急性髓系白血病诊断与治疗进展ppt演示课件

.,1,急性髓系白血病诊断与治疗进展,.,2,急性髓系白血病(acute myeloid leukemia ，AML),是一组多异质性带有髓系特点的恶性疾病，白血病细胞丧失分化、成熟能力以及异常增殖，使恶性细胞在体内积累，造成正常造血功能低下。,.,3,儿童急性髓细胞白血病,在化疗、 HSCT 、支持治疗、 分类的细化以及MRD ，AML已经取得了很大的进步,但是各种亚型的治愈率仍然很低，仍然需要新的治疗方法最近白血病干细胞 生物学及基因研究的有了新的进展Br J Haematol. 2012 November,.,4,诊断检查: ,形态学（Morphology,M）：免疫分性(Immunology,I ): WHO 标准包括 CD34,CD117, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD33,CD64, CD65, MPO, i-lysozyme, CD41, and CD61;,.,5,诊断检查: ,常规染色体检查能出70-80%染色体转变有部分融合基因，FISH以帮助查出t(8;21)(q22;q22),inv(16)(p13.1q22)t(15;17)(q22;q21)/PML-RARA,11q23/MLL-重组基因(高达25%)上述三类已经占儿童AML50%. 2008 WHO classification将t(9;11)(p22;q23)/MLL-MLLT3作为独立分型7-, 5-/5q-(3%-5%) 50%婴儿有MLL-rearranged AML,.,6,诊断检查: ,分子生物学（Molecular biology，M）如FLT3-ITD,WT1, C-KIT, CEBPA (double mutation),NPM1, and further specific MLLabnormalitieswith favorable or very,.,7,预后因素,年龄WBC计数前驱MDS或MPN病史及治疗反应细胞遗传学和分子学特征MRD,.,8,年龄是儿童AML的独立预后因素,424例 儿童AML(非APL) 复发率随年龄增加4.3%/year 死亡率随年龄增加4.4%/year 10岁以上儿童近年来风险更高 Razzouk BI(st.Jude),.,9,细胞遗传学、分子生物学特征和化疗反应,某些特殊核型或基因变化和对化疗的早期反应是影响儿童AML预后最重要的参数分3组：低危组: t(15;17), inv(16), t(8;21)以及化疗早期反应好。高危组: - 5、- 7, del(5q), 3q异常,复杂核型,和初次诱导治 疗反应（第15天）白血病细胞15%。标危组: 无低危和高危因素,且初次诱导反应白血病细胞 15%,.,10,.,11,.,12,染色体异常与预后,.,13,分子学预后指标,.,14,FLT3 突变,临床特征 - 高WBC计数 - PB/BM 原始细胞比例增高 - LDH增高预后意义：儿童生存率30%大剂量蒽环药物效果不好，异基因HCT可获益,.,15,FLT3 突变,Metzeler KH. J Clin Oncol. 2009; 27:5031-5038.,.,16,FLT3（+），同时伴有TET2、MLL、 DNMT3基因突变，预后更差,TET2、MLL、 DNMT3A突变,.,17,NPM1 突变,临床特征 - 女性多见，常见M4 - 高WBC和PLT计数 - BM原始细胞比例增高 - CD34弱表达或不表达NPM1+FLT3ITD- 预示良好的CR、DFS、RFS、EFS、OS,.,18,CEBPA 突变,临床特征 - 女性多见 - M1、M2、M4多见 - 高HB、低PLT - PB 原始细胞比例高 - 髓外浸润少见预后意义：预后良好的独立因素,.,19,SETBP1体细胞突变,734例患者进行了SETBP1测序15%AML7%CML,15% (CMML) 是在白血病的进展过程中后天获得的，证明SETBP1基因突变与髓系白血病的发病相关。美国Taussig癌症研究所,.,20,RUNX1基因突变,57例初诊时RUNX1突变阳性患者，46例在复发时仍可被检测到。在7例(123%)患者治疗后检测到与初诊时不同的新RUNX1突变。