婴儿肝炎综合症课件

婴儿肝炎综合征,王 玉,男，4月15天，因“皮肤黄染4个月”2012-2-26入院。查体：精神、反应好，发育正常。全身皮肤中度黄染，皮测胆红素“130umol/L”，无皮疹，无皮下出血。心肺无特殊。腹部平软，肝右侧肋缘下2cm可触及，脾脏未触及。辅助检查：2012-12-22血生化：TB139.2umol/L ALT45U/L，Bc7.4umol/L；G6PD2.5;病毒四项阴性。乙肝两对半:HBsAb阳性，余阴性；丙型肝炎抗炎、抗体（）；B超：肝胆胰脾未见异常；,2012-1-3血生化：TB:64.2umol/L, DB:39.1umol/L2012-2-21血生化：TB96.1umol/L，DB61.2mol/L ALT90umol/L，2012-02-24血生化：TB152.9umol/L DB63umol/L， ALT90U/L。入院检查：2012-02-26血生化：TB98.1umol/L，DB41.6umol/L，ALT104U/LCKMB44.7U/L，ALB24.1g/L。尿胆红素（+），大便颜色：黄色腹部B超：肝、胆脾及胰未见异常。血常规：WBC12.92*109/L，HGB113g/L。2012-03-02coombs实验：阳性，网织红：正常，尿氨基酸检查：瓜氨酸显著升高，伴蛋氨酸、精氨酸及多种酰基肉碱增高，提示citrin蛋白缺乏症，需复查尿氨基酸，血氨、甲胎蛋白，血生化。2012-03-05血生化：TB91.8umol/L，DB24.7umol/L，ALT83U/L血氨34.5umol/L，AFP大于1000ng/ml；,2012-03-08中山六院尿氨基酸结果：酪氨酸血症、半乳糖血症以及citrin缺陷病待除外。思考：1.什么是婴儿肝炎综合征？ 2.婴儿肝炎综合征的诊断思路？ 3.如何治疗？,主要内容,定义诊断病因临床表现辅助检查治疗,定义,一岁以内婴儿(包括新生儿) 因各种原因起病的、具有肝细胞性黄疸、肝脏病理体征（肝大、质地异常）和肝功能损伤（主要为血清谷丙转氨酶升高）的临床症候群。,做出诊断时候应注意一下两点,1.本综合征只针对肝内疾病，或应排除肝外胆道疾病。2.病因明确后应做出相应的病因诊断，不再称为婴儿肝炎综合征。,病 因,一、感染：病毒、细菌及其他感染二、先天性遗传代谢性疾病： 1.糖代谢障碍 如半乳糖血症等。 2.氨基酸代谢障碍 如酪氨酸血症等。 3.脂类代谢障碍 如尼曼-匹克病、高雪病 4.其他代谢障碍 如a1抗胰蛋白酶缺乏病三、先天性肝内外胆道阻塞或畸形四、其他：如组织细胞增生症、中毒五、病因复杂，约1/4患儿病因未明确（特发性婴肝征）,诊断,1.定性诊断:(1)婴儿期内起病；（2）临床表现：肝细胞性黄疸、肝脏病理体征（肝大、质地异常）、异常肝功能（主要为血清谷丙转氨酶升高）,2.定型诊断(1).肝炎型(肝细胞性黄疸，DB/TB：3060%，大便色黄)(2).瘀胆型（黄疸深、大便色浅，甚至呈陶土色，DB/TB:大于60%，反应胆汁淤积生化指标明显升高）（3）.重症型（精神差、行为异常、意识障碍、出血倾向、凝血酶原明显延长、腹水、血浆白蛋白明显降低）,3.病因诊断：病因不同，预后差异很大，尽量寻求病因。基本原则：（1）.感染病因：a（病原抗体检测）如：抗CMV(IgM、IgG)、乙肝两对半、其他病毒IgM、IgG,(IgM是急性感染标志，评价IgG时应注意胎盘抗体存在)；b（病原标志物检测）如抗原基因的检测；c病原体培养：细菌真菌培养或病毒分离；,血生化：ALT:反应肝细胞受损程度；r-GT，5-NT AKP,血清胆汁酸-反应瘀胆；PT-反应凝血因子合成。