心血管系统药理课件

Pharmacology药理学,聂 丽/博士、讲师Tel第四篇 心血管系统药理,第18章 治疗充血性心力衰竭的药物,第19章 抗心绞痛药,第22章 利尿药与脱水药,第21章 抗高血压药,第22章 利尿药与脱水药,利尿药是一类作用于肾脏，促进水和电解质（Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+等）的排泄，增加尿量的药物。 用于各种原因引起的水肿，也可用于高血压、尿路结石等。,肾单位,肾小球,肾小囊,肾小管,肾单位,肾小球,肾小囊,肾小管,尿液生成的环节,1、肾小球的滤过（原尿）2、肾小管、集合管重吸收3、肾小管、集合管主动分泌（终尿）,滤过,重吸收,分泌,终尿,一、肾小球的滤过,血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，均可滤出形成原尿每日原尿180 L，尿量1-2 L，99%被重吸收影响原尿量的主要因素：肾血流量和有效滤过压,一、肾小球的滤过,由于严重心衰或休克，使肾血流量显著减少，肾小球滤过率明显下降而引起少尿时，应增加肾脏血流量多巴胺，氨茶碱，强心苷,常用的利尿药不是作用于肾小球，而是直接作用于肾小管和集合管,近曲小管,髓袢,远曲小管,集合管,皮质,髓质,二、肾小管,CA,近曲小管,皮质,髓质,降 支,高渗髓质,髓 袢,升 支 粗 段,CA,远曲小管,集合管,依他尼酸呋塞米,2Cl-,2Cl-,噻嗪类,螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶,乙酰唑胺,原尿中60-70%的Na+在近曲小管被重吸收 Na+经H+-Na+交换至上皮细胞，再经Na+泵主动转运至组织间液。H+来源于CO2和H2O在碳酸酐酶作用下生成的H2CO3。 碳酸酐酶抑制药（乙酰唑胺）,1、近曲小管,15,近曲小管,毛细血管,上皮细胞,Na,CA,ATP,CA,+,乙酰唑胺,原尿中30-35%的Na+在此段被重吸收 Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白 此段对水不通透 袢利尿药（高效能利尿药） 呋塞米,2、髓袢升支粗段,影响肾对尿液的稀释和浓缩功能,髓袢升支粗段： 肾对尿液的稀释,当尿液流向肾皮质时，管腔内渗透压逐渐由高渗变为低渗，直至形成无溶质的净水.,髓质间液,高渗,低渗,皮质髓质,集 合 管,集合管： 影响肾对尿液的浓缩,髓质间液,高渗,低渗,皮质髓质,集 合 管,由于Na+和Cl-等转运到髓质间液，形成肾髓质高渗区，低渗尿流经处于高渗髓质中的集合管时，在抗利尿激素（ADH）的影响下，大量水被重吸收，使尿液浓缩.,19,上皮细胞,ATP,间液,髓袢升支粗段,呋塞米,原尿中5-10%的Na+在此段重吸收 近端存在Na+-Cl-同向转运蛋白，将Na+、Cl-同向转运至细胞内，Na+在Na+泵作用下转运至组织间液 对水几乎不通透，进一步稀释尿液 噻嗪类利尿药 中等强度利尿药,3、远曲小管（近端）,21,上皮细胞,ATP,间液,远曲小管近端,噻嗪类,原尿中2-5%的Na+在此段重吸收 受醛固酮的调节（保钠保水排钾）促进H+- Na+交换促进Na+通道转运蛋白合成，促进Na+向细胞 内转运激活Na+泵，促进K+-Na+交换,4、集合管,醛固酮受体拮抗剂螺内酯，抑制Na+泵，排Na+留K+ 只有在抗利尿激素ADH存在下，集合管才对水通透（通过水通道蛋白）,4、集合管,AIP,ATP,ATP,ATP,醛固酮,螺内酯,ATP,远曲小管集合管,上皮细胞,毛细血管,氨苯蝶啶,阿米洛利,AIP：醛固酮诱导蛋白,CA,近曲小管,皮质,髓质,降 支,高渗髓质,髓 袢,升 支 粗 