多基因病PPT课件

多基因病,1,多基因遗传的特点多基因病的特点多基因病复发风险的估计多基因病研究策略,2,一、什么是多基因遗传二、微效基因与累加基因三、质量性状与数量性状四、多基因假说,多基因遗传的特点,3,多基因遗传 ( Polygenetic Inheritance ) 1、生物和人类的许多表型性状由不同座位的较多基因协同决定而非单一基因的作用 2、呈现数量变化的特征，又称为数量性状遗传。,一、什么是多基因遗传,4,1、多基因遗传性状受微效累加基因的作用,多因子遗传( multifactorial inheritance ),2、受环境因素的影响,3、是两种因素共同作用形成的一种性状,4、多基因遗传又称为多因子遗传。,5,1、微效基因（Minor Gene ) ：在多基因遗传中，每对基因对性状的效应是微小的，故称为微效基因； 2、但是不同的微效基因可以通过累加作用而形成一个明显的表型性状，所以又称为累加基因 ( Additive Gene )。,二、微效基因与累加基因,6,1、质量性状 ( Quanlitive Charactre ) ：性状的变异在群体中的分布是不连续的，称为质量性状。例如人类的白化病、豌豆植株的高矮等。2、数量性状 ( Quanitative Character ) ：性状的变异在群体中的分是连续的，不同个体之间的差异只是量的差异，称为数量性状。例如人的身高、智力等。,三、质量性状与数量性状,7,8,9,数量性状的变异分布： 从高到矮逐渐过渡、呈正态分布，只有一个峰。只有量的差异，无质的区别。,10,瑞典遗传学家 Nilsson-Ehle 用多基因假说 ( Polygene Hypothesis ) 来说明数量性状的遗传。其主要论点是： 1、数量性状的遗传基础也是基因，不过不是一对基因，而是两对以上的基因； 2、这些基因之间是共显性； 3、每个基因对表型的影响较小； 4、数量性状除受多基因的遗传基础影响外，环境因素对其也有一定的影响。,四、多基因假说,11,AABBCC和aabbcc两个纯种类型杂交后子1代都是中间类型Aa Bb Cc，但他们有一定的变异范围，显然这种变异是环境因素作用的结果。,亲代 AA BB CC aa bb cc子1代 Aa Bb Cc,多基因假说有如下特点：,特点1、,12,特点2、 a.两个中间类型的子1代杂交后，子2代大部分仍然是中间类型 b.其变异范围比子1代更为广泛 c. 有时会出现极端类型的个体 d. 除去环境因素的影响外，基因的自由组合对变异的产生有重要作用。,13,人身高的遗传图解 亲代 极高的个体 A A B B C C A A B B C C 极矮的个体 子代 中等身高 A A B B C C 孙代 ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC 0 1 2 3 4 5 6 总计 1 6 15 20 15 6 1,14,特点3、 a. 在随机杂交的群体中，变异范围广泛 b. 大多数个体接近中间类型 c. 极端变异的个体很少 d. 是多基因的遗传基础和环境因素作用的结果。,15,例如玉米的穗长是多基因遗传的，短穗品种平均长约为 6.6cm，长穗品种约为 16.8cm，子1代平均穗长约为12.1 cm，子2代平均穗长约为12.9 cm 。见下表：,16,玉米不同穗长品种杂交后，子代的变异分布,子2代大部分仍然是中间类型，但是其变异范围比子1代更为广泛。极端变异的个体很少。,17,多基因病,一、易患性与阈值二、遗传率三、多基因病的遗传特点,18,1、一些常见的先天性畸形 和常见而病因复杂 的疾病，其发病率一般都超过 1/10002、表现有家族性倾向，但又不是单基因遗传3、患者的同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律 约1% 10%，表明这些疾病具有多基因的 遗传基础。