TB、DB、DB/TB-反应胆红素代谢特征。TP、ALB-反应肝脏蛋白质合成的功能,（2）遗传代谢初筛：空腹血糖、血气分析、阴离子间隙、血胺。a：空腹血糖+代谢性酸中毒=考虑糖代谢异常性肝病（尿半乳糖测定、糖耐量试验、胰高血糖实验、白细胞或组织内的相应酶活性测定）b：代谢性酸中毒+阴离子间隙增宽=考虑氨基酸及脂肪酸代谢异常可能（血、尿氨基酸及有机酸分析）,（3）影像学检查：十二指肠引流液检查（引流出胆汁可排除肝外胆道闭锁或肝内缺如）肝胆B超（观察胆囊是否存在，肝内外胆管是否扩张）腹部CT（精确观察胆囊大小及胆管扩张情况，但不能诊断胆管发育不良）,MRI（肝血色素病有特殊诊断价值、胆管发育情况有较高诊断价值）ECT（动态观察胆汁分泌、排除情况，可判断胆道是否通畅，但当肝细胞摄取功能明显障碍时，同位素标志物常常反流入血，也可导致胆管不显影）胆道ERCP（能使胆囊、肝内胆管2至3级显影）,肝活组织学检查（直接观察小胆管、小血管的发育及肝组织的病理改变，还可行糖原染色或某些酶的测定以诊断代谢性缺陷）骨穿、淋巴细胞活检（诊断组织细胞增生症等血液病）,注意,临床病因错综复杂：常存在两种或两种以上的病因；如：婴儿期常见的巨细胞病毒感染可能与遗传代谢病缺陷或胆系畸形并存。当病人临床症状不能用一种病因解释时，提高警惕。,鉴别诊断,1.胆总管囊肿2.肝外胆道闭锁,病 因 ？,病毒感染（最常见）细菌感染其他感染病毒感染 已知有10多种病毒可经胎盘感染胎儿，或在婴儿期感染婴儿引起肝炎症状,一、感染,1.甲型肝炎病毒不通过胎盘，不存在宫内感染 可经产道或生后密切接触感染 甲肝潜伏期2-6周,2.乙型肝炎病毒， 80年代初期为婴肝主要原因占45% 乙肝疫苗和HBIG应用，发病率下降，占10-20% 传播途径：1.宫内传播2.分娩过程中传播(主要)3.母乳及密切生活接触,宫内传播 通过生殖细胞、胎盘组织等感染胎儿 感染率16-20%，妊娠后期感染率高影响因素 母亲感染程度 单项HBsAg阳性10-20% “大三阳” 80-90% 胎盘屏障 妊娠后期及临产前 患发热性疾病可致胎盘通透性增加,分娩过程中传播 新生儿吞入母血、羊水或其他体液 新生儿破损的皮肤、粘膜、结膜HBV携带母亲所生新生儿 外周血HBV DNA阳性率60%胎儿期 感染者生后35月HBsAg阳性(乙肝潜伏期2-5月),母乳喂养及密切接触 母亲初乳、唾液 初乳中可测得乙肝病毒标志物 乳头破损,3.丙型肝炎主要传播途径 血液传播，母婴传播,由于血制品的严格筛选及母婴乙肝病毒阻断措施的实施、CMV监测手段的增多,巨细胞病毒感染成为婴儿肝炎综合症的主要原因,国内报道43.9%78.3%，国外报道不是很多。,4.巨细胞病毒（国内最常见，40%以上）,巨细胞病毒人疱疹病毒属亚群，疱疹病毒5型具有高度种属特异性和潜伏活化的特性为弱致病因子，在免疫抑制个体或胎儿和新生儿可引起多系统播散性疾病或单一器官损害嗜细胞性：上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、白细胞及脑、视网膜神经细胞和肝细胞等,人类CMV感染极为普遍，发展中国家人群CMV抗体阳性率90100% 母亲抗体不能使婴儿免受感染，但可减轻症状 传播途径经胎盘宫内感染 母亲CMV感染普遍，常引起宫颈炎分娩时感染生后母乳喂养和密切接触,巨细胞病毒CMV感染分类 根据在宿主体内复制情况产毒性或活动性感染 病毒在宿主体内完成复制并扩散非产毒性或潜伏性 