段,CA,远曲小管,集合管,依他尼酸呋塞米,2Cl-,2Cl-,噻嗪类,螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶,乙酰唑胺,【Classification】（分类）,高效利尿药(袢利尿药)： 呋噻米、 布美他尼、依他尼酸 中效利尿药(噻嗪类)： 氢氯噻嗪低效利尿药 保钾利尿药： 螺内酯，氨苯喋啶 碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺,高效能利尿药（High efficacy diuretics）,呋塞米 (速尿) 利尿作用：24小时排尿50-60L，利尿作用强大。速效、强效。,作用于髓袢升支粗段，Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白尿中Na+和K+排出增加，致低血钾及低盐综合征Cl- 的排出增加，易致低氯性碱中毒,1.利尿作用（迅速、强大而短暂）,尿中Mg2+排出增加，产生低血镁症Ca2+在远曲小管仍可被重吸收，故较少发生低血钙症与尿酸竞争分泌机制，使尿酸排泄减少,1.利尿作用（迅速、强大而短暂）,扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量，肾衰时尤为明显扩张小静脉，减少回心血量，减轻心脏负荷，降低左心室充盈压，减轻肺水肿,2.扩血管作用,1、严重水肿 对心、肝、肾性各种水肿均有效 易引起电解质紊乱，用于其它利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿,临床应用,2、急性肺水肿和脑水肿 扩张血管，回心血量减少，是急性肺水肿迅速有效的治疗手段之一。 强效利尿作用，血浆渗透压升高，使脑组织脱水，消除脑水肿。,3、急慢性肾功能衰竭扩张肾血管，增加肾血流量，对急性肾衰早期的少尿及肾缺血有明显改善作用大剂量治疗慢性肾衰竭，增加尿量禁用于无尿病人,4、加速有毒物质的排泄用于苯巴比妥、水杨酸类、溴化物等急性中毒的解毒。尿量维持5L/d以上5、高血钾症及高血钙症促进K+和Ca+的排出，降低血钾和血钙，有利于治疗高血钾症和高血钙症,1、水电解质紊乱 可引起低血容量、低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症等低血钾最常见，要注意及时补充钾、镁,不良反应,2、耳毒性 表现为眩晕、耳鸣、听力减退及暂时性耳聋。剂量依赖性，破坏内耳淋巴液的平衡所致。肾功能减退或大剂量静脉注射时易发生避免与其他耳毒性的药物（如氨基糖苷类：庆大霉素）合用,3、高尿酸血症呋塞米和尿酸竞争肾小管上的有机酸分泌系统，减少尿酸的排泄，并能增强近曲小管对尿酸的重吸收，诱发和加重痛风.4、其他胃肠道反应、过敏反应、骨髓抑制、血糖升高等,中效能利尿药,噻嗪类 本类药物作用相似，仅所用剂量不同，但均能达到同样效果。氢氯噻嗪是本类药物的原形药物。,1.利尿：温和、持久抑制远曲小管近端 Na+ /Cl同向转运子 抑制NaCl 重吸收尿排Na+ 、 Cl 、水、 *K + ，利尿 对水不通透，降低肾脏的稀释功能,药理作用与临床应用,促进K排出，致低血钾促进Mg排出，致低血镁促进Ca重吸收，较少产生高血钙症减少尿酸排泄，导致高尿酸血症,2、抗尿崩症尿崩症是由于抗利尿激素（ADH）分泌不足(中枢性或垂体性尿崩症)，或肾脏对ADH反应缺陷(又称肾性尿崩症)而引起的症候群，其特点是多尿、烦渴、低比重尿和低渗尿.,2、抗尿崩症促进NaCl排出，使血浆渗透压下降，减轻病人渴感而减少饮水量，使尿量减少肾性尿崩症及加压素无效的垂体尿崩症病人,3、降压作用温和的利尿作用，减少血容量而降压 基础降压药,1.