4、遗传基础较复杂，属于复杂遗传病,多基因病 ( Polygenic Disease )：,19,一、易患性与阈值,易患性高，患病的可能性就大易患性低，患病的可能性就小,易患性 ( liability ) 1、多基因遗传病的产生是由基因与环 境共同作用的结果。2、决定一个个体是否容易患病的可能性大小称易患性。,20,1、当某个体的易患性高度达到一定的限度后，该个体就将患病。2、代表在一定条件下患病所必需的、最低的 易患基因的数量。,阈值 ( Threshold ),如：精神病患者所含患病基因大于阈值,21,正态分布，大多数人接近平均值。,22,某个体的易患性是难以（几乎不可能准确）测定的，只能依靠其婚后所生子女的发病情况做出粗略估计。 一个群体中的全部个体的易患性变异就像数量性状一样，呈现正态分布，大多数人接近平均值。,23,正态分布均数（）和标准差（ ）与正态分布曲线下的面积关系如下：,在 + 范围内 68.28% 31.71% 16%,在 +2 范围内 95.46% 4.54% 2.3%,在 +3 范围内 99.74% 0.26% 0.13%,24,对于一种多基因病来说，发病所需要的有害基因数目是一定的。 阈值与平均值的距离越近，其群体的易患性平均值越高，阈值越低，则群体发病率越高； 反之，两者相距越远，其群体易患性平均值越低，阈值越高，则群体发病率越低。,多基因的易患性阈值与平均值的距离,25,阈值与平均值的距离越近，其群体的易患性平均值越高，阈值越低，则群体发病率越高；反之亦然。,26,女性,易患性平均值,高,低,阈值与群体发病率之间的关系,阈值,男性,27,二、遗传率,遗传率 ( Heritability ) ：多基因遗传病的发病受遗传因素和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小称遗传率，也称遗传度 遗传率一般用百分率（%）来表示。 1、遗传率高的可高达70%80%遗传因素起主要作用 2、遗传率低的可低于30%40%环境因素起主要作用,一种疾病的发病如果完全由遗传因素所决定，其遗传率就是100%。多基因遗传病中不存在这种情况。,28,一些常见多基因病的遗传率,29,一些常见畸形的遗传率,30,遗传率的计算有两种方法应用 Falconer (1965) 公式计算遗传率应用 Holgiger (1929) 公式计算遗传率,遗传率是从亲属中的发病率与一般群体的发病率或与对照者亲属的发病率的差异估计出来的。,遗传率的计算,31,应用Falconer (1965)公式计算遗传率,h2 = b / r,h2 遗传率b 亲属对患者的回归系数r 亲缘系数Xg 一般群体易患性平均值与阈值的差Xr 患者亲属易患性平均值与阈值的差Xc 为对照组亲属中易患性平均值与阈 值的差ag 一般群体易患性平均值与一般群体 中患者易患性平均值的差。ac 对照组亲属易患性平均值与对照组 亲属中患者易患性平均值的差,32,ag ：一般群体易患性平均值与患者易患性平均值的差,Xg ：一般群体易患性平均值与阈值的差,Xr :患者亲属易患性平均值与阈值的差,ar: 患者亲属易患性平均值与患者易患性平均值的差。,33,群体发病率为0.1%1%遗传度为 70% 80%,34,应用 Holgiger (1929) 公式计算遗传率,Holgiger公式是根据遗传率越高的疾病，一卵（同卵）双生子的发病率一致性与二卵双生子的发病率一致性的差异大小而建立的。,简写为：,35,例如：对精神分裂症的调查表明，在25对一卵双生中，共同发病的20对；在20对二卵双生中，共同发病的有2对。因此，一卵双生的发病一致率为：CDZ=20/25=0.8=80%，二卵双生的发病一致率为： CMZ=2/20=0.1=10%。代入公式：,36,1. 家族聚集性。 1无明显的遗传方式 2在系谱分析中，不符合单基因遗传方式。 3疾病在子代的再发风险表现出家族聚集性。,三、多基因病的遗传特点,37,某些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险比较,2. 