MAIDEG低血糖基础胰岛素持续研发的驱动力

低血糖基础胰岛素持续研发的驱动力,低血糖的症状与感知低血糖的危害及影响德谷胰岛素减少低血糖风险的优势,内容,2,严重低血糖与严重认知功能障碍相关需他人帮助的低血糖事件*,2018年ADA指南对低血糖的定义,具有重要临床意义的低血糖血糖水平3.0 mmol/L,怀疑低血糖(或常规血糖检测),患者是否能自行处理?,血糖监测,是,否,*及时给予碳水化合物、胰高糖素、或采取其他纠正措施. ADA, 美国糖尿病学会; Diabetes Care. 2018 Jan;41(Suppl 1):S55-S64International Hypoglycaemia Study Group. Diabetes Care. 2017;40(1):155-157.,低血糖警戒值血糖水平3.9 mmol/L,2017 EASD Camillo Golgi Prize:反复发作性低血糖-远期并发症,Brian M Frier教授,英国爱丁堡大学皇后医学研究所的荣誉教授。国际低血糖研究小组（International Hypoglycaemia Study Group）成员。主要研究低血糖尤其是糖尿病相关低血糖的病理生理学。,4,低血糖的生理应答血糖阈值,Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. 3rd ed.Frier,Heller&McCrimmon(Eds),pp114-44.,3.8mmol/l,3.2-2.8mmol/l,3.0-2.8mmol/l,5,低血糖激活自主神经系统并导致神经性低血糖症状,Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. Frier,Heller&McCrimmon(Eds)2014）,6,低血糖症状具有年龄特性,McAulay V, et al. Diabet Med. 2001 Sep; 18(9): 690-705.,视力障碍功能失调平衡受损,虚弱易怒具有攻击性,7,低血糖症状随病程延长改变,患者（%）,糖尿病病程（年）,出汗和/或震颤1,神经性低血糖/自主神经症状2,神经低血糖症状/自主神经症状比例,糖尿病病程（年）,1. Pramming et al. Diabetic Med 1991；8:217-22；2. Olsen et al. Diabet Med 2014;31:1210-7,症状随着时间改变自主神经症状减弱神经性低血糖症状持续且显著,数据：中位数和95%CI,8,低血糖症状受诸多因素影响,症状,年龄,生理的,心理的,知识水平,环境,药物和酒精,睡眠,姿势,9,“低血糖的危害可能在没有任何预警的情况下出现”Joslin et al, Journal of Metabolic Research, 1922,Maddock, Trimble, JAMA, 1928; 91: 616-21.,Maddock和Trimble报道，以前发生过低血糖的患者更常发生无症状的低血糖。,10,低血糖感知受损（Impaired Awareness Hypoglycaemia, IAH）,感知到急性低血糖开始发作的能力下降临床评估应以清醒状态的主观体验为特征可能包括症状强度和数量减少，症状改变，和/或不能解释症状既往曾称作“无感知性低血糖”（hypoglycaemia unawareness),Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. 3rd ed, Frier, Heller, McCrimmon, 2014; pp114-44.,11,先前的低血糖降低机体对后续低血糖的反应，导致反复发作性低血糖,Cryer. Diabetes. 2005; 54(12), 3592-601.,12,反复发作的低血糖，导致低血糖感知受损,Cryer. Diabetes. 2005; 54(12), 3592-601.,13,低血糖感知受损的管理策略,低血糖感知受损是可以逆转1或改善的2应避免过于严格的血糖控制3采取保护性饮食策略加餐经常监测血糖或实时动态血糖监测进行教育,1.Cranston, et al. Lancet. 1994; 344: 283-7; 2.Little, et al. Diabetes Care. 2014; 37: 2114-22; 3 .Liu, et al. Clin Invest Med. 1996; 19: 71-82.,14,低血糖感知受损的管理策略,使用胰岛素类似物1高风险人群中严重低血糖发生频率更低很少出现夜间低血糖完整胰岛细胞移植技术2, 3低血糖症状感知能力恢复消除严重低血糖发作可能性,1.Pedersen Bjergaard, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2: 553-61. 2.Leitao, et al. Diabetes Care. 2008; 31: 2113-5. 3.Barton, et al. Diabetes Care. 2012; 35: 1436-45.,15,低血糖的症状与感知低血糖的危害及影响德谷胰岛素减少低血糖风险的优势,内容,16,低血糖发生率高于预期，影响血糖管理结果来源于HAT研究,HAT, 低血糖评估工具; T1DM, 1型糖尿病; T2DM, 2型糖尿病Khunti K, et al. Diabetes Obes Metab. 