抗结核药物性肝病

抗结核药物性肝病,药物性肝损害,药物性肝损害的定义（Drug-induced liver injury DILI）,指应用的药物在治疗剂量时肝脏受药物的毒性损害或发生过敏反应而引起的疾病。,药物性肝损害的概况,发生率仅次于皮肤黏膜损害和 药物热约占住院的黄疸病人中的2%-5%约占“急性肝炎”住院病人中的10%约占老年肝病20%或以上在欧美国家，占急性肝功能衰竭病因的30%-40%,Larrye D.（1995）,203例药物性肝损害的相关药物,吴晓宁，等（2008）,综合202篇（2003-2007）、12572例、具有 用药信息的药物性肝损害的用药,夏愔愔、詹思延（2007）,共检索4835篇论文共分析117篇关于抗结核药物不良反应发生率,肝损害的转归（8691例）,估算肝损害的发生率,Chan ED, et al（美国）,MDR-TB 205例,Palmero DJ, et al(Argentina),MDR-TB HIV(-) 145例肝毒性反应 PZA、ETH 11/145 7.6% Int J Tuberc Lung Dis 2004,8(6):778-84,Nathanson R, et al,6个国家 MDR-TB (818例),Torun T, et al(Turkey),MDR -TB 263例 不良反应发生率 69.2% 肝炎 4.5% Int J Tuberc Lung Dis 2005,9(12):1373-7,Shin SS, Pasechnikov AD, et al(Russia,2007),244 例 MDR-TB （H、R、Z、E、S、K、C、FQ、ETH、P、RFB）,诱导肝损害的抗结核药物,一线药物：INH、RFP、PZA、RFT、TB1二线药物：ETH/PTH、PAS、RFB、CLA等,抗结核药物致肝损害的发生频率,频率较高者：H R Z TH PAS TB1频率较低者：FQs基本不发生者：SM KM AK CPM EMB,Steele MA, et al (1991),进行荟萃分析,Yee D, et al (2003, Canada),INH 0.49RFP 0.43 100人.月PZA 1.48,抗结核药物致肝损害的 发生频率1%-10%印度 8-10%美国 1% UK 4%西班牙 2.6-3.3%,1994-1996年英国报告,抗结核药物致肝损害共2450件，致死45件（患者272 000）致死性肝损害发生率0.017%肝损害发生率 RFP 1.4% PZA 1.25% INH 0.3%,抗结核药物致肝损害的发生频率19%（376/1984）,男 18.5%（243/1312） 女 19.8%（133/672） 55 31.0%(128/413) HBVM（+） 41.2% HBVM（-） 21.3%,危险因素,肝病（VHB、VHC、脂肪肝、酒精肝等）老年、婴幼儿、女性围产期女性营养不良缺氧HIV/AIDS同时并用其它肝毒性药物（如苯妥因等）INH+RFP、INH+PZA、RFP+PZA,Jaime等报告,HCV （+） 药物性肝炎增加5倍HIV （+) 药物性肝炎增加4倍HCV（+）/HIV（+） 药物性肝炎增 加14.4倍,药物性肝损害发病机制,药物性肝损害分类（按发病机制）,一、中毒性肝损害 P-450 自由基药物 氧自由基 脂质过氧化 氧化还原 亲电子基团破坏细胞膜的完整性（正常情况下，可与葡萄糖醛酸、谷胱甘肽结合而解毒）,药物性肝损害分类（按发病机制）,二、毒性与药物代谢产物有关干扰肝细胞正常代谢脂肪变性、坏死干扰胆酸、胆盐的合成或分泌胆汁淤积三、变态反应性肝损害 CYP系统药物 反应代谢性产物 肝内蛋白复合物 肝脏蛋白结合,肝内蛋白复合物 可溶性抗原 1)自身抗体自身免疫性肝炎肝内变态反应2)ADCC 3)炎性介质（肝细胞凋亡和坏死）,巨噬细胞加工构成,激活免疫系统,中毒性药物性肝损伤的机制(1),绝大多数药物通过肝脏的生物转化 GSHS转移酶 灭活解毒 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化物水解酶 无活性产物,中毒性、药物性肝损伤的机制(2),部分药物 进一步活化 通过CYP-450生物转化 有毒的中间 产物（氧自由基、亲电子物质） 对细胞膜（肝细胞膜、线粒体膜、溶酶体膜）及其他细胞组份有化学毒性作用 肝细胞变性坏死,氧自由基(oxygen free radicals, OFRs),过氧化氢 (H2O2)羟自由基 (OH-)超氧阴离子(O-2),细胞色素P450酶系（CYP-450）,是血红蛋白的超级家族。