CMV进入宿主细胞后，没有子代病毒产生，不引起宿主细胞病变，但受感染的细胞内有CMV DNA存在,巨细胞病毒CMV感染分类 根据感染次序分为原发感染 指初次感染，感染前缺乏对CMV的任何特异性抗体再发感染 宿主体内的病毒被重新激活而复制增殖 或再次感染外源性不同的病毒株或更大剂量的同种病毒株,巨细胞病毒CMV感染分类根据感染时间分为先天性感染 由CMV感染的母亲所生育的子女于出生14天内证实有CMV感染为宫内感染围生期感染 出生14天内没有CMV感染，而于生后第312周内证实有CMV感染，出生过程或母乳感染生后或获得性感染 生后12周后才发现CMV感染，可以是原发或再发感染,巨细胞病毒先天性感染 510%先天感染患儿出现典型全身播散性疾病(巨细胞包涵体病CID)，3/4有黄疸、肝或肝脾肿大，肝功能异常 5%较轻或非典型性临床症状,巨细胞病毒围生期和生后感染 多数无症状，肝炎是常见的显性感染，症状轻于先天性感染，黄疸型或无黄疸型，也可以是亚临床型,巨细胞病毒CMV感染分类 根据临床征象分症状性感染 出现与CMV感染有关的症状和体征。 损害宿主2个或2个以上器官、系统时称全身性感染，多见于先天性感染。 损害集中于宿主某一器官或系统，如肝或肺，称CMV肝炎或CMV肺炎。,CMV,巨细胞病毒CMV感染分类 根据临床征象分无症状性感染 -症状、体征全无，未引起靶器官损害 病毒处于潜伏状态或呈不全感染 -无症状，却有受损器官的体征和/实验室检查异常，又称亚临床感染,巨细胞病毒临床表现特点 病程呈亚急性黄疸 大多在生后1月内出现黄疸或生后黄疸持续不退，粪便颜色可变淡或间断白陶土色肝脾肿大 肝肋下45cm，可达7 8cm，常伴有脾肿大肝功能 ALT、AST轻中度升高， ALT AST ， -GT多升高，总胆红素可170umol/L，直接胆红素升高为主,巨细胞病毒临床表现特点 其他系统表现中枢神经系统 脑炎、小头畸形、颅内脑室周围钙化、视网膜脉络膜炎、听力障碍、运动智力障碍、癫痫等 血液系统 血小板减少(先天感染者80% )呼吸系统 间质性肺炎先天畸形 腹股沟斜疝、先心、脐疝等 个别肾盂积水、尿路畸形,巨细胞病毒 CMV感染与胆道闭锁(BA) CMV引起肝脏间质炎症 和肝细胞坏死，胆管发生炎性改变 ，炎性细胞浸润，胆管纤维组织增生，炎性病变导致胆管发生管腔闭塞、硬化或部分消失，病变可进展至出生后，肝外胆管可全部、部分或一段闭塞。,巨细胞病毒CMV检测 病毒分离(复杂)传统试管培养法 金标准，需4-5周，阳性率、敏感率较低微量培养法 接种于玻片上成纤维母细胞，12h后测早期抗原定量培养法 固定量的白细胞接种于玻片上培养细胞，计数阳性细胞数,巨细胞病毒CMV检测 PCR或原位杂交方法 检测不同标本CMV DNA 定量PCR(可作为治疗监测指标) 免疫抑制患者CMV感染 无症状 1500 CMV DNA copies/ml 症状出现前 5087 CMV DNA copies/ml 症状出现时 32000 CMV DNA copies/ml,巨细胞病毒CMV检测 PP65抗原检测敏感、 特异、 快速 症状性感染组 亚临床感染组 国内报道 93% 50%国外报道 100% 79%敏感性 93% 67%特异性 100% 100% （相对于PCR）PP65 93% 50%IgM 80% 38%,巨细胞病毒-CMV检测抗原血症监测法 最常用PP65抗原血症监测 PP65属晚期抗原（6-24h)，活动性感染时表达于中性粒细胞、单核细胞和血管内皮细胞，是活动性感染的早期指标。