电解质紊乱低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱中毒低血钾较常见，合用留钾利尿药可防治2.高尿酸血症与尿酸竞争分泌，并增加近曲小管对尿酸的重吸收，减少尿酸的排出，痛风患者慎用,不良反应,3.代谢紊乱高血糖：抑制胰岛素的分泌，糖尿病患者慎用高血脂：升高TG、TC和LDL，降低HDL，高血脂病人慎用4.过敏反应过敏性皮炎粒细胞及血小板减少含有磺胺结构，与磺胺类有交叉过敏反应,低效能利尿药,1.保钾利尿药螺内酯（安体舒通）：醛固酮受体拮抗剂，作用于远曲小管远端和集合管，阻止Na+-K+交换，排钠留钾氨苯蝶啶、阿米洛利：阻断Na+通道，减少Na+的重吸收，排钠留钾,利尿作用较弱，起效慢而持久，较少单用，常与中效和高效利尿药合用，发挥其留钾的优势。 用于治疗伴有醛固酮升高的顽固性水肿（肝硬化）。,螺内酯（安体舒通）,不良反应（轻） 1.高血钾（高血钾患者禁用） 2.胃肠道反应 3.中枢神经系统反应 4.抗雄激素样作用（男性女性化，妇女多毛症） 5.其他：口渴、皮疹、粒细胞缺乏及肌痉挛,氨苯喋啶triamterene阿米洛利 amiloride,作用： 二药化学结构不同,但作用相似，二药的作用并非竞争性拮抗醛固酮，它们对肾上腺切除的动物仍有保钾利尿作用； 均作用于远曲小管末端和集合管，阻滞管腔Na+通道而减少Na+的重吸收。,应用： 与中效能或高效能利尿药合用，治疗各类顽固性水肿或腹水； 不受醛固酮水平的影响； 因能促进尿酸排泄，尤其适用于痛风患者的利尿。,作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶（CA），弱效利尿H+产生减少，Na+-H+交换被抑制HCO3-重吸收减少，排出增多，导致代谢性酸中毒,2.碳酸酐酶抑制剂-乙酰唑胺,临床较少作为利尿药用抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的碳酸酐酶，减少房水和脑脊液的生成，降低眼内压用于青光眼和脑水肿的治疗,2.碳酸酐酶抑制剂-乙酰唑胺,第二节 脱水药（dehydrants）,脱水药又称渗透性利尿药，是一类能提高血浆渗透压，使组织脱水的药物。 甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、尿素,1.不易通过毛细血管进入到组织； 2.易被肾小球滤过，难被肾小管重吸收;3.在体内不被代谢。,甘露醇,【药理作用】,1. 脱水作用,iv血浆渗透压 组织间液水分向血浆转移组织脱水,（ 20%高渗溶液）,【临床用途】,脑水肿:首选 青光眼,2. 利尿作用,（1）循环血容量 肾小球滤过率（2）（-）NaCl重吸收髓质高渗区不能形 成水重吸收,预防急性肾衰：（1）脱水肾间质水肿 （2）尿量稀释肾小管内有害物质,【临床用途】,山梨醇 ： 临床常用25%溶液，是甘露醇的同分异构体。作用相似甘露醇，但较弱。价格便宜故常被选用。葡萄糖 临床常用的是50%高渗溶液，由于易被代谢，作用弱而不持久。主要用于脑水肿和急性肺水肿的抢救，一般与甘露醇合用。,第18章 治疗充血性心力衰竭的药物,第19章 抗心绞痛药,第22章 利尿药与脱水药,第21章 抗高血压药,高血压是常见病，是脑血管病和冠心病的重要发病因素，我国1991年调查15岁以上的人群患病率达11.26%，90多万。据估计我国目前高血压患者有9000万至2亿，高血压已是当前最大的流行病之一。,第21章 抗高血压药,存在 “三高”、“三低”、“三个误区” 患病率高，致残率高，死亡率高 知晓率低，治疗率低，控制率低 不愿服药，不难受不服药，不按医嘱服药,中国高血压防治指南 2005 年修订版,高血压是临床常见病症，是以动脉压增高为特征，引起心脏、脑、肾和血管病变的全身性疾患。