第54届美国血液学会(ASH)年会,.,21,BRAF、CUL2 、 COL4A5,23例儿童AML患者发现了新发现了BRAF、CUL2和COL4A5基因突变 这些基因与AML的发病密切相关。东京大学,.,22,SETD2突变,一种新的白血病肿瘤抑制基因，SETD2的功能丧失能够协同促进白血病的发展。中国医学科学院血液学研究所的竺晓凡,.,23,ABCG2的突变,23例AML87%ABCG2基因突变ABCG2是一种关键的药物转运体。在化疗耐受中发挥作用美国洛杉矶南加州大学,.,24,与OS期相关的基因,与总生存期短相关的基因： TP53、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、DH1或TET2可以很好地指导临床治疗和预后评价。德国,.,25,在诊断、分类和预后评价,AML的诊断、分类和预后评价一直依赖于形态学、细胞遗传学检测。但对于正常核型的AML，诊断的准确率很低。正常核型存在NPM1、FLT3和CEBPA突变亚型，接受同种异体干细胞移植有效。正常核型存在如TET2、ASXLI、 DNMT3A 、 IDH1/IDH2和PHF6突变，与预后不良有关。,.,26,MRD（minimal residual disease）,AML的预后评价进人微小残留病(MRD)时代是白血病复发的主要根源！针对MRD的监测方法： 荧光原位杂交( FISH)法 多聚酶链反应（ PCR）技术 多参数流式细胞技术（MFC）,.,27,MRD与异基因造血干细胞移植,183例AML患者移植前CR MRD(+)，移植后复发率较高、DFS和OS较短。 MRD (-)，患者在CR1或CR2后接受移植都具有 极好的治疗效果。有极少量MRD的患者预后都不好MRD(1%)水平越高，患者疗效越差美国西雅图华盛顿大学,.,28,MRD与预后,St.Jude Elaine Coustan-Smith 46例AML儿童,.,29,MRD不同浓度与OS,2012 American Society of Clinical Oncology,.,30,MRD与3年OS,MRD阳性患者死亡的风险是MRD阴性患者的327倍 n=36,.,31,MRD与复发率,复发的风险较MRD阴性患者提高546倍。,.,32,德国814例AML患者中25.9%患者具有RUNX1突变,P0001,P=0016,RUNX1基因MRD检测与EFS及OS有关,.,33,WT1和NPM1 MRD与复发,在278例初诊AML患者中 NPM1 0.1% WT1O.5% 被定义为MRD良好组。反之为不良反应组。结果表明诱导后WT1 及NPM1 MRD水平对复发具有预测作用,.,34,鉴定出复发高危患者的意义,在初诊时常规进行FISH及细胞遗传学检测及评估必要的分子异常，以识别易于发生治疗失败的高危人群（具有KIT突变患者的复发率高达70%，生存率更低。一旦复发治疗效果极差，即使接受异基因造血干细胞移植也同样如此。） 因此，快速地鉴定出复发高危患者并提前对他们进行更积极的治疗(如早期进行造血干细胞移植)，可能降低复发率并延长患者的生存期。,.,35,AML的治疗策略,有抗增殖诱导细胞分化促进细胞凋亡针对细胞表面抗原的免疫治疗,.,36,诱导治疗,我国儿童AML诊疗建议（中华儿科杂志2006年第11期） 中、低危AML首选DAE方案， 高危首选IAE方案。用原方案两个疗程诱导。,.,37,诱导治疗,德国BFM98方案: 第一次诱导：IAE Ara-C 100mg/m2/d 连续滴注 d1, q12h d3-8 Ida 12mg/m2/d d3-5 Vp16 150mg/m2/d d6-8 第二次诱导：HAM Ara-C 3g/m2 q12h d1-3 MIT 10mg/m2/d d4-5,.,38,诱导治疗,美国CCG2891: DCTER 方案D1-4, 间隔6天，重复一次。 