2016;18(9):907-15.Khunti et al. Poster presented at the 10th International Diabetes Federation-Western Pacific Region Congress, 2124 November 2014, Singapore,HAT 研究非干预性、全球性、6个月回顾性研究和1个月前瞻性研究n=27,585 (T1DM: 8022; T2DM: 19,563),严重低血糖,研究证实T2DM患者前瞻性严重低血糖发生率高于回顾性严重低血糖发生率,Cryer PE, et al. Diabetes Care. 2003 ; 26(6): 1902-12.,“一次严重的医源性低血糖可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”,Philp ECryer 教授 ADA前主席,18,低血糖的短期危害,急性症状情绪改变认知损害工作表现驾驶水平扰乱日常活动死亡：急性事件,脑昏迷，癫痫认知紊乱心理影响,肌肉骨骼跌倒，意外事故骨折驾驶事故,心血管心肌缺血心律失常心力衰竭,Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. 3rd ed. Frier, Heller&McCrimmon(Eds), pp114-44.,短期,19,低血糖的长期危害,急性症状情绪改变认知损害工作表现驾驶水平扰乱日常活动死亡率：急性事件,短期,降低生活质量； 减少依从性就业；驾驶许可认知功能减退慢性综合征：低血糖感知受损,长期,Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. 3rd ed. Frier, Heller&McCrimmon(Eds), pp114-44.,20,对低血糖的担忧是积极治疗糖尿病的重要障碍,1. Leiter LA, et al. Can J Diabetes. 2005;29:18692; 2. Peyrot M, et al. Diabet Med 2012;29(5):6829 (GAPP : 一项关于患者和医生胰岛素治疗理念的全球互联网调查),如果没有对低血糖的担心，我会更积极地治疗我的患者2,因低血糖事件减少胰岛素剂量的患者比例1,非严重事件 严重事件,医生比例(%),严重低血糖意味着巨大的经济负担,包括救护车服务、医务人员及住院护理费用1一次严重低血糖事件(如患者直接住院)的总费用预计为7317美元2,基于8655名糖尿病患者，发生244次需要医护人员帮助的事件,严重低血糖事件通常需要收住院且进行院内治疗1,救护车 急诊 住院,1. Leese GP, et al. Diabetes Care. 2003;26(4):1176-80; 2. Curkendall SM, et al. JCOM. 2011;18(10):45562,低血糖的症状与感知低血糖的危害及影响德谷胰岛素减少低血糖风险的优势,内容,23,德谷胰岛素药理学特点,GIR, 葡萄糖输注率; T1DM, 1型糖尿病; T2DM, 2型糖尿病Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201;Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450; Heise et al. J Diabetes. 2016 Jan;8(1):132-8Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859-64，,AUCGIR日间血糖变异性(变异系数%),稳态下全天各时间段，德谷胰岛素的血糖变异性是甘精胰岛素的1/4,德谷胰岛素注射23天后到达临床稳态,德谷胰岛素的半衰期是甘精胰岛素的2倍,德谷胰岛素甘精胰岛素,德谷胰岛素3期临床研究项目概览,Phase 3a,Phase 3b,BBBasalbolus, n=1006,ONCE LONGBasal start, n=1030,BB T1 LONGBasalbolus, n=629,FLEX T1Basalbolus, n=493,EARLYBasal start, n=458,LOW VOLUMEU200 basal start, n=460,ONCE ASIABasal start, n=435,FLEXBOT, n=687,BB T1Basalbolus, n=456,vs. 地特胰岛素,vs. DPP-4 抑制剂,和,T1DM,vs. IGlar,T2DM,SWITCH 1Basal switch, n=501,Exercise studyn=40,YOUNG 1Basalbolus, n=350,ONCE SIMPLE USEBasal start, n=222Simple vs. step-wise,Flexibility and simple titration in Japan, n=458,SWITCH 2Basal switch, n=721,HIGH DOSEIDeg U200 vs. IGlar , n=145,VICTOZA ADD-ONBOT, n=413,COMPAREBOT, n=373IDeg U100 vs. U200,DEVOTECardiovascular outcomes study,ADD-ON TO GLP-1BOT, n=346,德谷胰岛素 + 利拉鲁肽,对照组,T1DM,T2DM,vs. 