一定数量以上的阳性细胞数说明活动感染，阳性细胞数与病毒负荷有关。PP65 阳性可早于临床症状，阳性率高于病毒血症。,巨细胞病毒实验室诊断依据 病毒学检查血、尿、唾液或组织等任何一种中分离出CMV受检组织细胞中见到典型的巨细胞包涵体用特异的单克隆抗体从受检的组织或细胞中检测到CMV抗原(IEA、EA或PP65等)，从外周学白细胞中查得CMV抗原，称CMV抗原血症 以上3项中有任何1项阳性时,诊断为产毒性感染用分子杂交或PCR法从受检组织中检出CMVmRNA表明产毒性感染,检出CMVDNA只能表明CMV感染,不能区分产毒性或潜伏性感染,巨细胞病毒-实验室诊断依据 血清学检测 CMV-IgG阳性 表明CMV感染（除外胎传抗体）阴性 转阳性 原发感染双份抗体滴度4倍，表明产毒性感染严重免疫缺陷者，可假阴性。,巨细胞病毒-实验室诊断依据 血清学检测 CMV-IgM阳性 活动性感染，同时IgG阴性，原发 感染新生儿、幼小婴儿产生IgM能力较弱，可假阴性可受体内高水平IgG和类风湿因子等干扰出现假阳性,风疹病毒 婴儿肝炎综合征中占2.6%先天性风疹综合征,妊娠早期感染胎儿约20%有肝炎,表现: -生后12天内即可出现黄疸、肝脾肿大、肝功能异常 -先心、白内障、耳聋、血小板减少、中枢神经系统症状、骨病等 诊断依赖病毒分离和血清学检测,EB病毒通过胎盘感染或生后感染多发生在EB病毒流行期间,孕妇被感染临床特点 常累及肝脏,一般临床表现轻,病程自限,重者可表现为暴发型肝炎,血液系统可存在轻-重度贫血、血小板减少、异型淋巴细胞血清学检测有助诊断: EBV-IgM,单纯疱疹病毒新生儿感染主要为HSV2, 主要经产道感染(70%),宫内感染少见(原发感染率低,母存在HSV1抗体,交叉保护)产妇产时存在感染者,破膜4-6小时增加上行感染机会,2/3发生致死性疾病新生儿播散型感染,生后1周内起病,累及肝脏及其他器官系统,20%可无疱疹,病死率高婴儿HSV1感染,通过接触口唇疱疹患者所致,肠道病毒柯萨奇和埃可病毒均可通过胎盘(孕末期宫内传播)或生后感染婴儿新生儿感染往往(CVB1、B4、B5,，,Echo3、9、11、19等),起病急,类似败血症表现,出现黄疸、肝脾肿大及肝功能异常,重者发生肝功能衰竭,累及中枢神经系统心肌等,全身感染者病死率极高婴幼儿期感染,常呈轻型肝炎表现,伴或不伴有黄疸,病毒感染肝脏病理1.肝细胞内胆汁淤积，严重者在毛细胆管及小2.胆管中有胆栓形成2.肝细胞有不同程度转化为多核巨细胞的现象3.肝细胞不同程度坏死4.肝实质及门脉区有弥漫性炎症细胞浸润，枯否细胞增生5.慢性肝炎的组织学变化同成人,并有贮脂细胞及胶原组织增生6.卵圆细胞增生活跃，甲胎蛋白明显增加,病毒感染病理CMV肝炎 胆管上皮细胞和肝细胞胞核内或胞质中见到特殊的包涵体,肝细胞变性坏死不明显,突出的是大量的多核巨细胞。HSV肝炎 肝细胞凝固性坏死突出,可见到病毒包涵体,多核巨细胞不明显肠道病毒肝炎 主要为单个肝细胞凝固性坏死和灶性坏死,光镜下一般见不到病毒包涵体,细菌感染全身性细菌性感染时可累及肝脏,导致中毒性肝炎；局部感染如肝脓疡病原 葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌、链球菌、李斯特菌等临床特点 起病急, 有原发感染的表现和体征,全身中毒症状可不明显,随感染控制而恢复,弓形虫感染母孕期有与宠物密切接触史,母亲感染后通过胎盘感染胎儿,也可摄入羊水或经产道感染妊娠早期感染致流产、早产、死胎；中、晚期感染,出生时或生后不久出现症状以中枢神经系统和眼受损为主,可伴黄疸和肝脾肿大等特异性IgM抗体阳性,生化、内分泌、免疫 氨基酸肝脏病变影响氨基酸代谢,合成分解紊乱急性期4种氨基酸值发生变化, 5种下降, 9种升高,谷氨酸和天门冬氨酸降低明显提示补充氨基酸将有利于病情恢复重症肝炎时血清氨基酸变化同成人,甲胎蛋白: 主要在胎儿肝中合成，分子量6.9万，在胎儿13周AFP占血浆蛋白总量的1/3。