是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧化酶由一群超家族编码酶蛋白组成具有遗传多态性特征(药物性肝损害与其密切相关)依次分为家族（CYP1）、亚家族（ CYP1 A）、酶个体（ CYP 2D6 ）三级 CYP1为野生型，“2”以上为变异型变种P450酶系在毒性代谢生成中起着关键作用，大部分药物经CYP3A4所代谢,肝药酶(1),酶促药：利福平；CYP3A4（克拉霉素、泰利霉素、氟康唑等）、 CYP2C19（华法林、伏立康唑、环磷酰胺）、 CYP2C9（氯磺丙脲、格列吡嗪、格列美脲、那格列奈）、 CYP2B6（环磷酰胺、依法韦仑）、 CYP2D6（硫利达嗪）及 CYP1A2的诱导剂酶抑剂：异烟肼、红霉素、克拉霉素、环丙沙星等 异烟肼为CYP2C9、 CYP2C19的抑制剂， 克拉霉素、红霉素是CYP3A4的强抑制剂（阿奇霉素、罗红霉素较弱）,肝药酶(2),ETH/PTH也是通过CYP450肝酶系统代谢的利福霉素可诱导激活代谢PI和NNRTIs药物的CYP3A系统,脂质过氧化反应（peroxidation）(1),体内不饱和脂肪酸在自由基和酶类的作用下产生一系列过氧化反应多不饱和脂肪酸广泛参与磷脂组成磷脂是构成生物膜的主要成分生物膜是最容易产生脂质过氧化的场所脂质过氧化是典型的活性氧参与的自由基链反应,脂质过氧化反应(2),损伤肝细胞膜产生大量H2O2、耗减GSH、抑制GSH合成游离花生四烯酸，通过环氧化酶和脂氧化酶产生PGs TXA2 LTs 急、慢性肝损伤,脂质过氧化(3),肝细胞Ca2+超载（ Ca2+是肝细胞内的第二信使钙稳态对肝细胞生存十分重要），活化内质网应激凋亡途径诱导肝细胞凋亡（内质网是蛋白质正确折叠及钙储存的场所）,ATD肝损害机制,异烟肼致肝损害机制,乙酰化,NAT2,乙酰化,水解,乙酰化,单乙酰肼,二乙酰肼(无毒),活性中间产物,肝坏死,肼类,乙酰异烟肼,异烟酸(无毒),异烟肼,P450,氧化,氧化,P450,NAT2 快型 NAT2多，活性强单乙酰肼 肝损害重NAT2 慢型 NAT2 少，活性低单乙酰肼 肝损害轻,INH 300mg 口服后,RA 排出二乙酰肼 23%SA 排出二乙酰肼 5% 单乙酰肼两组无差异,利福平致肝损害机制,利福平与胆红素竞争性排泄结合与非结合Bil P450利福平 INH毒性代谢产物肝损害利福平超敏反应肝损害,Ohno M, et al (Japan),77例肝功能正常者 HR治疗后,Gronhagen-Riska C, et al(芬兰）,INH+RFP 319例 发生肝功能异常 58例 （18）,Gurumurthy P, et al（美国）,Huang ys,et al（台北）,HRZ治疗 224例 NAT 2 基因型与INH诱导性肝炎 （PCR-RFLP）,Huang YS, et al (Taiwan) 318例HRZE治疗 38例发生ATD肝炎,肝脏谷胱甘肽转移酶存在多种组织特异性表达同工酶,Roy, B, et al (India),Surendra K, et al（印度） 346例接受抗结核治疗 56例发生药物诱导性肝炎,多变量logistic回归分析,鉴别诊断,病毒性肝炎CMV、EB病毒感染酒精性肝病梗阻性黄疸自身免疫性肝炎其它：血液病等,药物性肝损害的特征,多发生在药物使用后几周或数月内停药后反应消退；继续用药反应恶化中断治疗后再次用药可导致更快更严重的表现初发时可同时有发热、皮疹、Eosin%6%HBV、HBC血清学指标(-),自身免疫性肝炎,常有疲乏无力、肝大、黄疸、ALT、AST的临床表现（剧烈瘙痒可除外），其特点：ALT、AST高球蛋白血症，以IgG升高为主HBV、HCV血清学指标(-)自身抗体(+)(ANA、SMA、S