德谷胰岛素*,ONCEBasal start, n=833,*简易剂量调整 vs. 逐级剂量调整方案或 U100 vs. U200 制剂BOT, 基础胰岛素联合口服药治疗; IDeg 德谷胰岛素 IGlar 甘精胰岛素,预先设计的3a期研究荟萃分析德谷胰岛素 vs. 甘精胰岛素,背景,荟萃分析计划是预先设计好的在数据揭盲前，FDA审批了统计分析方案审批包括:分析纳入哪些研究，如何分析数据低血糖定义：总体确证的低血糖事件包括血糖3.1 mmol/L 或需要他人帮助的严重事件夜间确证的低血糖事件指发生在 00:0105:59 am期间的确证的低血糖事件,Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:17584,Meta-analysis,所有的研究都是治疗达标设计，非劣的定义是HbA1c 的差异小于0.4%, 研究周期都是26或52周,1型糖尿病,2型糖尿病,BB (3582)BasalBolusMet TZD, n=992(IDeg 744; IGlar 248),ONCE LONG (3579)Basal StartMet DPP-4i, n=1030(IDeg 773; IGlar 257),BB T1 LONG (3583)BasalBolusn=629 (IDeg 472; IGlar 157),FLEX T1 (3770)Flexible Basal Therapyn=329 (IDeg 165; IGlar 164),LOW VOLUME (3672)U200 Basal StartMet DPP-4i, n=457(IDeg 228; IGlar 229),ONCE Asia (3586)Basal StartMet SU/ -gluc, n=435(IDeg 289; IGlar 146),FLEX (3668)BOTMet SU/DPP-4i, n=458(IDeg 228; IGlar 230),vs IGlar T2DM,vs IGlar T1DM,3668 和3770研究中的固定灵活方案组没有被纳入分析中,N, 患者数; IDeg, 德谷胰岛素; IGlar, 甘精胰岛素; -gluc, 糖苷酶抑制剂; BB, 基础-餐时方案;BOT, 基础-OAD方案; DPP-4i, DPP-4抑制剂; Met, 二甲双胍; SU, 磺脲类,纳入荟萃分析的德谷胰岛素3a期临床研究,Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:17584,低血糖荟萃分析: 总体确证的低血糖全部T1DM和T2DM患者，德谷胰岛素风险显著低于甘精胰岛素,有利于德谷胰岛素,有利于甘精胰岛素,1.10 0.96;1.26,Not significant,0.91 0.83;0.99,Significant*,0.83 0.70;0.98,Significant*,0.83 0.74;0.94,Significant*,T2DM,LOW VOLUME,BB,FLEX T2DM,ONCE ASIA,ONCE LONG,Pooled T2DM,FLEX T1DM,BB T1D LONG,T1DM,Pooled T1DM,Pooled T1DM & T2DM,52,26,26,26,52,52,26,Pooled insulin-nave T2DM,周,insulin-nave, 起始胰岛素治疗，调整了研究、糖尿病类型、筛查期抗糖尿病药物、性别、地区和年龄。* 统计显著性基于95%置信区间 Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:17584,低血糖荟萃分析: 夜间确证的低血糖全部T1DM和T2DM患者，德谷胰岛素风险显著低于甘精胰岛素,0.83 0.69;1.00,Not significant,0.74 0.65;0.85,Significant*,0.64 0.48;0.86,Significant*,0.68 0.57;0.82,Significant*,T2DM,LOW VOLUME,BB,FLEX T2DM,ONCE ASIA,ONCE LONG,Pooled T2DM,FLEX T1D,BB T1D LONG,T1DM,Pooled T1DM,Pooled T1DM & T2DM,26,26,26,52,52,26,Pooled insulin-nave T2DM,52,周,有利于德谷胰岛素,有利于甘精胰岛素,调整了研究、糖尿病类型、筛查期抗糖尿病药物、性别、地区和年龄。* 统计显著性基于95%置信区间 Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:17584,3a期研究低血糖荟萃分析:维持期德谷胰岛素低血糖风险减少的优势更加显著,维持期 16周以后,低血糖风险德谷胰岛素vs. 