随着亲属级别的降低， 患者亲属的发病风险迅速降低,38,39,阈值与平均值的距离越近，则发病率越高,40,3. 近亲婚配时子女患病风险增高。但是不如常染色体隐性遗传病显著，这可能与多因子的积累有关。病情（畸形）越严重，再发风险越大。这说明遗传因素起这主要作用。5. 当发病率有性别差异时，发病率高的性别阈值低，发病率低的性别阈值高。,41,5. 当发病率有性别差异时，发病率高的性别阈值低，发病率低的性别阈值高。,高,42,先天性幽门狭窄,43,先天性髋关节脱位,44,多基因病再发风险的估计,多基因病的再发风险虽然无法像单基因那样很明确的予以估计，但是其发病风险还是有规律可循的。 多基因病和畸形的再发风险的估计应该注意以下几个问题。,45,1 . 遗传率与发病率的大小,2 . 家族中患者数量的多少,3 . 病情的严重程度,4 . 性别差异,5 . 亲属级别。,46,遗传率较高而群体发病率为 0.1% 1%的病种中，患者一级亲属的发病率约为群体发病率的平方根。即：,f ：一级亲属发病率 P：群体发病率,1 . 遗传率与发病率的大小,47,在一个家庭中有两个以上患者时，患者一级亲属的发病率相应增高。,2 . 家族中患者数量的多少,例如： 生出一个患儿与生出两个患儿，再发风险后者高。这表明后者夫妇具有较多的易患基因。,48,多基因病再发风险估计 双亲患病数 0 1 2 一般群体 遗传率 患者同胞数 患者同胞数 患者同胞数 发病率(%) (%) 0 1 2 0 1 2 0 1 2 100 1 7 14 11 24 34 63 65 67 1.0 80 1 6 14 8 18 28 41 47 52 50 1 4 8 4 9 15 15 21 26 100 0.1 4 11 5 16 26 62 63 64 0.1 80 0.1 3 10 4 14 23 60 61 62 50 0.1 1 3 1 3 9 7 11 15,49,病情严重的患者，其一级亲属的再发风险增高。这是因为病情严重的患者具有较多的易患基因，易患性更接近阈值。,3 . 病情的严重程度,50,发病率有性别差异的多基因遗传病中，发病率低的性别其阈值高，患者一级亲属发病率高；相反，发病率高的性别其阈值低，患者一级亲属发病风险低。,4 . 性别差异,51,发病率低的性别阈值高，只有带有相对较多的致病基因才能超过阈值而发病，一旦发病，患者定带有较多的致病基因，一级亲属发病率就高,52,发病率低的性别阈值高，患者一级亲属发病率高,53,随着亲属级别的降低患者亲属的发病率迅速降低，尤其是在发病率低的疾病中，这一点特别明显，见下表：,5 . 亲属级别。,54,55,多基因病研究策略,多基因病又称为复杂病（complex disease),有些复杂病，他们受控于一种多基因背景上其主要作用的易感主基因，或者是有是受主要环境因素的影响，有人将这类疾病称为寡基因病（ oligogenic disease),56,目前，多基因病的易感基因的分子遗传学研究已经形成了一套模式。一方面是以基因组上随机DNA进行疾病与标记间的非亲缘关系群体关联分析及家系连锁分析另一方面，用候选基因检测法或遗传标记来定位主基因，并用定位克隆法来鉴定这些主基因,57,一、优势对数计分法（Lod 法）,1955年Morton利用似然性估计的原理提出了优势对数法 ( Log odds score method )，简称Lod法。对于多基因病来说，若某一遗传标志的Lod 值大于1，则认为该遗传标志与致病基因连锁。,58,优势对数计分法连锁分析：（log odds score method） 原理：根据已知位置遗传标记与致病基因连锁的程度，和家系中出现重组交换现象，来确定致病基因是否与某一遗传标记连锁，进而确定致病基因所处的位置。,59,方法：1. 先收集有明显家族的家庭，特别是似乎为单基因遗传而外显率低的，这样的家庭可能具有高水平易感性的背景，因此，只要有一个易感主基因的存在，就足以使易感性超过阀值而发病。,60,2. 选用遗传标记：与多基因遗传病