肾素-血管紧张素系统抑制药;利尿药与脱水药课件

第23章肾素血管紧张素系统抑制药Renin-Angiotensin System Inhibitors,第一节 肾素血管紧张素系统 （renin-angiotensin system,RAS）,肾素-血管紧张素系统是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用,肾素血管紧张素系统,作用于Renin- Angiotensin System（RAS）的药物分类,1、Renin Antagonists肾素抑制剂2、Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors（ACEI）3、Angiotensin Receptor Antagonists 血管紧张素受体特异性阻断药,Angiotensinogen,Angiotensin ,Angiotensin ,Blood Pressure,Convertingenzyme,Converting enzyme inhibitors,Angiotensin receptor,Renin,Renin antagonists,Angiotensin receptor antagonists,第二节 血管紧张素转化酶抑制药,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors （ACEI） 一、ACEI的化学结构与分类 1ACEI的化学结构和构效关系： ACE的活性部位有两个结合点，其中一个含Zn2+的是ACEI有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。,现有的ACE抑制药与Zn2+结合的基团有三类： （1）含有巯基(-SH) ：如卡托普利。 （2）含有羧基（一COOH）：如依那普利、雷米普利、培吸普利、贝那普利等。 （3）含有磷酸基（POO）：如福辛普利。 一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较强、较久。,2前药与活性药 许多ACEI为前药（prodrug） 如依那普利等含有一COOC2H5，它必须在体内转化为一COOH，成为依那普利酸（ enalaprilat），才能与Zn2+ 结合起作用 福辛普利（ fosinopril）的一POOR必须转化为含一POOH的福辛普利酸(fosinoPrilat）才能起作用。,二、药理作用与应用基本药理作用阻止Ang 的生成及其作用： ACEI阻止 Ang 的生成，从而取消 Ang 收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用 有利于高血压、心力衰竭与心血管重构的防治。,保存缓激肽的活性：ACEI保存缓激肽 激活激肽B2受体 激活磷酯酶C（PLC） 产生IP3 释放细胞内Ca2+ 激活NO合酶 产生NO 细胞内Ca2+增加也激活细胞膜上的磷酯酶 A2（ PLA2），诱生PGI2。 NO与PGI2都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。,保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用： ACEI有保护血管内皮细胞的作用， 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用 多种ACEI有抗动脉粥样硬化作用，同时降低血浆脂质过氧化，提示与抗氧化作用有关。 抗心肌缺血与心肌保护作用： 此心肌保护作用可能与激肽B2受体、PKC等有关。,对胰岛素敏感性的影响： 卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。可能是由缓激肽介导的。,阻止心血管病理性重构： ACEI能防止心肌肥大与血管重构，该作用与其降压作用无关，动物实验表明此作用可能和缓激肽B2受体有关。,临床应用治疗高血压： ACEI治疗高血压疗效确切轻中度高血压病人单用ACEI加用利尿药增效，比加大ACEI的剂量更有效肾性高血压因其肾素水平高，ACEI特别 有效对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。对伴有心衰、糖尿病或肾病的高血压病人，ACEI优先考虑。,优越性： 适于各型高血压，不伴有反射性心率加快 可使血管形态发生变化，提高血管顺应性。 长期应用不易引起电解质紊乱和代谢障碍,治疗充血性心力衰竭与心肌梗死： 能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命， 其效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步 能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。,治疗糖尿病性肾病和其他肾病： 对1型和2型糖尿病，均能改善或阻止肾功能的恶化。 对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACEI能加重肾功能损伤（详见不良反应）。,三、不良反应 ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主要的不良反应如下： 1首剂低血压 与药物吸收快慢，生物利用度的高低有关 2咳嗽 无痰干咳是 ACEI较常见的不良反应。西方报道发生率为 6 12。东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因,3高血钾ACEI减少Ang生成，使依赖Ang的醛固酮减少，因此血钾升高4低血糖 能增强对胰岛素的敏感性，降低血糖在1型与2型糖尿病患者均可有此作用。 