甘精胰岛素,*统计显著性基于95%置信区间 Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:17584,FDA 建议跨越研究的时间限制来分析低血糖事件例如，分析剂量稳定时的低血糖发生率，或当患者血糖达标后的低血糖发生率从单个研究中发现，治疗16周以后患者的胰岛素剂量和血糖值趋于稳定维持期定义为16周以后，独立于研究的期限,3a期研究低血糖荟萃分析：加入长达2年的延长期结果，德谷胰岛素低血糖少的优势更加显著,调整了试验、糖尿病类型、筛查期抗糖尿病治疗、性别、地区和年龄，灵活给药组没有纳入分析。* 风险显著更低 Philis-Tsimikas et al. Diabetes 2016;65(Suppl. 1):A108,BEGIN: ONCE中国亚组德谷胰岛素中国注册研究,Yiming Mu, et al. Chin J Intern Med, 2017;56 (9): 660-666,33,总体确证的低血糖德谷胰岛素组风险降低了31%,Yiming Mu, et al. Chin J Intern Med, 2017;56 (9): 660-666,夜间确证的低血糖德谷胰岛素组风险显著降低了57%,Yiming Mu, et al. Chin J Intern Med, 2017;56 (9): 660-666,Yiming Mu, et al. Chin J Intern Med, 2017;56 (9): 660-666,HbA1C达标(7.0%) 德谷胰岛素组血糖达标，且无确证的低血糖比例更高,HbA1c7.0%且无确证的低血糖,德谷胰岛素 OD甘精胰岛素 OD,HbA1C达标(6.5%) 德谷胰岛素组血糖达标，且无确证的低血糖比例更高,Yiming Mu, et al. Chin J Intern Med, 2017;56 (9): 660-666,HbA1c 6.5%,HbA1c 6.5% and without hypoglycaemia in thelast 12 weeks,HbA1c 6.5%且 无确证的低血糖,患者比例（%）,德谷胰岛素 OD甘精胰岛素 OD,BEGIN 研究,SWITCH 研究,SWITCH 研究 设计原理SWITCH研究针对BEGIN项目进行调整，尤其是针对低血糖方面,Ratner RE, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(2):175-84.,低血糖的定义和分类,SMBG, 自我血糖检测*需要其他人帮助给予碳水化合物、胰高糖素或采取其他相应行动，使得血糖恢复正常后神经症状恢复。,No,Yes,SMBG 检测,BEGIN 3a: 确证性低血糖 (严重低血糖或血糖确证的低血糖),严重低血糖 (ADA 2013*),SWITCH: 总体症状性低血糖（严重低血糖或血糖确证的症状性低血糖）,无症状性低血糖3.1 mmol/L没有症状,症状性低血糖3.1 mmol/L+ 症状,低血糖高危的糖尿病患者：SWITCH 1/2研究：,SWITCH 1：501 例T1DM患者SWITCH 2：721 例 T2DM患者,研究特点：RCT双盲交叉治疗达标设计,* SWITCH1研究中，德谷胰岛素或甘精胰岛素均联合门冬胰岛素治疗；SWITCH2研究中，受试者继续使用入组前的口服降糖药,主要终点: 在剂量维持期，严重低血糖或血糖确证的症状性低血糖事件（总体症状性低血糖事件）发生数量,Lane W, et al. JAMA. 2017 Jul 4;318(1):33-44. Wysham C, et al. JAMA. 2017 Jul 4;318(1):45-56.,SWITCH 1研究证实：在T1DM患者中德谷胰岛素的低血糖风险显著低于甘精胰岛素,Lane W, et al. JAMA. 2017 Jul 4;318(1):33-44.,SWITCH 2研究确认了既往的研究结论：在T2DM患者中德谷胰岛素的低血糖风险显著低于甘精胰岛素,Wysham C, et al. JAMA. 2017 Jul 4;318(1):45-56.,入组标准T1DM或胰岛素治疗的T2DM成人患者数据收集前，转换为德谷胰岛素( OADs 餐时胰岛素) 6 个月转换为德谷胰岛素前，接受其他基础胰岛素( OADs 餐时胰岛素)治疗 6 个月起始德谷胰岛素前的数据至少包括：年龄、糖尿病类型、病程、HbA1c、胰岛素治疗的方案和时间、在研究中心随访1 年 、最后12个月的eGFR值,德谷胰岛素真实世界证据：欧洲EU-TREAT研究 回顾性病历分析,项目在德国、丹麦、 瑞士、奥地利、意大利、希腊开展。eGFR, 估计的肾小球滤过率,612 个月,德谷胰岛素 ( OADs餐时胰岛素) (至少 6 个月),T1DM 或 T2DM患者 n=2550,612 个月,基础胰岛素 ( OADs餐时胰岛素)(至少 6 个月),起始德谷胰岛素,回顾性数据提取,+6 个月,+12 个月,基线：转换前3个月,-12 个月,-6 个月,提取医学病历,2017 77th ADA poster 1010-P; 2017 77th ADA poster 1014-P Diabetes Obes Metab. 2017 Nov 6. doi: 10.1111/dom.13149,HbA1c 的变化转换为德谷胰岛素治疗，显著改善HbA1c,T1DM,T2DM,n=833,n=603,n=1717,n=1297,p0.001,p0.001,p0.001,p0.001,2017 77th ADA poster 1010-P; 2017 77th ADA poster 1014-P,总体低血糖事件