第十八章抗精神失常药

第十八章 抗精神病药,1,第十八章 抗精神病药,1、精神：指心理活动，它包括感觉、思维、情感、意志、行为和语言等基本过程。,2、精神失常：是一类由多种原因引起的精神活动障碍为特征的一类疾病。最常见的精神失常包括：,2,B 躁狂症,C 抑郁症,D 焦虑症,A 精神分裂症,3,3、抗精神失常药：能够治疗精神失常的药物。根据临床用途，分四类：抗精神病药（主要治疗精神分裂症）、抗躁狂症药、抗抑郁症药及抗焦虑症药。,4,1、定义：在清醒状态下能消除精神病人幻觉、妄想、兴奋、躁狂等症状的药物。,2、分类：经典（第一代）抗精神病药： 依据化学结构不同分为： （1）吩噻嗪类，如氯丙嗪； （2）硫杂蒽类，如氯普噻吨； （3）丁酰苯类，如氟哌啶醇； （4）苯甲酰胺类，如舒必利。,第一节 抗精神分裂症药,5,2、分类： 非经典（第二代or新型）抗精神病药： 依据化学结构不同分为： （1）二苯二氮卓类，如氯氮平； （2）苯丙异恶唑类，如利培酮； （3）二苯丁酰哌啶类，如五氟利多； （4）其他，如阿立哌唑。,6,精神分裂症,1. 定义：精神分裂症具有思维、情感和行为等方面的障碍，以精神活动和环境不协调为特征，多发病于青壮年（14-30岁）。,7,2. 分类：I型精神分裂症：阳性症状为主，幻觉、妄想、兴奋、躁动。（注：药物疗效好）型神分裂症：阴性症状为主，感性淡漠，缺乏主动性。（注：药物疗效差或无效）,精神分裂症,8,精神分裂症,3. 发病机制：不是很清楚，普遍接受的是多巴胺能亢进学说。,9,提出多巴胺能亢进学说的依据,精神分裂症患者应用L-dopa促使病情恶化，提示与DA生成增加有关；精神分裂症患者DA-羟化酶较正常人低，故减少DA转化成NA，实际增加DA含量；苯丙胺、哌甲酯、可卡因(均为中枢兴奋药，可抗抑郁)长期应用可引起精神症状，因他们促进DA释放和抑制DA再摄取；精神分裂症患者死亡后，发现脑组织DA-R数目增加；应用氯丙嗪等DA-R阻断药可缓解症状。,10,中脑-边缘系统通路：与情绪和行为功能有关；中脑-皮质通路：与精神、情绪、行为活动有关；黑质-纹状体通路：控制锥体外系运动功能，协调肌肉的随意运动；下丘脑-垂体通路：与调控下丘脑垂体前叶激素分泌有关。,脑内4条能神经通路：,11,12,构效关系 1、 基本化构是由S、N原子联结两个苯环而成的三环化合 物；2、N10上-H被其他基团取代，才有抗精神病作用；3、C2上-H被-CF3取代，作用加强（如氟奋乃静、三氟丙嗪、三氟拉嗪）。,一、吩噻嗪类,13,氯丙嗪（Chlorpromazine） 又称冬眠灵（Wintermin）,【体内过程】,（1）口服吸收不规则,2-4h达峰；（2）脂溶性高,易透过血脑屏障,丘脑、海马等部位浓度高；（3）主要经肝药酶代谢，首关消除明显；（4）原形物及代谢物由肾排；（5）不同个体口服相同剂量，血药浓度相差可达10倍，故注意用药个体化,14,【药理作用】,主要是阻断DA-R，还可阻断-R 和 -R。,15,神经安定作用：迅速控制兴奋躁动状态，感情淡漠，对周围事物不感兴趣，在安静环境中易诱导入睡，但对刺激有良好的觉醒反应，唤醒后神智清晰，保持高级神经功能，如问话可对答如流，甚至可以计算。 机理：阻断脑干网状结构上行激动系统外侧部位的a受体，抑制非特异性感觉传入冲动沿侧支向网状结构的传导，使皮层细胞的兴奋性降低。,1. 对中枢神经系统的作用,16,特异性传入系统,从机体各感受器传入神经冲动，进入中枢神经系统后，除嗅觉纤维外，都要通过丘脑交换神经元，再由丘脑发出特异性投射纤维投射到大脑皮层的特定区域，故将这一投射系统称为特异性传入系统。