他汀与对比剂肾病ESC最新报

他汀与对比剂肾病：ESC最新报道,远期预后,对比剂肾病,术后再狭窄,PCI以病人为中心的管理模式，从优秀到卓越全面关注患者预后,围手术期心梗,在降低CV事件同时，对比剂肾病(CIN) 日益受到关注,CIN已成为PCI术后第三大并发症（前两位分别是支架再狭窄、支架内血栓）CIN的发病率从3%到50%不等CIN是PCI患者发生事件和死亡的重要原因CIN定义（对比剂肾病中国专家共识）：在无其他明确原因的情况下，在使用对比剂后2-7天，血清肌酐升高超过25%，或绝对升高0.5 mg/dl (44 mol/L)CIN可能的发病机制炎症机制、氧化应激、血流动力学、肾小管毒性,Neesh Pannu; Natasha Wiebe; Marcello Tonelli; et al. JAMA. 2006;295(23):2765-2779,对比剂引起急性肾损伤的病理生理学,对比剂进入肾脏血管内皮独立的暂时性血管舒展（分钟）,致密斑分泌腺苷（小管 - 小球反馈机制）,分泌内皮素,前列腺素失调,对比剂在肾脏的停留时间延长肾小管暴露于对比剂的时间延长,髓质缺氧,急性肾损伤,肾单位量减少，易受损伤相关因素：糖尿病、肾灌注不良、其它,肾内血管持续收缩,对比剂直接导致细胞损伤和死亡 缺血性损伤和死亡氧化应激、炎症、其他器官损伤过程,对比剂肾病，日益常见,Am J Cardiol. 2010;105:624628,因ACS急诊PCI的患者(N=338)，CIN的发生率高达28%,持续的肾功能损害,对比剂肾病常见诱因,*NHLBI Dynamc Registry Wave 4,CIN诱因高发肾功能受损 1/3的PCI患者CrCl65 ml/min*糖尿病 1/3的PCI患者接受降糖治疗 复杂操作增加对比剂用量增加,2011回顾性分析：造影剂肾病与 肾脏远期预后密切相关,James MT, et al. Circulation. 2011;123:409-416.,回顾性研究，入选14,782名接受冠脉造影的患者急性肾损伤（AKI）定义为造影后7天内肌酐峰浓度自基线的改变超过AKI网络标准评估AKI与远期预后（包括死亡、终末期肾病和因肾脏、心血管事件再住院）的关系,AKI网络标准：AKI 1期：血清肌酐绝对增长0.3 mg/dL 或增加1.5- 2.0倍; AKI 2期：血清肌酐增加2-3倍; AKI 3期：血清肌酐增加3倍或血清肌酐水平 4.0mg/dL同时急性增加0.5mg/dL,.6,.4,.2,0,0,1,2,3,时间（年）,AKI 2/3期,AKI 1期,无 AKI,.4,.2,0,0,1,2,3,时间（年）,累积事件,累积事件,.6,.4,.2,0,0,1,2,3,时间（年）,.6,累积事件,死亡,终末期肾病,与AKI相关的住院,P0.001,P0.001,P=0.137,造影剂肾病患者PCI术后院内死亡和心血管事件风险显著增加,Circulation. 2002;105:2259-2264,CIN vs 非CIN：手术成功率更低 72.8% vs 94%（P0.0001)死亡风险显著增高 22% vs 1.4% （P0.0001)心跳骤停风险显著增高 11.4% vs 1.5%（P0.0001),CIN是PCI术后1年死亡、心梗和靶血管重建风险的独立预测因子,Cathet Cardiovasc Intervent 2003;59:338343,使用logistic回归方法调整基线变量后，Scr升高50%： 死亡风险：2.7(1.5-4.9) P0.001 MI风险： 2.0(1.3-3.2) P=0.001 血管重建：1.6(1.1-2.3) P75 岁,贫血,糖尿病,对比剂用量,危险因素,5,5,5,4,3,3,评分,1/ 100 cc3,首先进行 CIN 危险评分，及早发现高危人群,血清肌酐 1.5mg/dl,4,eGFR 60ml/min/1.73 m2,40 60 ：220 40 ：4 20 ：6,eGFR(ml/min/1.73 m2) =175 x (SCr)-1.154 x (Age)-0.203X (0.742 女性) x (1.210 黑人),计算,OR,2009 CIN中国专家共识推荐：适合中国人的MDRD公式,预防CIN的途径,水化疗法扩血管药物抗氧化剂透析疗法(清除对比剂),常用方法,疗效尚需进一步评估,回顾性分析术前长期他汀治疗降低CIN发生率,回顾性分析29409名PCI术患者， 