核苷酸代谢

第十章 核苷酸代谢,核苷酸是构成核酸的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体自身合成的。与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。在核酸类物质的水解产物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用。,食物核蛋白,蛋白质,核酸(RNA与DNA),胰核酸酶,RNA酶,DNA酶,(磷酸二酯酶),单核苷酸,胰、肠核苷酸酶,(磷酸单酯酶),核苷,磷酸,核苷酶,(水解或磷酸解),戊糖或磷酸戊糖,碱基,核酸的消化,排出，很少利用,作为核酸合成的原料-最主要的功能体内能量的利用形式,参与代谢与生理调节-cAMP, cGMP组成辅酶-NAD,FAD, CoA活化中间代谢物-UDPG, CDP-DG, SAM,ATP-主要形式；GTP-蛋白质合成,核苷酸的生物学功用,第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。,从头合成途径,补救合成途径,利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。,(一)嘌呤核苷酸的从头合成,1.从头合成途径 除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。,CO2,天冬氨酸,甲酰基(一碳单位),甘氨酸,甲酰基(一碳单位),谷氨酰胺(酰胺基),甘氨当中站, “谷子”(Gln)下面长，二氧化碳 “天”(Asp)上飘，“假仙”（甲酰）在两旁,合成的原料 5-磷酸核糖、谷氨酰胺、一碳单位、甘氨酸、 CO2 、天冬氨酸,合成的场所 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,合成的过程 分为两个阶段,（1） 次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成,（2） 腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP)的合成,R-5-P(5-磷酸核糖),ATP,AMP,PRPP合成酶,PP-1-R-5-P(磷酸核糖焦磷酸),在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,AMP,GMP,H2N-1-R-5-P(5-磷酸核糖胺),谷氨酰胺,谷氨酸,酰胺转移酶,PRPP合成酶和酰胺转移酶是关键酶。,(1)IMP合成,Gln,Glu,酰胺转移酶,Gly,Mg2+,GAR合成酶,ATP,ADP,Pi,甘氨酰胺核苷酸(GAR),N5,N10-CH=FH4,FH4,转甲酰基酶,甲酰甘氨酰胺核苷酸(FGAR),Gln,Glu,合成酶,Mg2+,甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM),ATP,ADP,AIR合成酶,Pi,Mg2+,5-氨基咪唑核苷酸(AIR),CO2,羧化酶,5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸(CAIR),Asp,Mg2+,合成酶,ADP,Pi,ATP,5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸(SAICAR),裂解酶,延胡索酸,5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR),N10-COH-FH4,FH4,转甲酰基酶,K+,5-甲酰胺咪唑-4-甲酰胺核苷酸(FAICAR),次黄嘌呤核苷酸(IMP),环水解酶,H2O,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,(2)AMP和GMP的生成,AMP,腺苷酸激酶,ADP,腺苷酸激酶,ATP,GMP,鸟苷酸激酶,GDP,鸟苷酸激酶,GTP,嘌呤核苷酸从头合成特点,嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 最先生成IMP，由IMP再生成AMP和GMP。 合成过程为耗能反应（IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP 或GMP的合成又需1个ATP。）。,2. 从头合成的调节,调节方式：反馈调节和交叉调节,PRPP,PRA,IMP,AMPS,XMP,AMP,ADP,GMP,GDP,GTP,ATP,ATP,GTP,(二)嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式,(1) 嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸,次黄嘌呤,次黄嘌呤核苷酸,鸟嘌呤,鸟嘌呤核苷酸,PRPP,PPi,腺嘌呤,腺嘌呤核苷酸,腺嘌呤磷酸核糖转移酶,（APRT）,HGPRT活性高,APRT活性低,(2) 腺嘌呤核苷生成腺嘌呤核苷酸,腺嘌呤核苷+ATP,腺苷激酶,腺苷酸+ADP,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,遗传疾病,Lesch-Nyhan 莱-尼综合征,自毁容貌综合征,-罕见的性染色体X连锁遗传病,疾病生化本质:,HGPRT基因缺陷导致嘌呤合成过多，明显的高尿酸血症，痛风伴大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征,身体和精神发育迟缓, 有咬指咬唇的强迫性自残行为, 有自毁容貌。,（三）体内嘌呤核苷酸可以相互转变,AMP,GMP,XMP,AMPS,IMP,在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C碱基）,(四) 脱氧核糖核苷酸的生成,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH + H+,核糖核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）,嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成, 从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。