它具有点对点的投射关系，每一种感觉的投射系统都是专一的。,17,非特异性传入系统,非特异性传入系统可分为网状结构上行激动系统及丘脑非特异性投射系统两部分。前者是指特异性传入纤维经过脑干时，发出侧支与脑干网状结构的神经元发生突触联系，通过其短轴突多次换元后到达丘脑的中线核群等非特异性核团。这一段投射称为网状结构上行激动系统。后者是指由丘脑非特异性核团向大脑皮层广泛区域的弥散性投射，这段投射称为丘脑非特异性投射系统。,18,特异性传入系统的功能是传递精确的信息到大脑皮层引起特定的感觉，并激发大脑皮层发出传出冲动。非特异性传入系统的功能是维持和改变大脑皮层的兴奋状态，但不能产生特定的感觉。因此，保留特异性传入系统，破坏脑干头端的网状结构，动物将进人持久的昏睡状态。原因是非特异性传入系统是各种不同感觉的共同上行道路，经过网状结构神经元的错综复杂的换元传递，于是失去了专一的感觉性质及定位特征，只起兴奋大脑皮层的作用。,19,20,(2)抗精神病作用：三步作用用药后出现安静，可迅速控制兴奋躁动，但有幻觉妄想。继续用药，幻觉妄想消失，思维趋于连贯。再继续用药，病人恢复理智、情绪安定、生活自理。需长期服药，无耐受性。,21,机理 氯丙嗪能选择性阻断中脑皮质和中脑边缘系统通路中D2样受体而发挥抗精神病作用。氯丙嗪是 D2样受体的阻断剂。,病因：与大脑内DA能神经功能过强有关，使DA-R中D2样受体密度过高， DA与D2样受体结合产生兴奋受体作用。,22,(3)镇吐作用：有强大的镇吐作用，对疾病和药物引起的呕吐有效，但对晕动病（晕车、晕船）引起的呕吐无效。,作用特点：（1）小剂量能选择性抑制或阻断延脑第四脑室底部的催吐化学感受器触发区的 D2-R。 （2）大剂量直接抑制呕吐中枢。,23,（4）治疗顽固性呃逆：呃逆是不自主的，由膈肌痉挛，引起呼吸肌收缩，声带突然关闭发出的声音。正常人可在饱餐、精神过度紧张、过度吸烟、饮酒、受凉后发生。持续时间不等，因人而异，几分钟-几个月。可以间断发生，可以持续存在。如果持续几周不缓解，夜间睡眠时也不停止称为“顽固性呃逆”。 引起呃逆的原因很多，如食管扩张、胃扩张、胃炎、胃手术后等,机制：抑制位于延髓催吐化学感受器触发区旁的呃逆调节中枢。,24,(5)影响体温调节：抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，体温随环境温度的变化而升降 。此外，降温作用与氯丙嗪的扩张血管作用也有一定关系。,特点：对正常或发热的体温均可降低，在低温环境（如冰敷）下，可使体温降至28-32左右，用于低温麻醉和人工冬眠。,25,(6)加强中枢抑制药的作用：氯丙嗪可加强全身性麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇等的作用。合用时，应适当减少后者的用量。,26,2自主神经系统的影响(1)- R 阻断作用：降低血压。机理：阻断-R，翻转AD的升压效应；抑制血管运动中枢，引起血管扩张，血压下降；直接扩张血管平滑肌。,(2)阻断M-R作用即阿托品样作用：大剂量出现口干、便秘、视力模糊、心动过速及尿潴留等不良反应。,27,机理：氯丙嗪阻断结节漏斗多巴胺通路的D2样受体，使垂体内分泌的调节受到抑制。,28,【临床用途】,1. 各型的精神分裂症：有效率约70%以上，不能根治，因为只是对症治疗，需终生服药。对精神病患者，该药不产生耐受性。,3. 各种疾病及药物（除晕动症外）引起的呕吐和顽固性呃逆。,2. 躁狂症：可消除兴奋、紧张、妄想、幻觉等症状。,29,4. 人工冬眠及低温麻醉氯丙嗪、异丙嗪、哌替啶组成冬眠合剂一号。