分为术前他汀治疗组与非他汀治疗组对比基线和术后的血清肌酐水平对比剂肾病定义为血清肌酐增加0.5 mg/dL.,The American Journal of Medicine (2005) 118, 843849,术前他汀治疗（n=10831）,术前他汀未治疗（n=18040）,*sCr 增加0.5mg/dl,回顾性分析术前长期他汀治疗降低CIN发生率,The American Journal of Medicine (2005) 118, 843849,P0.0001,CIN的发生率,术前他汀治疗（n=10831）,术前他汀未治疗（n=18040）,需透析治疗的患者比例,P=0.03,%,%,2009CIN中国专家共识基于本研究推荐： PCI术前他汀治疗减少CIN,指南推荐可能降低CIN患病风险的药物包括：茶碱/氨茶碱、他汀、维生素和前列腺素E1,ARMYDA-RENAL进一步探讨PCI术前强化他汀治疗对CIN和远期预后的影响,准备行PCI的患者N=434,PCI,术前他汀治疗组（n=260）,术前无他汀治疗组（n=174）,PCI术前测定血清肌酐,PCI术后24小时测定血清肌酐,对比剂肾病发生率,随访4年,终点：评估术后1，3，6，12个月及以后每年的主要心血管事件（死亡、心梗、冠脉血运重建）,Am J Cardiol 2008;101:279285,前瞻性观察性研究，术前他汀治疗组平均治疗时间10个月,ARMYDA-RENAL： PCI术前强化他汀治疗显著降低CIN发生率,PCI术后CIN发生率,P0.0001,CIN发生率（%）,Am J Cardiol 2008;101:279285,ARMYDA-RENAL ：PCI术前强化他汀治疗显著减少远期心血管事件,Am J Cardiol 2008;101:279285,随访4年，他汀治疗且无CIN的患者，主要心血管事件存活率显著提高,中国也在积累PCI患者他汀治疗与CIN关系的数据（北京阜外医院的研究）,连续入选2001年9月-2005年1月间279例首次发生AMI行PCI治疗的患者其中56例患者术前长期接受他汀治疗,International Journal of Cardiology 126 (2008) 435436,我国AMI患者PCI术前接受他汀治疗，术后发生CIN的风险更低,多因素回归分析，他汀预治疗是CIN的独立预测因子,International Journal of Cardiology 126 (2008) 435436,术前他汀治疗,术前他汀未治疗,CIN患者百分比%,P0.01,2011 ESC最新公布ARMYDA-CIN：进一步探讨术前1天他汀治疗能否降低CIN,ARMYDA-CIN：研究设计,排除标准 (N=1,048)： 既往他汀药物治疗 (N=801) 急诊冠脉造影 (N=92) 射血分数30% (N=88) 他汀禁忌症 (N=52) 严重肾衰竭 (N=15),随机分组（N=270）,排除 (N=29)：- 改为药物治疗 (N=13)- 需行搭桥手术 (N=16),造影前12小时：立普妥 80mg+造影前2小时：立普妥 40mg（N=135）,冠脉造影,立普妥40mg（N=120）,主要终点：CIN发生率*,第一次血样（术前）,第二、三次血样（术后24、48小时）,肌酐、C反应蛋白,行冠脉造影（25%，或绝对升高0.5 mg/dl (44 mol/L),主要终点： PCI术前大剂量立普妥治疗显著降低CIN发生率,立普妥组,安慰剂组,立普妥组,安慰剂组,对比剂肾病发生率 (%),0,3,6,9,12,15,P=0.046,5,13.2,Am J Cardiol, 2011 online,次要终点术前后Scr水平升高，立普妥组显著低于安慰剂组,围术期Scr水平,Scr（mg/dl）,P=0.96,P=0.01,术后Scr自基线变化百分比,%,P=0.024,立普妥,安慰剂,Am J Cardiol, 2011 online,ARMYDA-CIN研究：PCI术前立普妥治疗是降低CIN风险的独立预测因子,发生CIN的OR,0,1,3,6,9,12,OR (95% CI),P,4.4 (1.2-15.7),4.0 (1.2-13.1),1.6 (0.51-4.8),0.34 (0.12-0.97),0.043,0.43,0.022,0.023,年龄65岁,造影剂用量超过最大值,造影剂负荷,立普妥,Multivariable Analysis,Am J Cardiol, 2011 online,ARMYDA-CIN研究 立普妥降低CIN风险与抗炎作用有关,Am J Cardiol, 2011 online,PCI术CRP峰值,基线CRP水平两组间无显著性差异：立普妥组 5.48.1mg/L；安慰剂组 6.310.8mg/L (P=0.90),P=0.01,P=0.015,P=0.72,ARMYDA-CIN的临床意义,PCI术前高剂量立普妥治疗显著降低CIN风险,1,立普妥组CIN风险显著降低66%，NNT=12 (每治疗12个患者即能预防1人发生CIN),该研究中包括25-30%糖尿病患者 (常合并肾功能不全)，故立普妥对CIN的预防作用更具有临床价值,PCI术前高剂量立普妥治疗显著缩短住院时间,2,立普妥组2.90.9天 vs 安慰剂组 3.20.8天 (P=0.007),该研究结果进一步支持PCI术前应尽早启动高剂量立普妥治疗,ESC CONGRESS 2010,ESC/EACTS血管重建指南2010： PCI术前他汀治疗减少CIN,预防CIN的推荐：口服药物治疗（推荐药物包括他汀、-受体阻滞剂和ACEI或沙坦类）（I，A）,他汀预防对比剂肾病的机制？,他汀预防CIN、改善患者预后可能与他汀的多效性有关,International Journal of Cardiology 126 (2008) 435436,他汀稳定易损斑块、改善内皮功能、抑制炎症细胞的作用，可能与降低CIN有关。另外，他汀能够减少缺血状态，降低血管紧张素II诱导的急性肾衰。他汀的这些多效性作用可能有助于他汀降低CIN的发生。,同是他汀，对肾脏的影响是否相同？,O,O,HO,H,H,H,H,H,CH3,H3C,O,O,HO,H,H,H,H,CH3,HO,OH,CO,Na,+,O,O,HO,H,H,CH3,CH3,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,O,O,F,OH,OH,O,OH,OH,Ca,+,O,F,OH,OH,Na,+,CH,3,CO,N,a,+,CO,F,立普妥（阿托伐他汀）,氟伐他汀,西立伐他汀,O,CH3,H3C,N,NHC,N,CH3,CH3,H3C,CH3,N,H3C,CH3OCH2,瑞舒伐他汀,吡咯环,二羟基庚酸,芳香基团,再好的假设也要证实！Supposing is good, but finding out is better！ 马克 吐温,主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 /viewarticle/724583,PLANET研究：评估瑞舒伐他汀的肾脏保护是否优于立普妥？,-30,-20,-10,0,10,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,5%,5%,24.6%,10%,10%,P=0.003,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 /viewarticle/724583,尿蛋白/肌酐的改变(%),P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,对尿蛋白排泄的影响：立普妥40/80mg显著减少，瑞舒伐他汀40mg无显著变化,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 /viewarticle/724583,eGFR改变 (mL/min),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,对肾功能的影响：立普妥40/80mg组不显著影响肾功能，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降,Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464,分子结构中的类磺胺性质基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍,他汀对肾脏影响的异质性机制何在？可