DEX 6mg/m2/d Are-c 200mg/m2/d 6TG 100mg/m2/d Vp16100mg/m2/d DNR 20mg/m2/dCR 80%; 10年EFS 39% ; OS 51%缩短最初两次诱导化疗间期为6天较等待骨髓恢复后再化疗可明显改善长期生存率,.,39,诱导治疗,英国MRC 10: DAE 双诱导 DAE: Ara-C 100mg/m2 Q12hX10d DNR 50mg/m2X3d Vp16 100mg/m2X5d 间隔21-28天，开始第二个DAE方案，第二次Ara-C用8天 DEA与MAE方案比较，在CR和OS没有差别 DAE与FLAG-Ida比较，后者骨髓抑制严重，治愈率没改善,.,40,诱导治疗,对比DNR和Ida： CR率相似，DFS率和CR后生存率DNR明显差于Ida, 但两组OS率相似，提示不准备异基因HCT者，宜选择Ida的方案，但感染发生率高。欧洲肿瘤白血病组/意大利成人血液病组（EORTC/GIMEMA),.,41,以高三尖杉酯碱为主要组成成分进行诱导化疗,中国治疗AML的多中心随机分组的期临床试验,.,42,大剂量甲基强的松龙,大剂量甲基强的松龙(20-30 mg/kg/d ，3-7天)可诱导AML多亚型（M1, M2, M3, M4, M7）细胞分化，促进细胞凋亡，加速正常白细胞恢复。加入诱导化疗方案中，CR率由62%增加到88.4Hicsonmez G 土耳其17年临床经验,.,43,缓解后巩固治疗,根治性缓解后治疗：采用中大剂量Ara-C 1. DNA 40mg/m2/d, d1-2 或Vp16 100mg/m2/d, d1-2 Ara-C 1g/m2 q12, d1-4或Ara-C 2g/m2 q12, d1-3 连用3个疗程 2. HA 2个疗程 3.中大剂量Ara-C+DNA(Vp16) ，1个疗程 疗程间隙3-4 周，总疗程12-15个月 我国儿童诊疗建议,.,44,缓解后巩固治疗,大多数协作组采用含大剂量 Ara-c的方案，但剂量和使用方法有不同。巩固疗程2-4次不等。巩固后一般停止治疗，追踪观察。BFM 是唯一采用一年低剂量维持化疗，6TG及Ara-c.英国MRC10/12 方案：MACE/MidAC Amsacrine 100mg/m2/d d1-5 Ara-c 200mg/m2/d d1-5 连续滴注 Vp16 100mg/m2 d1-5 MIT 10mg/m2/d d1-5 Ara-c 1.0/m2 q12h d1-3, 共6次,.,45,缓解后巩固治疗,美国COG AAML0531方案 巩固3个疗程： 第一疗程(AE) Ara-c 1g/m2 q12hx5天， Vp16150mg/m2/dx5天 第二疗程（MA) MIT 12mg/m2/d d3-6 Ara-c 1g/m2 q12hx4天 第三疗程（CAPIZZI II)Ara-c3g/m2 q12h d1,2,8,9 L-ASP 6000IU/m2 肌注 d2,9 Ara-c42小时后。 Ara-C 总剂量42g/m2,.,46,缓解后巩固治疗,异基因造血干细胞移植 指征： 1. 高危 CR1 2. 复发CR2 3. 条件优越的中危AML CR1 4. APL治疗一年后融合基因持续阳性骨髓抑制性维持治疗： 限于经济原因不能进行以上治疗者。DA，HA, EA, CE轮替治疗，第一年每4周一疗程；第二年每6周一疗程；第三年每6-8周一疗程。CCR 3年停药。我国儿童诊疗建议,.,47,造血干细胞移植,国际上的观点：具有良好细胞遗传学的低危者CR1 不做。英国、美国、北欧在高危和非标危患者CR1时行HSCT.德国BFM 2004 停止在CR1 HSCT。争议在复发后能否达到 CR2, 否移植后复发率高。结论： 预后良好组选择性移植 预后中等和不良组大多数接受移植。,.,48,新的靶向治疗药物,.,49,quizartinib (AC220),39%的FLT3-ITD阳性难治AML患者，服用AC220后获得CR。 目前复发/难治FLT3-ITD阳性AML患者靶向治疗取得的最好疗效。,美国MD安德森癌症中心的Cones,.,50,Crenolanib(CP-868),具有抗AC220耐药性的FLT3抑制剂，在临床上应用于治疗FLT3-ITD或AL突变的AML患者的潜能。,加州旧金山大学,.,51,(HMA)SGI-110,二代去甲基化药物78例患者(64例AML，14例MDS)接受剂量递增治疗：结果表明，耐受性好，获得25%的平均去甲基化水平。获得了较高的药代动力学改善。美国MD安德森癌症中心Kantarjian,.,52,建议,AML患者必须在初诊时明确高危因素，这既有助于病情预测，又有利于治疗方案的选择，至少需要在