,由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛, 因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗。,(五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物,1. 嘌呤类似物,8-氮杂鸟嘌呤,6-巯基鸟嘌呤,次黄嘌呤,2. 叶酸类似物 抑制有一碳单位参与的反应,R=H，氨喋呤,R=CH3，氨甲喋呤,5,6,7,8四氢叶酸,3. 氨基酸类似物 抑制有谷氨酰胺参与的反应,谷氨酰胺,氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）,6-重氮-5-氧正亮氨酸,二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸,核苷酸分解代谢大致过程,核苷酸,核苷,Pi,Pi,1-磷酸核糖,碱基,补救途径,分解代谢,5-磷酸核糖,PRPP,终末产物经尿排出,核苷酸酶,磷酸化酶,1-磷酸核糖变位酶,尿酸,嘌呤核苷酸的分解,正常人血浆尿酸含量：0.120.36mmol/L,男: 0.27mmol/L, 女:0.21mmol/L,以尿酸及其钠盐形式存在, 均难溶于水,0.48mmol/L(8mg%), 析出结晶,沉积在关节和软骨等处,痛风症,进食高嘌呤膳食时,体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤）,肾脏疾病尿酸排泄障碍,血中尿酸,临床上用别嘌呤醇治疗,别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制,次黄嘌呤,别嘌呤醇,PRPP,别嘌呤醇核苷酸,嘌呤核苷酸从头合成的酶,黄嘌呤氧化酶,嘌呤核苷酸合成,尿酸生成减少,第二节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径,(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单,合成部位,主要是肝细胞胞液,合成原料,5-磷酸核糖、谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸,合成过程,先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖连接生成嘧啶核苷酸。,Asp,CO2,Gln,嘧啶合成的元素来源,H2O,二氢乳清酸酶,二氢乳清酸,NADPH+H+,NADPH+,脱氢酶,氨基甲酰天冬氨酸,乳清酸,乳清酸核苷酸(OMP),脱羧酶,CO2,尿嘧啶核苷酸(UMP),CO2 +谷氨酰胺,2ATP,2(ADP+Pi),谷氨酸,氨基甲酰磷酸,氨基甲酰磷酸合成酶(CPS-),Asp,Pi,天冬氨酸氨基甲酰转移酶,尿嘧啶核苷酸的合成,两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较,氨基甲酰磷酸合成酶I,氨基甲酰磷酸合成酶II,分布,线粒体(肝),胞液(各种细胞),氮源,氨,谷氨酰胺,变构激活剂,N-乙酰谷氨酸,无,变构抑制剂,无,UMP(哺乳动物),功能,尿素合成,嘧啶合成,(CPS-I),(CPS-II),ATP,CTP的合成,尿苷酸激酶,UDP,UMP,二磷酸 尿苷激酶,ADP,UTP,Gln, ATP,Glu, ADP+Pi,ATP,ADP,CTP,CTP合成酶,dCMP,dUDP,Pi,NH3,dUMP,dTMP,ATP,激酶,dTDP,激酶,ADP,dTTP,ATP,ADP,dTMP,脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)的合成,2. 从头合成的调节,ATP+CO2+Gln,PRPP,氨基甲酰磷酸,氨甲酰天冬氨酸,PRPP,ATP+ 5-磷酸核糖,OMP,UMP,UTP,CTP,嘌呤核苷酸,嘧啶核苷酸,由合成产物对3个酶,酶1：CPS-II,酶2：天冬氨酸氨甲酰转移酶,酶3：PRPP合成酶,Asp,的负反馈调节来实现。,(二) 嘧啶核苷酸的补救合成,嘧啶+PRPP,嘧啶核苷酸+PPi,嘧啶磷酸核糖转移酶,尿嘧啶,胸腺嘧啶,乳清酸,胞嘧啶,尿嘧啶核苷+ATP,UMP+ADP,尿苷激酶,胸苷激酶,TK,与恶性肿瘤,嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较,相同点,1. 合成原料基本相同,嘌啶核苷酸,嘧啶核苷酸,2. 合成部位对高等动物来说,主要在肝脏,3. 都有2种合成途径(从头和补救途径),4. 都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸,不同点,1. 在5-P -R基础上合成嘌呤环,2. 最先合成的核苷酸是 IMP,3. 在IMP基础上完成AMP和GMP的合成,1. 先合成嘧啶环再与 5-P-R结合,2. 先合成UMP,3. 以UMP为基础, 完成CTP, dTMP的合成,5-P-R,PRPP,IMP,dAMP,GMP,dGMP,AMP,dADP,GDP,dGDP,ADP,dATP,GTP,dGTP,ATP,UMP,CMP,dUMP,UDP,CDP,dUDP,UTP,CTP,dUTP,dTMP,dCMP,dTDP,dCDP,dTTP,dCTP,CO2+Gln,H2N-CO-P,OMP,核苷酸的从头合成过程总结,dCMP,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶类似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),某些改变了核糖结构的核苷类似物,阿糖胞苷,胞苷,环胞苷,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,5-氟尿嘧啶,二、