在妊娠30周达最高峰，以后逐渐下降，出生时血浆中浓度为高峰期的1%左右，约40g/L。,半数以上患儿1000ng/ml（1000ug/L）,高于成人急肝肝细胞破坏，再生增加，反映婴儿肝细胞再生能力强，预后较成人为佳12月内恢复, 若持续升高数月以上,进展为慢性肝炎,内分泌肾上腺皮质醇浓度高于正常值20%55% ,肝脏降解能力减弱甲状腺激素紊乱,T3明显降低, T3明显升高 ,肝功能恢复后趋于正常,免疫59%85% T细胞功能紊乱,CD3及CD4降低, CD8明显升高,肝功能恢复后CD3恢复, CD8维持高水平数月才恢复正常免疫调节剂可能协助病情恢复,二、先天性代谢异常,1、糖类代谢异常(低血糖、乳酸酸中毒、高脂血症等)2、氨基酸代谢异常3、脂质代谢异常4、胆汁酸代谢异常5、抗胰蛋白酶缺乏症,1、糖类代谢异常,（1）.遗传性果糖不耐受症（2）.半乳糖血症（3）.糖原累积症（I、III、IV型）（4）.其他,（1）.遗传性果糖不耐受症隐性遗传,1-磷酸果糖醛酸酶缺陷临床特点人工喂养或喂食加蔗糖的乳汁品后出现呕吐、腹泻、低血糖、黄疸、肝脾肿大、肝功能异常、肝衰竭而出现出血倾向、生长发育迟缓尿果糖测定、果糖耐量试验、酶学检测,（2）.半乳糖血症隐性遗传,半乳糖代谢途中酶遗传缺陷临床特点 喂乳类数日即出现呕吐、继而出现黄疸、肝肿大,2-5周内发生腹水、出血等肝衰表现,有晶体白内障形成生后数周内, 肝脏弥漫性脂肪变性和胆汁淤积,进展至纤维化、肝硬化血滴纸片筛选, 尿还原糖测定, 酶学诊断,（3）.糖原累积病隐性遗传 1型累及肝肾, 重者新生儿期可出现低血糖, 酸中毒, 呼吸困难和肝肿大4型生后3-15月时逐渐出现肝脾肿大,进展至肝硬化, 门脉高压; 3-4岁死于肝衰,常无低血糖表现做肝穿确诊,二、氨基酸代谢异常,1.遗传性酪氨酸血症（代谢性酸中毒，阴离子间隙增宽）2.citin蛋白缺乏症（NICCD; CTLN2）3.其他,（1）.遗传性酪氨酸血症隐性遗传,肝、肾组织缺乏延胡索酰乙酰乙酸水解酶临床特点 起病可急可缓,急性者新生儿期发病,呕吐、腹泻、肝脾肿大、黄疸、出血等；3-9 月死于肝衰；慢性者1岁后发病尿琥珀酸丙酮定量及组织、红细胞中酶活性测定诊断,（2）希特林（Citrin）蛋白缺乏症,Citrin是一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体(Aspartate/ Glutamate Carrier, AGC)蛋白，在尿素循环及其他代谢过程中发挥重要作用。Citrin缺乏症包含成年发作型瓜氨酸血症(Adult Onset Type Citrullinemia , CTLN2)和Citrin缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症( Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency, NICCD)两种不同表型，为常染色体隐性遗传。