,诊断标准：在未用抗高血压药情况下，收缩压140mmHg和/或舒张压90mmHg,什么是高血压？,原发性高血压（90%）：病因不明，亦称高血压病,继发性高血压（10%）：某些疾病的一种表现。,甲亢、糖尿病肾血管性高血压嗜铬细胞瘤原发性醛固酮增多症Cushings综合症药物诱发的高血压,高血压的高危害因素,1.基因遗传2.环境因素(1)饮食(2)精神应激3.其它(1)体重(2)避孕药和吸烟,高血压非药物疗法,利尿降压药,中枢降压药,神经节阻断剂,NA神经末梢阻滞药,受体阻断药,-受体阻断药,钙通道拮抗剂,AT1受体阻断药ACE抑制剂,扩血管药,第一节 抗高血压药药物分类,一、利尿药:氢氯噻嗪二、肾素-血管紧张素抑制药 ACEI:卡托普利 AT1受体拮抗剂:氯沙坦三、钙通道阻滞药:硝苯地平、维拉帕米四、交感神经抑制药：可乐定、利血平五、肾上腺素受体阻断药 受体阻断药：普萘洛尔 受体阻断药：哌唑嗪六、血管扩张药：肼屈嗪、硝普钠,第二节 常用抗高血压药,一、利尿药,初期（排钠利尿） 排Na+、利尿血容量BP长期（舒张小动脉，降低外周阻力） 持续排钠细胞内Na+平滑肌细胞内Na+ Na+-Ca2+交换胞内Ca2+平滑肌舒张,单用-轻度；合用-中重度（需限盐） 降压作用温和、持久 基础降压药之一（安全、有效、价廉） 适用于轻、中度高血压，剂量应小 25mg后不良反应增加，效应不变 不良反应： 低血钾、高血糖、高血脂、高尿酸血症,氢氯噻嗪,1 血管扩张兼利尿剂2 不良反应少临床主张用于老年高血压及糖尿病、高血脂患者。,吲达帕胺,普萘洛尔（心得安）,第二节 常用抗高血压药,二、-肾上腺素受体阻断药,1、阻断心脏1-R心收缩力，心率，心输出量BP2、阻断球旁细胞1-R肾素分泌，血管阻力3、阻断突触前膜的2-R抑制NA释放的正反馈NA释放外周交感神经活性4、在中枢水平影响交感系统,【作用机制】,用于各种程度高血压（一线首选药）高肾素型高血压（首选）心排出量偏高型高血压伴心动过速、心绞痛、心律失常的高血压疗效较好，明显降低心血管事件的发生率,【临床应用】,心血管方面： 心衰、窦性心动过缓、房室传导阻滞支气管平滑肌 支气管哮喘,禁忌症,反跳现象，不能骤然停药，诱发加重心绞痛， 停药前10-14天逐步减量。,第二节 常用抗高血压药,三、钙通道阻断药,硝苯地平（心痛定）,阻滞血管平滑肌细胞的L-型钙通道，使进入细胞内的钙总量减少。,药理作用,作用广泛，对轻、中、重度均有效可单独使用，也可与其他一线药物合用与受体阻断药合用（心率、心输出量、肾素活性）增强降压效果，并减少不良反应。,临床应用,血管舒张性头痛、颜面潮红、眩晕低血压：硝苯地平多见，尼群地平较少轻中度的心率加快：原因：舒张血管，反射性引起交感兴奋，刺激窦房结，导致心率，此时可加用受体阻断药,不良反应,尼群地平：对血管选择性高，降压作用持久，心率加快作用弱。,老年性高血压适用。,血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)血管紧张素II受体(AT1受体)阻滞药醛固酮拮抗药,四、RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统,此类药物为心血管疾病的重要药物，为医院用药销售金额前10名的药物。,第二节 常用抗高血压药,肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）,肾素,血管紧张素I (AngI) 无活性血管紧张素II (AngII) 最强缩血管活性物质之一血管紧张素III 缩血管较弱，合成释放醛固酮作用较强。,肾近球细胞合成和分泌的酸性蛋白酶。催化血管紧张素的生成。