始治疗中预混胰岛素的使用,预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物根据患者的血糖水平，可选择每日1-2次的注射方案。当使用每日2次注射方案时，应停用胰岛素促泌剂每日1次预混胰岛素起始的胰岛素剂量一般为0.2/kg/d，晚餐前注射。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-5天调整1次，根据血糖水平每次调整1-4U直至空腹血糖达标每日2次预混胰岛素起始的胰岛素剂量一般为0.2-0.4kg/d，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3-5天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1-4U，直至血糖达标,2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）,RCTs和观察性研究结果均显示:不同基线时起始门冬胰岛素30每日2次均可有效降低HbA1C 水平,1.Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-5. 2.Kann et al. Exp Clin Endo Diab 2006;114:527-32. 3.Raskin et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:27-32.4. Wenying Yang et al, Diabetes Care. 2008;31:852-856. 5.高妍, 郭晓慧. 中华内分泌代谢杂志. 2008;24(6):616-9. 6.Wen-ying Yang, et al. Current Medical Research 26(1):101-7. 7.杨文英,等.中华糖尿病杂志.2012:4(10):607-12. 8.纪立农等,中国糖尿病杂志.2011,19(10):746-751.,为实现血糖达标，需要不断调整和优化治疗方案,如何实现胰岛素治疗的更优化方案？,基础胰岛素疗效不佳时预混胰岛素疗效不佳时,1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1364-79.2. /files/algorithm-05-01-2013.pdf,指南推荐，基础胰岛素治疗不达标时，可以优化为预混胰岛素 或 基础-餐时胰岛素治疗,LanScape研究：单用基础胰岛素不达标时，门冬胰岛素30 BID和基础+餐时疗效和安全性的比较,Vora et al. ADA poster 2013: 47-LB,OADs, 口服降糖药,门冬胰岛素30 BID和甘精+餐时胰岛素HbA1C下降幅度相当,主要终点：HbA1C,Vora et al. ADA poster 2013: 47-LB,LS均值(SE) 差异0.21 (0.09), NS,从RCT到观察性研究均证明：基础胰岛素转为门冬胰岛素30进一步降低HbA1C水平,1. 高妍等,中华内分泌代谢杂志,2010,12:1019-1022. . 2. Haddad J,et al. Diabetes Ther. 2013 ;4(2):309-19,为实现血糖达标，需要不断调整和优化治疗方案,如何实现胰岛素治疗的更优化方案？,基础胰岛素疗效不佳时预混胰岛素疗效不佳时,胰岛素类似物的临床优势得到指南充分肯定,1. 中国2型糖尿病防治指南（修改意见稿） 2. /guidelines/postmeal-glucose,通过增加注射次数，门冬胰岛素30可使77%的患者治疗达标,每日1次起始治疗，强化至每日2次、3次注射,41%once daily,70%BID,重度低血糖的发生并不随注射次数而增加,Garber et al. Diabetes Obes Metab. 2006;8:58-66.,2013版最新CDS指南胰岛素强化治疗方案：餐时+基础胰岛素方案,在胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，如患者血糖水平仍未达标或出现反复低血糖，需进一步优化治疗方案。可采用餐时+基础胰岛素方案使用方法： 根据睡前和三餐前血糖水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每35天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为14U，直到血糖达标,2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）,3954研究：比较地特胰岛素联合门冬胰岛素与NPH联合可溶性人胰岛素对住院2型糖尿病患者强化治疗的疗效和安全性,NPH+可溶性人胰岛素 + 二甲双胍,随机化,筛选,门冬胰岛素+ 地特胰岛素+二甲双胍,郭晓蕙等. 中国糖尿病杂志, 2014, 22(1):37-41.,地特胰岛素联合门冬胰岛素强化治疗：与人胰岛素相比，患者血糖谱更好,患者自测血糖（mmol/L）,郭晓蕙等. 中国糖尿病杂志, 2014, 22(1):37-41.,地特胰岛素联合门冬胰岛素强化治疗：与人胰岛素相比，低血糖更少,P = 0.0056,P = 0.0263,*因夜间低血糖与轻度低血糖发生率低，未能进行相应的统计学分析,低血糖发生率（次/患者/年）,郭晓蕙等. 中国糖尿病杂志, 2014, 22(1):37-41.,地特胰岛素联合门冬胰岛素强化治疗：改善细胞功能，减少血糖变异性,血糖变异系数的变化,血糖变异系数的变化,ISSI-2变化的百分数,患者百分比,61例T2DM患者，平均病程3.0年，接受地特胰岛素联合门冬胰岛素强化治疗4周,Kramer CK, et al. Diabetes Care. 2014 Feb 18. Epub ahead of print,ISSI-2:胰岛素分泌敏感性指数-2,55.7%的患者血糖变异性降低,4/28/2018,2013版最新CDS指南胰岛素强化治疗方案：持续皮下胰岛素输注（CSII）,胰岛素强化治疗的一种形式，需要使用胰岛素泵来实施治疗经CSII给入的胰岛素在体内的药代动力学特征更接近生理性胰岛素分泌模式在胰岛素泵中只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物CSII的主要适用人群： 1型糖尿病患者计划受孕和已孕的糖尿病妇女或需要胰岛素治疗的妊娠糖尿病患者需要胰岛素强化治疗2型糖尿病患者,2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）,HbA1c下降值（% CSII-MDI）,MDI治疗血糖控制不佳的T2DM患者转为CSII后血糖进一步改善,Wainstein J(2001),Edelman SV (2010),Kesavadev J (2009),Gentry CK(2011),Frias JP(2011),Leinung MC(2013),P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,P7 mmol/L或 PPG 10.0 mmol/L 则按照中国糖尿病防治指南推荐流程进行药物治疗血糖监测：头三个月每月监测血糖指标；从第4个月开始，每三个月监测血糖指标；监测FPG，PPG；,新诊断2型糖尿病患者胰岛素