5肾功能损伤 在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，ACEI加重肾功能损伤,6妊娠与哺乳 可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性强的 ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服。 7血管神经性水肿 多发生于口腔和面部，发生的机制与缓激肽及代谢产物有关 8含一SH化学结构的ACEI的不良反应： 含有一SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等,四、常用ACEI的特点,卡托普利（captopril） 是第一个口服有效的含巯基ACEI。 【药理作用特点】 降压作用起效快，口服后 30min开始降压， 1h 达高峰。降压效果与患者的RAS活动状态有关。 含有一SH基团，有自由基清除作用，对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。,【临床应用】 1高血压 2充血性心力衰竭 3心肌梗死 4糖尿病性肾病 是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI 卡托普利禁用于双侧肾动脉狭窄患者,第三节 血管紧张素受体（AT1受体）拮抗药 一、基本药理作用与应用 AT1受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，对 AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。具有作用专一的特点,AT1受体被阻滞后，Ang 收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，产生治疗作用 同时，AT1受体被阻滞后，反馈性地增加血浆肾素23倍，导致血浆Ang 浓度升高，激活 AT2受体，进而激活缓激肽一NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，有益于高血压与心力衰竭的治疗。,血管紧张素II受体阻断药,代表药物氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsartan） 厄贝沙坦（irbesartan） 坎替沙坦（candesartan） 依普沙坦（eprosartan） 替米沙坦（telmisartan）特点对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用专一且持久。,氯沙坦 Losartan,药理作用1.降血压 选择性阻断AT1受体，阻滞血管紧张素介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应，导致外周阻力下降。2.促进尿酸排泄 抑制肾小管对尿酸的重吸收，作用短暂。,临床应用1.高血压降压特点 1）口服起效快2）作用维持久：24 h平稳降压， 3 6周后达最大效应3）不良反应较ACEI少 较少引起干咳及血管神经性水肿； 但仍可致低血压及高血钾。 禁用于妊娠患者。,氯沙坦 Losartan,临床应用2.改善左心室肥厚3.治疗充血性心力衰竭4.治疗心肌梗死5.防治血管成形术后再狭窄6.肾脏保护作用,氯沙坦 Losartan,第24章 利尿药和脱水药,第一节 利尿药,概述:作用于肾脏,增加电解质及水排泄,产生利尿作用的药物。主要用于治疗水肿。也可用于高血压、尿崩症、高钙血症的治疗。,利尿药作用的生理学基础： 肾脏: 由肾单位组成 肾单位生成的尿液: 肾小球滤过 肾小管和集合管的重吸收 肾小管的分泌：H+，K+，NH3,肾小球的滤过除血细胞、蛋白质及与蛋白质结合的成分都可滤过每天滤过180升，但只排出1-2升尿液一般难通过增加肾小球滤过率实现利尿,肾小管和集合管的重吸收（一）近曲小管：重吸收原尿中60-65%的Na+H2O+CO2 H2CO3 H+HCO3-Na+被转运至上皮细胞 Na+-K+-ATP酶,碳酸酐酶,乙酰唑胺,（-）,（二）髓袢降支细段：存在水通道，仅对水通透，对Na+和尿素不通透管腔内渗透压逐渐升高,（三）髓袢升支粗段髓质部和皮质部重吸收原尿中的30-35%的Na+，不伴水的重吸收肾调节尿液稀释和浓缩功能的重要部位对Na+的重吸收机制： Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白 高效利尿药的重要作用部位,（四）远曲小管近端：重吸收原尿中的5-10%的Na+，对水几无通透性，尿液进一步稀释。Na+-Cl- 同向转运蛋白甲状旁腺激素（PTH） 钙通道 Na+-Ca2+交换系统 Ca2+的重吸收 中效利尿药的重要作用部位,（五）集合管再吸收5% Na+重吸收方式： Na+- H+交换 Na+- K+ 交换 醛固酮调节水的重吸收受抗利尿激素（加压素）的调节,利尿药分类：,碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺；袢利尿药，又称高效能利尿药，主要作用于髓袢升支粗段，如呋噻米；噻嗪类，又称中效能利尿药或Na+Cl-同向转运子抑制药，主要作用于远曲小管近端，如氢氯噻嗪；保钾利尿药，又称低效能利尿药，作用于远曲小管远端和集合管，拮抗醛固酮作用，减少K+排出，如螺内酯；渗透性利尿药，又称脱水药，主要作用于髓袢和肾小管，如甘露醇。,高效能利尿药（High efficacy diuretics）,呋塞米furosemide (速尿)药理作用: 1.使肾小管对Na+的重吸收由原来的99.4%下降为7080，利尿作用强大 2.袢利尿药通过对血管床的直接扩张作用影响血流动力学。扩张全身静脉,增加心力衰竭患者全身静脉容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。扩张肾血管，增加肾血流量（促进PGs的合成有关),利尿作用机制 :抑制髓袢升支 Na+/K+/2CI- Cotransporter Na+ 、K+ 、 CI- 重吸收减少 髓质间液 NaCl减少渗透压降低 集合管重吸收水减少。