,促进肾小管对Na+的重吸收增加细胞外液量,醛固酮,RAS系统和药物降压机制示意图,血管紧张素原,RAS系统,激肽系统,血管紧张素I,血管紧张素II,血管紧张素II受体,AT1受体,AT2受体,肾素,ACE 转化酶,ACEI(卡托普利）,x,AT1 受体阻断剂（氯沙坦）,1.收缩血管:BP2.释放醛固酮:BP3.促进细胞增殖肥大:心血管重构,激肽原,缓激肽(BK),降解失活,释放NO,舒张血管:BP,强有力的扩血管作用及抑制血小板功能,x,x,(一)血管紧张素转换酶抑制药(ACEI),本类药物应用前景好。高效长效低毒分三类（按照与ACE活性部位结合的基团）含巯基：卡托普利、阿拉普利含羧基：依那普利、赖诺普利、喹那普利、培哚普利等含次磷酸基：福辛普利,1.阻止血管紧张素II的生成和作用 阻止AngII收缩血管引起的BP 阻止醛固酮释放导致水钠潴留引起的BP 抗心血管细胞肥大增生重构,【药理作用】,2.保存缓激肽的活性：阻止缓激肽降解,保持其活性. 产生NO、PG2:舒张血管降低血压； 抗血小板聚集,3.保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化 阻止内皮损伤,恢复内皮依赖型的血管舒张作用。 阻止动脉粥样硬化的进程。 降低胆固醇和甘油三酯，增加高密度脂蛋白,4.抗心肌缺血与心肌保护作用 减轻心脏再灌注损伤,保护心肌对抗自由基的损伤。能缩小心肌梗死的范围,改善心肌能量代谢。,5.阻止心血管病理性重构 能预防心肌与血管重构。充血性心力衰竭特征是心室后负荷增加、心肌细胞肥厚、调亡，间质纤维化及心室重构。,1.高血压(轻中度高血压) 因对心肾脑有保护作用，且减轻心肌肥厚，阻止重构,故对合并心衰、肾病、糖尿病的病人首选。,【临床应用】,降压特点,各型适用（一线），单用于原发高血压、肾性高血压ACEI+利尿药+受体阻断药，用于重型或顽固性高血压疗效较好。保护靶器官：抑制心血管肥大增生，逆转重构不影响脂质代谢，改善胰岛素抵抗合并有糖尿病、慢性心衰、缺血性心脏病的患者，可明显改善生活质量，停药不反跳。,2.充血性心力衰竭 1)舒张血管、降低血压和全身外周血管阻力,减少水钠潴留及血容量,减轻心脏的前后负荷; 2)能抑制心肌纤维化和细胞增生、抑制心肌细胞凋亡、抑制心肌细胞钙离子内流,从而抑制并逆转心肌肥厚和扩大性形态重构。 ACEI 可以延缓心衰的进展,降低死亡率。,1.无痰干咳 23左右出现。咳嗽类型多为刺激性和夜间定时发作型。由于缓激肽堆积所致。2.首剂低血压 常出现在最初24H3.高血钾、低血糖4.久用血Zn2+：皮疹,嗜酸细胞增多,瘙痒, 口腔溃疡,嗅觉味觉减退（-SH）, 脱发等,【不良反应】,心血管药物开发正朝着向高效、长效、高度心血管选择性、多器官保护作用、明显改善患者远期预后的方向发展。 从血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)到血管紧张素II受体拮抗药就是心血管疾病药物治疗的一种进步。,(二)血管紧张素受体（AT1受体)拮抗药,RAS系统和药物降压机制示意图,血管紧张素原,RAS系统,激肽系统,血管紧张素I,血管紧张素II,血管紧张素II受体,AT1受体,AT2受体,肾素,ACE 转化酶,ACEI(卡托普利）,x,AT1 受体阻断剂（氯沙坦）,1.收缩血管:BP2.释放醛固酮:BP3.促进细胞增殖肥大:心血管重构,激肽原,缓激肽(BK),降解失活,释放NO,舒张血管:BP,强有力的扩血管作用及抑制血小板功能,x,x,血管紧张素II受体阻滞药对RAS的阻滞作用比ACEI更完全,副作用更小,患者耐受性更好,已成为治疗心血管疾病的新型药物。,代表药物： 氯沙坦、坎地沙坦（目前最优）,不良反应：较少,1.