个体化治疗在晚期结直肠癌治疗的地位和思考

个体化治疗在晚期结直肠癌治疗的地位和思考,医学百事通转载,刘志华医师-直肠癌治疗,转移性结直肠癌中常用的药物和方案,指南推荐的mCRC一线治疗方案,1. Adapted from: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: colon cancer. V.1.20122. Adapted from Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2010,*仅KRAS 野生型,可耐受高强度治疗的患者,FOLFOX/XELOX 贝伐珠单抗,FOLFIRI + 贝伐珠单抗,FOLFIRI 西妥昔单抗*,5-FU/LV 或卡培他滨 贝伐珠单抗,可耐受高强度治疗的患者,双药化疗方案+ 贝伐珠单抗,双药化疗方案+ 贝伐珠单抗,双药化疗方案+ 贝伐珠单抗,双药化疗方案+ 西妥昔单抗,KRAS,突变,未知,野生型,ESMO2,NCCN1,卫生部结直肠癌诊疗规范推荐靶向治疗mCRC,FOLFOX和FOLFIRI方案在mCRC一线和二线治疗中的疗效相当,Tournigand, et al. JCO 2004,中国一线mCRC治疗药物的选择状况,调查显示，国内一线mCRC治疗以奥沙利铂为基础 的化疗为主,来源: China Oncology Monitor 2009 II 期 - Synovate,基于奥沙利铂的方案 FOLFOX、XELOX,基于伊利替康的方案 FOLFIRI、 CPT-11单药,其他化疗方案 5FU/L、 FT207/L,靶向+化疗,20%,0%,40%,60%,80%,67%,10%,18%,5%,靶向药物的出现，进一步延长了mCRC患者的生存,最佳支持治疗,5-FU/LV,卡培他滨,FOLFIRI,FOLFOX,FOLFOX/FOLFIRI序贯,化疗+靶向药物,6个月1,16-18个月5,20个月6,24-30个月7-9,16-18个月4,12个月1-3,12个月3,单药方案,双药方案,1. Scheithauer, et al. BMJ 1993; 2. Thirion P, JCO 2004; 3. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 4. Douillard,Lancet 2000; 5. De Gramont, JCO 2000; 6. Tournigand, et al. 2004; 7. Charles S, et al. JCO. 2007; 8. Grothey, et al. JCO 2008; 9. Douillard, et al. ASCO 2011,中位总生存期,靶向药物选择考量的因素,对于大部分无法手术的转移性结直肠癌患者，治疗的主要目标是延长生存，并维持生活质量针对患者个体化的情况，合理选择合适的靶向药物，使患者获得最大的生存获益。需考量的因素：适合的联合化疗方案生物标记物遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则安全性,医学百事通，医生在线咨询,靶向药物选择考量的因素,针对患者个体化的情况，合理选择合适的靶向药物，使患者获得最大的生存获益。需考量的因素：适合的联合化疗方案生物标记物遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则安全性,OS PFS,多个III期临床研究显示，安维汀联合奥沙利铂为基础的方案均有生存获益,1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 20047. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007,PACCE (n=410)3,CAIRO-2 (n=368)2,NO16966 (n=1,400)1,20.3,24.5,21.3 vs 19.9,MACRO(n=239)4,23.4,中位 OS/PFS (月),XELOX,XELOX,奥沙利铂为基础的化疗,XELOX/FOLFOX4,HORIZON III (n=713)5,21.3,FOLFOX6,10.7,11.4,9.4 vs 8.0,10.4,10.3,+,302520151050,安维汀 +,+ 与单用化疗相比，有显著差异,OS PFS,多个III期临床研究显示，安维汀联合伊利替康为基础的方案均有生存获益,1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 20047. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007,PACCE(n=115)3,AVIRI(n=209)7,20.5,22.2,中位 OS/PFS (月),FOLFIRI,伊利替康为基础的化疗,IFL,AVF2107g(n=813)6,20.3 vs 15.6,BICC-C(n=57)8,9,28.0,FOLFIRI,11.7,11.0,10.6 vs 6.2,11.2,+,302520151050,安维汀 +,+ 与单用化疗相比，有显著差异,多项观察性研究验证安维汀联合以奥沙利铂为基础的方案的生存获益,1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 20093. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011,24.4,23.6,德国研究(n=312)1,BRiTE(n=1,093)2,BRiTE(n=94)2,First-BEAT(n=552)3,First-BEAT(n=346)3,25.8,24.3,23.7,ARIES(n=739)4,302520151050,26.3,安维汀 +,FOLFOX,FOLFOX,XELOX,XELOX,奥沙利铂为基础的化疗方案,FOLFOX,9.8,10.4,中位 OS/PFS (月),27.0,10.5,24.4,9.8,25.9,11.3,24.3,9.9,23.6,11.0,23.0,10.8,多项观察性研究验证安维汀联合以伊利替康为基础的方案的生存获益,1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 20093. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011,27.0,24.4,23.0,22.9,德国研究(n=1,075)1,BRiTE(n=279)2,First-BEAT(n=503)3,302520151050,26.3,ARIES(n=191)4,安维汀 +,FOLFIRI,FOLFIRI,伊利替康为基础的化疗方案,FOLFIRI,11.0,11.3,10.8,9.5,中位 OS/PFS (月),25.8,10.4,26.3,9.5,22.9,10.8,23.7,10.5,靶向药物选择考量的因素,针对患者个体化的情况，合理选择合适的靶向药物，使患者获得最大的生存获益。需考量的因素：适合的联合化疗方案生物标记物遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则安全性,医学百事通网络会诊,1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 20094. