幼年型粒单细胞白血病

幼年型粒-单核细胞白血病,诸福棠实用儿科学第八版,1,幼年型粒-单核细胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia，JMML）是一种罕见的克隆性造血干细胞增生异常性疾病。多发生在幼年期。过去称为“幼年型慢性粒细胞白血病（JCML）”，1990年国际JMML工作组和欧洲MDS工作组将JCML更名为JMML。,2,发病机制,JMML起源于多能造血干细胞，可造成红系、髓系和巨核系的发育异常。其异常增生的特点表现在外周血和骨髓的单核细胞明显增高。JMML与多发性神经纤维瘤型(NF1)关系密切，而后被人们关注，NF1是一种常染色体显性遗传病，NF1儿童明显增加发展成为恶性髓系白血病的危险，包括粒单核白血病，急性髓系白血病，NF1基因位于17q11.2，1990年被克隆，编码信号蛋白神经纤维素(neurofibromin)，约15%的JMML的患儿伴有NF1，有15%无NF1证据而有NF1基因突变，NF1基因的丢失使细胞内的Ras信号传导途径激活，从而导致NF1患儿发展成白血病。,3,发病机制,Noonan综合征患儿也容易发生JMML，该患儿有50%具有PTPN11基因突变，该基因位于染色体12q24，编码蛋白酪氨酸SHP2。SHP2位于生长因子和蛋白激酶下游，受RAS生长信号的调控。当PTPN11基因发生突变后，SHP2的磷酸酶活性增强，从而延长RAS和ERK2/MAPK1通路活性、促进细胞增殖。因此认为PTPN11基因突变也是导致JMML发生的重要因素。还有一些遗传性疾病，如染色体8-三体型、7-单体综合征患儿，与JMML有相似的临床表现，但7-单体综合征HbF减低，这与JMML相反。,4,临床表现,95%的患儿在诊断时年龄小于4岁，其中60%发生在2岁以前。男性多于女性，男：女为1.42.5：1。起病可急或缓，常以呼吸道症状为主。最常见的表现是发热、不适、咳嗽、腹胀。扁桃体炎、支气管炎、肺部感染常见，但这些不是JMML的特异表现，与婴儿期的多种微生物感染表现类似，因此应注意除外感染因素。最主要的是骨髓增殖性疾病的表现，肝、脾、淋巴结肿大。皮肤损害是常见且重要的特征，见于半数以上的患儿，表现为多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹，甚至为化脓性皮疹，黄色瘤，牛奶咖啡斑，由于血小板减少而继发出血亦非罕见。对激素治疗无反应。,5,实验室检查,血象 Hb轻中度减低，Plt减少，半数在50109/L以下，白细胞增多，2/3患儿在50109/L以下，少数患儿(10%，HbA2减低，免疫球蛋白呈多克隆增加，血清溶菌酶增加，中性粒细胞碱性磷酸酶减低，正常或增加，并不能提供诊断依据。,8,诊断标准,2008年WHO发布了JMML的最新诊断标准,9,鉴别诊断,婴幼儿期类白血病反应： 可有肝脾大，血小板减少，末梢血象中偶见中晚幼粒及有核红细胞，但往往存在慢性感染灶，无单核细胞增高及HbF明显升高。巨细胞病毒及EB病毒感染：可有发热，肝脾淋巴结肿大，白细胞增多，血小板减少，但骨髓常呈增生低下，巨核细胞不减少，无明显单核细胞增高及HbF明显升高，病毒学检查为阳性。郎格罕组织细胞增生症： 可表现为白细胞增多，单核细胞增多，肝脾肿大，皮肤损害，与JMML特征性的鉴别是绝大多数患儿有骨骼的损伤并在骨髓、脾、皮肤等组织中发现S-100+ 的郎格罕细胞。CML ：CML患儿亦可表现为白细胞增多、脾肿大。,10,治疗,JMML化疗效果不佳，造血干细胞移植是目前唯一明确能够改善JMML预后的治疗方法。移植后5年生存率可达50%以上，而移植死亡率在15%以下。但移植前没有标准方案。对于无明显症状的患儿，可以观察而无需治疗。移植前强化疗已不再推荐，如果患儿具有高白细胞及明显脏器浸润，可用巯嘌呤(6-MP) 50mg/m2.d，也可加维甲酸，但效果不肯定。对病情严重患儿，可用小剂量阿糖胞苷40mgm2.d*5天；如果效不佳，可联用蒽环类药物。移植前是否脾切除存在争论。靶向治疗主要是抑制RAS及其调控通路中的相关蛋白，正在细胞及动物中进行研发。,11,预 后,JMML预后差，多数自然生存期短于9个月，但其病程存在异质性，并于诊断时年龄明显相关。67%的婴儿JMML平均生存期可达5年，而1岁以上的儿童JMML，若不治疗，将不能获得长期生存。 提示预后好的因素有： 年龄15%； Plt40109/L； 无克隆性遗传学异常者。具有良好因素的患儿，即使不行造血干细胞移植，也有一半孩子可获得24年的长期生存。,12,预防,避免接触有害因素：孕妇和小儿均应避免接触有害化学物质，电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施