抗高血压：抑制AngII收缩血管与醛固酮的升压作用。2.降低心脏前后负荷，治疗充血性心衰。3.阻滞AngII的促心血管细胞增殖肥大，防治心血管重构。,1.高血压：降压特点：1）口服起效快2）作用维持久：24h平稳降压，36周后达最大效应3）不良反应较ACEI少： 较少引起干咳及血管神经性水肿； 但仍可致低血压及高血钾。,【临床应用】,2.改善左心室肥厚,治疗充血性心力衰竭：3.治疗心肌梗塞4.肾脏保护作用,为咪唑啉衍生物 可乐定,一、中枢交感神经抑制药,第三节 其它抗高血压药,可乐定,降压作用中等偏强，用于中度高血压静注后先升压(1)后降压降低肾素活性，用于高肾素型高血压抑制胃肠蠕动及胃酸分泌,中度高血压: 其他药物无效时 兼有溃疡病的高血压患者,不良反应,口干（50%）水钠潴留：故长期应用出现耐药现象，系降压后肾小球滤过率，合用利尿药避免。中枢抑制：抑郁、嗜睡、眩晕（不可与利血平合用）反跳现象：突然停药可致短暂交感功能亢进，血压升高，继续使用后缓解,肼屈嗪、硝普钠,二、直接扩血管药,直接作用于小动脉和静脉，松弛平肌，降 低外周阻力，BP,硝普钠,特点：快速、强效、短效降压药理作用：直接松弛小A、小V平滑肌其扩张血管作用可减轻心脏前后负荷，利于改善心功能高血压危象、高血压脑病、恶性高血压及 伴心衰的高血压患者,硝普钠,特点：快速、强效、短效降压药理作用：直接松弛小A、小V平滑肌其扩张血管作用可减轻心脏前后负荷，利于改善心功能高血压危象、高血压脑病、恶性高血压及 伴心衰的高血压患者,【药动学】口服不吸收，需静脉滴注给药， 1-2min明显降压，停药5min血压 回升。水溶液不稳定，遇光热及久置分 解产生氰化物。需现配现用，淡 棕色，变色失效，黑纸包裹避光 使用，不宜超过4h，过久易中毒。,三、 1受体阻断药,选择性阻断突触后膜a1受体舒张小A小VPR和回心血量BP 降压代表药物：哌唑嗪 降压效果好，不良反应少,中等偏强的降压作用长期应用能改善脂质代谢在降低高血压并发症方面效果不明显不良反应：首剂效应（首剂减半） 鼻塞、口干、眩晕、疲乏、虚弱等,通过干扰交感神经末梢对神经递质的摄取和释放，耗竭递质的储存达到降低血压的目的。不良反应多，现临床少用，传统复方降压药仍用代表药物：利血平,四、 NA能神经末梢阻断药,利血平,本品是印度萝芙木中所含的生物碱，1952年提取成功，1954年用于治疗高血压病，现已化学合成国产萝芙木所含总生物碱制剂称“降压灵”含利血平的复方制剂有“复方降压片”,起效缓慢（口服后1周才显效，23周达最大作用）作用温和（血压下降不明显，产生最大作用时血压才下降20mmHg，剂量加大，降压作用并不成比例增加，仅能延长作用时间并增加不良反应）维持时间久（注射给药作用可维持12小时，口服给药则在停药后尚能维持降压作用34周）,利血平+肼屈嗪+氢氯噻嗪+异丙嗪+氯化钾+泛酸镁,利尿药-受体阻断药ACE抑制剂AT1受体阻断药钙通道阻滞剂1受体阻断药,WHO推荐的六大一线降压药可作为抗高血压药的首选,1. 根据高血压程度选用药物,第四节 抗高血压药的合理应用,合并严重CHF,卡托普利,氢氯噻嗪,受体阻断药,合并肾功能不良,卡托普利,合并消化性溃疡,可乐定,合并糖尿病,卡托普利,噻嗪类、受体阻断药,合并精神抑郁,利血平,高血压危象,硝普钠,合并心绞痛,硝苯地平,心得安,2. 根据患者的并发症选用药物,1)选药个体化：年龄、性别、种属、病情程 度、并发症选择降压药。,2)剂量个体化：从小剂量开始逐渐增加剂量 产生“最好疗效，最少不良反应”的最佳适宜剂量以此剂量作为维持量长期应用。,3. 