具有镇静、催眠、降温、抗休克作用。使患者深睡，此时体温、代谢及组织耗氧量均降低，进入人工冬眠状态，用于严重感染、高热惊厥及甲状腺危象等病症的辅助治疗 。临床上配合物理降温（如冰浴等），用于低温麻醉。,5.神经官能症：小剂量可治疗神经官能症。,30,【不良反应】,1. 一般反应：,2. 锥体外系反应：长期大量使用氯丙嗪时最常见的副作用。,31,锥体外系：是指除锥体系以外的一切调节躯体运动的下行传导系。主要作用是调节肌紧张，配合锥体系协调随意运动，维持机体姿势平衡。结构较复杂，涉及脑内许多结构，包括大脑皮质、纹状体、背侧丘脑、底丘脑、中脑顶盖、红核、黑质、脑桥核、前庭核、小脑和脑干网状结构等，通过复杂的环路对躯体运动进行调节，确保锥体系进行精细的随意运动。,锥体系是指由皮层发出并经延髓锥体抵达对侧脊髓前角的皮层脊髓束和抵达脑神经运动核的皮层脑干束。 对躯体运动的调节作用是发动随意运动，调节精细动作，保持运动的协调性。,32,33,帕金森氏综合征。最为多见，表现为肌肉震颤、肌张力增高、表情呆板（面具脸）、动作迟缓和流涎等，一般在用药数周至数月发生；急性肌张力障碍。表现为口舌、面、颈部大幅度怪异动作，如口眼歪斜、斜颈、伸舌、张口和言语障碍等。一般在用药一个月或第一次用药后产生。静坐不能：出现坐立不安，反复徘徊。,机理：氯丙嗪阻断黑质-纹状体通路的D2样受体，使纹状体DA功能减弱而Ach功能增强所致，减量或停药可减轻或消除，也可用中枢性抗胆碱药-苯海索治疗。,34,迟发性运动障碍：服药1年以上或大剂量服药所致，表现为不自主的有节律的刻板式运动如吸吮、鼓腮、舔舌等口、舌、腮三联症，捻丸动作，广泛性四肢舞蹈动作，停药后长期不消失。,机理：可能是氯丙嗪长期阻断突触后膜的DA受体，使受体上调，从而使黑质纹状体DA功能相对增强。应用中枢性抗胆碱药治疗可使病情加重。,35,3. 心血管系统：体位性低血压，发生率为4%。静注或肌注后应静卧，以防体位突然间变化引发低血压。可用去甲肾上腺素和间羟胺等治疗但禁用肾上腺素。,36,4. 过敏反应：用药1-4周多在颜面、躯干、四肢出现斑丘疹、多形性红斑或荨麻疹，停药后可消失。5.内分泌障碍：长期用药可见乳房增大、泌乳、排卵延迟、月经不调或停闭、儿童生长迟缓等。6. 其他：在服药后头1-2个月产生黄疸和肝功能障碍，与剂量无依赖性关系，多数可自行恢复。用药后6-12周内可出现白细胞减少。,37,【禁忌症】,有癫痫史者禁用；昏迷者（特别是应用中枢抑制药后）禁用；严重肝功能损害者禁用。,38,氯丙嗪精神失常氯丙嗪，阻断、M、DA-R 。安定镇吐兼降温，谨防低压帕氏征。,39,抗精神病药氯丙嗪的特点：“三个受体四通路，三大系统有作用。锥体外系反应多，人工冬眠精神病。”解释为：“三个受体四通路”-三受体指DA、及M受体。四通路指中脑-边缘系统，中脑-皮质通路，黑质-纹状体通路，结节-漏斗通路，“三大系统有作用”-中枢神经系统，内分泌系统，植物系统。“锥体外系反应多”-帕金森综合征，静止震颤，急性肌张力障碍，迟发性运动障碍。“人工冬眠精神病”-是临床应用。,总 结,40,二、硫杂恩类：,氯普噻吨（泰尔登）,【特点】 作用与氯丙嗪相似。 1. 抗精神病作用不及氯丙嗪； 2. 镇静作用强于氯丙嗪； 3. 兼有抗抑郁作用。,适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、神经官能症及更年期抑郁症。 锥体外系不良反应与氯丙嗪相似。,41,三、丁酰苯胺类,氟哌啶醇（氟哌丁苯） 为第二代。,【特点】：1. 抗精神病作用比氯丙嗪强