尿排 Na+ 、 K+ 、 CI- 、水、*Ca2+、*Mg2+ 增加。* K+ 重吸收减少 ，管腔液正电位下降， Ca2+、Mg2+ 重吸收减少。,1、吸收：口服吸收迅速，iv.5min起效2、分布：血浆蛋白结合率大3、与吲哚美辛和丙磺舒竞争近曲小管有机酸分泌途径,体内过程,临床应用：1. 急性肺水肿和脑水肿2. 其他各类严重水肿（心、肝、肾性）3. 急慢性肾功能不全4. 加速毒物排泄5. 急性高血钙,不良反应,1. 水与电解质紊乱。 2. 耳毒性，并用氨基糖苷类易发生，且可致永久性耳聋。3. 高尿酸血症 4. 其它，高血糖、高血脂、胃肠道反应、过敏反应等本类其他药物：依他尼酸（ethacrynic acid，利尿酸），布美他尼（bumetanide）,药物相互作用1 氨基糖苷类 耳毒性 2 第一、二代头孢 肾毒性 3 阿司匹林、华法令 出血4 糖皮质激素 低血钾,中效能利尿药,噻嗪类thiazide 本类药物作用相似，仅所用剂量不同，但均能达到同样效果。氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)是本类药物的代表药，常用的噻嗪类尚有氯噻嗪（chlorothiazide）。其他如吲哒帕胺（indapamide）、氯噻酮（chlortalidone，氯酞酮）等它们虽无噻嗪环但有磺胺结构，其利尿作用与噻嗪类相似。,中效能利尿药Moderate efficacy diuretics,噻嗪类： 氯噻嗪 chlorothiazide 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 氢氟噻嗪 hydroflumethiazide 卞氟噻嗪 bendroflumethiazide 环戊噻嗪 cyclopenthiazide 氯噻酮 chlortalidone 吲哒帕胺 indapamide 美托拉宗 metolazone,1.利尿作用diuresis 增加NaCl和水的排出，温和持久。 作用机制： 抑制远曲小管近端Na+-Cl-共转运子，抑制NaCl再吸收。 a. 促进K+-Na+交换排出Na+、K+、Cl-； b. 轻度抑制碳酸酐酶HCO3-排出略； c. 促进基质膜Na+-Ca2+交换尿Ca2+； d.促肾脏PG合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用,（二）中效能利尿药Moderate efficacy diuretics,药理作用,（二）中效能利尿药,2. 抗利尿作用 明显减少尿崩症患者的尿量和口渴症状。 抗利尿作用机制不明，降低口渴感主要因为排钠 使血浆渗透压降低3. 降压作用 常用降压药，早期通过利尿、血容量减少而降压，长期用药通过扩张外周血管降压,1. 各种原因引起的轻、中度水肿2. 高血压3. 尿崩症 4. 特发性高尿钙伴有尿结石者 (促进PTH调节的远曲小管Ca2+的重吸收 抑制尿钙的排出)。,临床应用,1. 电解质紊乱:低血钾、低血钠、低血镁、低氯碱血症等。 2. 高尿酸血症: 痛风者慎用。 3. 高血糖 ：降低糖耐量，糖尿病者慎用； 高血脂：增加血清胆固醇和 LDL-cho，并伴有HDL的减少。 4. 过敏反应 皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、 血小板减少、坏死性胰腺炎。,（二）中效能利尿药,不良反应,（三）低效能利尿药 Low efficacy diuretics 作用弱，少单用，一般不作首选。 保钾利尿药：螺内酯 碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺。,螺内酯 spironolactone，（安体舒通 antisterone）化学结构与醛固酮相似 是醛固酮的竞争性拮抗药，竞争远曲小管与集合管细胞浆内的醛固酮受体，干扰醛固酮调节的 K+-Na+交换过程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出减少 保钾利尿药。 特点：仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用，排钠能力低，作用弱、显效慢、持续长。,（三）低效能保钾利尿药 Low efficacy diuretics,药理作用,1. 治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，肝硬化和肾病综合征水肿； 2. 充血性心力衰竭。,（三）低效能利尿药-螺内酯,临床应用,不良反应 高血钾症，对肾功能不良及高血钾者禁用 胃肠道反应：溃疡患者禁用 中枢神经系统反应 性激素样作用 口渴、皮疹等,乙酰唑胺 acetazolamide (diamox),本药是现代利尿药发展的先驱，是磺胺的衍生物。又名醋唑磺胺 diamox作用和作用机制抑制CA H+ 和 H+-Na+交换管内Na+ Na+- K+交换 Na+ 、水、 HCO3- 和 K+排出 利尿，很弱。抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的CA，减少房水和脑脊液的生成及脑组织pH值,1.治疗青光眼： 是应用最广的适应症 2. 预防急性高山病：减少脑脊液生成和降低脑脊液和脑组织的pH 值，减轻症状。 3. 碱化尿液：初期应用，促进尿酸排泄 4. 纠正代谢性碱中毒：用于心衰病人使用过多利尿剂造成的代碱；迅速纠正呼酸继发的代碱。5. 其他：癫痫的辅助治疗，伴低血钾的周期性麻痹，严重的高磷酸盐血症。,（三）低效能利尿药-乙酰唑胺,应用,1. 过敏反应 2. 代谢性酸中毒：体内HCO3-减少可导致高氯 性酸中毒3. 尿结石 ： HCO3-减少可导致磷酸盐尿和高钙尿4. 失钾：补充KCL5. 其他：嗜睡，感觉异常；肾衰者CNS毒性,（三）低效能利尿药-乙酰唑胺,不良反应,利尿药的临床应用原则,1) 心性水肿： 轻、中度：噻嗪类+钾盐或留钾利尿药； 重度：高效类+留钾利尿药 2) 肾性水肿： 原发性和继发性肾小球疾病：噻嗪类 急性肾衰早期：