个体化治疗,第18章 治疗充血性心力衰竭的药物,第19章 抗心绞痛药,第22章 利尿药与脱水药,第21章 抗高血压药,第18章 治疗充血性心力衰竭的药物,Drugs Used in Congestive Heart Failure,右心：泵血入肺循环； 左心:泵血入体循环,充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF )又称慢性心功能不全，指有充分静脉回流的前提下，心脏排出血量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要得一种病理状态。,第一节 概述,1.CHF概念,A系统供血不足 V淤血 其预后较差,2.CHF表现,增强心肌收缩力不增加心肌耗氧量减轻心脏负荷,3.CHF治疗要点,强心、利尿、扩血管,1.正性肌力药 强心苷类 地高辛 2.肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药 卡托普利，氯沙坦，螺内酯 3.利尿药：噻嗪类 4.-受体阻断药: 美托洛尔等 5.其他抗CHF药物 扩血管药：硝普钠 钙通道阻滞药：氨氯地平 非苷类正性肌力药：米力农,4.CHF治疗药物分类,地高辛（digoxin）洋地黄毒苷（digitoxin）毛花苷丙 ( cedilanide,西地兰)毒毛花苷K (strophanthin K),第六节 强心苷类,是一类直接作用于心肌的具有正性肌力作用的苷类化合物。,A. 加快心肌收缩速度,收缩有力而敏捷,1.正性肌力作用,特点:,(一)对心脏的作用,B. 心室壁张力下降，衰竭心肌耗氧量,C. 心肌收缩力增加，心输出量,【药理作用】,心肌耗氧量三因素,心肌收缩力,心肌收缩时间,心室壁张力（心室容积大小）,【正性肌力作用机制】具有相关性 抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶 (1)细胞内Na+ Na+-Ca2+ 交换 “以Ca2+释Ca2+ （2）细胞内K+ 心肌细胞的自律性提高产生各种心律失常,细胞内Ca2+-收缩力,强心苷的作用机制,2.减慢心率作用（负性频率）继发于强心苷的正性肌力作用,对正常心率影响小对心率加快者可显著减慢心率,机制：1)输出量-迷走N-心率 2)心肌对迷走神经敏感性,特点:,心房,心室,0.8秒,收缩,收缩,全心舒张期,血液由静脉流入心腔,若心率减慢,则心动周期延长,但舒张期延长更明显,有利于血液回心,心率：75次/分心动周期：0.8秒,减慢心率对于治疗CHF十分有利： 1) 降低心肌耗氧量 2)心脏舒张期，增加回心血量 3) 冠脉血流量增加，增加供血供氧,减慢心率对于治疗CHF有利?有弊？,3.对心肌电生理特性的影响： 对心房和心室影响不同 窦房结自律性 房室传导速度 缩短心房有效不应期,机制：迷走神经活性 加速K+外流 减慢Ca2+内流,发生缓慢型心律失常 治疗房颤和房扑的机制,提高浦肯野纤维的自律性缩短浦肯野纤维有效不应期 机制：抑制Na+-K+ -ATP酶 中毒时发生快速性室性心律失常,心室：,(二)对神经和内分泌系统的作用,大量:(+)CTZ-呕吐,中毒量：(+)交感中枢-快速心律失常,治疗量:(+)副交感中枢-HR慢,传导,(三)利尿,明显利尿,正性肌力作用，增加肾血流量 抑制肾小管Na+-K+-ATP酶,正常人：血压,CHF:交感 收缩血管,(四)对血管的作用,收缩血管,血管阻力降低，心排血量增加,较差：伴有心肌能量障碍（甲亢、严重贫血）的 CHF,最佳适应症：伴房颤、房扑的CHF,良好：风心病、高血压、先心病引起的CHF,极差：伴机械阻塞（缩窄性心包炎）的CHF,1.治疗CHF,【临床应用】,2.治疗某些心律失常,1）心房颤动 心房极快且不规则的颤动 400-600次/分 减慢房室传导,2）心房扑动 心房发生快而规则的节律,强度高 250-300次/分 极易引起室颤 缩短心房不应期，房扑转为房颤,3）阵发性室上性心动过速 压迫颈动脉窦 兴奋迷走神经、减慢房室传导,安全范围窄,1.