,新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）,定义来源：2001年Ohura等发现了伴有高氨血症及半乳糖血症的肝内胆汁淤积患儿存在SLC25A13基因的突变，故将本病定义为Citrin缺乏导致的新生儿肝内胆汁淤积症。临床特点：NICCD多于生后数月内发病，最常见表现为黄疸、血瓜氨酸升高以及脂肪肝，此外还有半乳糖血症、低蛋白血症、出血倾向、低血糖以及甲胎蛋白明显升高，可有瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸等多种氨基酸升高 。早期检测并发现瓜氨酸升高对确诊有重要意义，但并非所有NICCD患者均有瓜氨酸的升高。,NICCD诊断,易误诊：新生儿肝炎，胆道闭锁，酪氨酸血症，营养不良等。确诊依赖于基因诊断方法，即检测SLC25A13基因有无突变，尽管有5%至6%病例检测不出突变，该方法仍不可代替。,多数NICCD患儿通过代偿适应临床症状可自行缓解，（国外研究）部分患者在十几年后失代偿发展为CTLN2，已有报道证实CTLN2患者婴儿期存在NICCD典型症状。但（日本学者统计）CTLN2发病率明显低于SLC25A13基因突变纯合子比率，至今对Citrin缺乏症的转归以及哪些因素可使NICCD发展为CTLN2尚不明确（有待进一步研究）。,NICCD的治疗,对于NICCD患儿，饮食方面给予高蛋白高脂低碳水化合物饮食，饮食中成分比例由于存在血半乳糖及短链、长链酰基肉碱增高，无乳糖奶粉、富含中链脂酰肉碱的配方奶被广泛应用于改善症状，苯巴比妥和熊脱氧胆酸用于黄疸对症处理，适当给与补充维生素E可改善氧化应激，有出血倾向患儿给予维生素K治疗。少数病情严重患儿需进行肝移植。,日本对75例NICCD的研究显示，73例至1岁时缓解，有2例发展成肝衰，1岁前行肝移植治疗，1例在16岁时成为CTLN2。所以并不是所有NICC都预后乐观。（国际遗传学杂志2009年4月15日第32卷 第2期）总之，citrin蛋白缺乏症是一国外近年在较大研究进展的遗传病，在致病基因、突变类型、诊断方法、动物模型、致病机制及两种表型间的关系方面都不断有新的研究成果出现，国内对该病尚缺乏认识。,三、脂肪代谢异常,（1）.胆固醇酯沉积病(Wolman病)（2）.尼曼-匹克病（3）.其他,（1）胆固醇酯沉积病(Wolman病)罕见隐性遗传病, 细胞溶媒体缺乏一种磷酸脂肪酶, 胆固醇和甘油三酯不能水解,沉积临床特点出生1周内即可出现肝脾增大, 病情进展迅速,严重呕吐、腹泻、黄疸、营养不良；3 6 月死亡。双肾上腺明显肿大钙化影酸性脂肪酶活性测定,4、胆汁酸代谢异常,（1）.罕见隐性遗传病（2）.Zellweger综合症(脑肝肾综合征) 特殊面容、重度肌张力低下、智能落后,30%-50%黄疸,生后2-3 月肝脾肿大,半岁死亡(3).Byler病(进行性肝内胆汁淤积症) 肝细胞分泌胆汁功能障碍,新生儿出现黄疸、大便灰白、皮肤瘙痒、脂肪吸收不良、肝脏进行性增大、肝硬化,先天性肝内外胆道阻塞或畸形 先天性胆道闭锁病因尚未确定,大多认为是围产期发生的炎症病变,与病毒感染关系密切(CMV、呼肠病毒、轮状病毒) -第一次胎粪常正常色泽 -组织学特征具有多核巨细胞形变 -胆管闭锁者残存胆管组织有炎性病变 -病毒学检测阳性率高于对照组,5、先天性遗传代谢性疾病 (5)1-抗胰蛋白酶缺乏症隐性遗传性疾病 少见,有人种差异,白种人多新生儿或婴儿期发病, 胆汁淤积性黄疸和肝肿大, 70%-80%发展为肝硬化,门脉高压1-球蛋白测定筛选、血清1-AT测定,三、先天性肝内外胆道阻塞或畸形 1.先天性胆道闭锁新