胃肠道反应: 早期 厌食、恶心、呕吐、腹痛腹泻 强心苷中毒的先兆症状 兴奋CTZ停药指针,【不良反应】,2.CNS神经系统反应: 头痛、头昏、失眠 黄视症、绿视症强心苷中毒特征性表现 停药指针之一,3.心脏毒性： 最严重的毒性反应,1)快速型心律失常:室早.室颤,原因:Na+-K+-ATP; 细胞内缺钾异位节律点异常兴奋,3)窦性心动过缓 小于60次/分停药指针,2)房室传导阻滞,警惕中毒先兆和停药指征监测血药浓度 地高辛3ng/ml及时纠正诱因：低血钾、低血镁、缺氧、高血钙、肾功不良、急性心肌梗死,【中毒预防】,补钾,2.快速性心律失常者,1.停药,K+能阻止强心苷与Na+-K+-ATP酶结合口服氯化钾防止高血钾的发生,【中毒救治】,3.严重室速和室颤 苯妥英钠能解救Na+-K+-ATP酶,4.心动过缓或房室阻滞 阻断M受体,阿托品,5.致死性中毒 降低地高辛浓度酶活性,地高辛抗体,苯妥英钠、利多卡因,第18章 治疗充血性心力衰竭的药物,第19章 抗心绞痛药,第22章 利尿药与脱水药,第21章 抗高血压药,是一种冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、短暂的缺血与缺氧综合征。,第一节 概述,一、心绞痛概念,胸骨后部或左前胸出现阵发性绞痛，闷痛或压榨性痛感。 放射左肩，左上肢及肢端发作一般持续数分钟。休息或用药常可缓解。,二、心绞痛临床表现,149,劳累性心绞痛：由劳累、情绪激动等因素诱发 短，休息和舌下含服硝酸甘油可缓解自发性心绞痛：静息状态时发生 变异型心绞痛 长、舌下含服硝酸甘油不易缓解混合性心绞痛： 劳累性和自发性心绞痛混合出现,三、心绞痛临床分型,150,心肌缺血缺氧,冠脉痉挛,冠脉狭窄,冠脉硬化,心肌耗氧量增加,心室壁张力,心肌收缩力,心率,乳酸、丙酮酸、组胺、K+ 聚积（代谢产物），刺激心肌自主神经传入纤维末梢,心绞痛,心室容积,心肌供氧量减少,冠脉供血不足,四、心绞痛发病机制,舒张A，改善侧支循环，供血 后负荷，氧需求 舒张V，回血，前负荷 氧需求 HR，射血时间，氧需求 心肌收缩，氧需求,如何解决？,对策,硝酸酯类,受体拮抗药,钙通道阻滞药,其他抗心绞痛药,普萘洛尔、吲哚洛尔噻马洛尔、阿替洛尔 美托洛尔、醋丁洛尔,硝苯地平维拉帕米 地尔硫卓,硝酸甘油硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯,五、治疗心绞痛药物分类,硝酸多元结构、脂溶性高、关键结构为 -O-NO2代表药物 硝酸甘油 硝酸异山梨酯 单硝酸异山梨酯,硝酸酯类代表药起效快、疗效肯定经济、使用方便防治心绞痛最常用药,第二节 硝酸酯类,扩张V,回心血量,前负荷,心室容积缩小心室内压,耗氧量,扩张A,后负荷,左室内压 ,室壁张力,心射血阻力,硝酸甘油,降低心肌耗氧量,【药理学作用】,输送血管,阻力血管,动脉,心肌局部缺血时,用硝酸甘油后,非缺血区,缺血区,缺血区,非缺血区,2.扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注,心肌肥厚缺血（舒张期）心外膜和心内膜血流压力差冠脉壁内段流程变长冠脉终末段血流减少内膜下缺血,3.左室充盈压,心内膜供血,改善左室顺应性,心肌变红,硝酸甘油扩张V,回心血量,心室内压扩张A,心室壁张力心外膜向心内膜有效灌注压,4.保护缺血心肌细胞,减轻缺血损伤,释放NO促进内源性PGI2释放CGRP 保护心肌，减轻缺血损伤，缩小心梗范围，改散左室重构等。,松弛血管平滑肌 全身动脉和静脉扩张,159,硝酸甘油,NO,GC,cGMP