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010; 5. Price, et al. ESMO 2010; 6. Price, et al. JCO 2011,24.5,奥沙利铂为基础的化疗,302520151050,中位 OS/PFS (月),对于KRAS 野生型 mCRC安维汀一线治疗获得一致的OS和PFS获益,22.4,XELOX,PACCE3(n=203),CAIRO-22(n=156),19.8,AGITG MAX5,6 (n=152*),27.7 vs 17.6,AVF2107g1 (n=152),IFL,希罗达 丝裂霉素 C,安维汀 +,19.8,PACCE3(n=58),伊利替康为基础的化疗,11.5,10.6,8.8,13.5 vs 7.4,12.5,28.0,10.8,AIO-06044(n=100),XELOX/XELIRI,+,OS PFS,+ 与单用化疗相比，具有显著差异,II/III期研究显示，西妥昔单抗一线治疗 KRAS 野生型 mCRC 的OS和PFS获益结果不一致,COIN (n=729)3,OPUS (n=179)2,CRYSTAL (n=348)1,NORDIC VII(n=303)4,FLOX,FOLFOX4,XELOX/FOLFOX,FOLFIRI,西妥昔单抗 +,1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 20113. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011; 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011,中位 OS/PFS (月),+,+ 与单用化疗相比，有显著差异 与单用化疗相比，没有显著差异,+,+,COIN (n=729)3,OPUS (n=179)2,CRYSTAL (n=348)1,NORDIC VII(n=303)4,FLOX,FOLFOX4,XELOX/FOLFOX,FOLFIRI,OS,PFS,23.5,20,22.8,18.5,17,17.9,20.1,22,9.9,8.4,8.3,7.2,8.6,8.6,7.9,8.7,24.5,西妥昔单抗 + FOLFIRI,CRYSTAL1(n=666),19.8,安维汀 + oxaliplatin-CT,22.4,AVF2107g6(n=152),27.7,17.9,FOLFIRI,安维汀 + irinotecan-CT,安维汀+ XELOX,PACCE7(n=115),PACCE7(n=404),17.6,OPUS2(n=179),COIN3(n=729),西妥昔单抗 + FOLFOX4,FOLFOX4,西妥昔单抗 + XELOX/FOLFOX,XELOX/FOLFOX,17.0,18.5,22.8,20.0,23.5,+,+,NORDIC VII4(n=194),西妥昔单抗 + FLOX,FLOX,20.1,28.0,安维汀 + XELOX/XELIRI,AIO-06049(n=100),安维汀一线治疗KRAS野生型mCRC获得最长的OS获益28个月,安维汀 + IFL,安慰剂 +IFL,中位 OS (月),302520151050,1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 6. Hurwitz, et al. Oncologist 2009 7. Hecht, et al. JCO 2009; 8. Tol, et al. NEJM 2009; 9. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010,+ 与单用化疗相比，有显著差异 与单用化疗相比，没有显著差异,CAIRO-28(n=156),22.0,西妥昔单抗,安维汀,安维汀一线治疗KRAS野生型mCRCPFS均超过10个月,11.5Median PFS (months),11.0,10.6,13.5,8.6,7.4,8.6,7.2,8.3,8.4,9.9,+,+,+,8.7,7.9,10.8,西妥昔单抗 + FOLFIRI,安维汀 + oxaliplatin-CT,FOLFIRI,安维汀 + irinotecan-CT,安维汀 + XELOX,西妥昔单抗 + FOLFOX4,FOLFOX4,西妥昔单抗 + XELOX/FOLFOX,XELOX/FOLFOX,西妥昔单抗 + FLOX,FLOX,安维汀 + XELOX/XELIRI,安维汀 + IFL,安慰剂 +IFL,1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 5. Douillard, et al. ASCO 2011; 6. Hurwitz, et al. Oncologist 2009 7. Hecht, et al. JCO 2009; 8. Tol, et al. NEJM 2009; 9. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010,CRYSTAL1(n=666),CAIRO-28(n=156),AVF2107g6(n=152),PACCE7(n=115),PACCE7(n=404),OPUS2(n=179),COIN3(n=729),NORDIC VII4(n=194),AIO-06049(n=100),+ 与单用化疗相比，有显著差异 与单用化疗相比，没有显著差异,对于KRAS 突变型 mCRC，安维汀一线治疗获得一致的OS和PFS获益,PACCE3(n=125),CAIRO-22(n=108),AVF2107g1(n=78),PACCE3(n=39),AIO-06044(n=42),OS,PFS,Bev + IFL,Bev + IFL,IFL,IFL,1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 20093. Hecht, et al. JCO 2009; 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010,中位 OS/PFS (月),+ 与单用化疗相比，具有显著差异,Bev +oxaliplatin-CT,Bev +irinotecan-CT,Bev +XELOX/XELIRI,Bev +XELOX,Bev +oxaliplatin-CT,Bev +irinotecan-CT,Bev +XELOX/XELIRI,Bev +XELOX,+,PACCE3(n=125),CAIRO-22(n=108),AVF2107g1(n=78),AIO-06044(n=42),PACCE3(n=39),安维汀组安慰剂组,19.9,13.6,24.9,19.3,20.5,21,9.3,5.5,12.5,11,11.9,9.3,Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010,对于KRAS突变的mCRC患者，西妥昔单抗不能带来更好的生存获益,EGFR抑制剂在KRAS突变患者中的汇总分析,在KRAS 12或13密码子突变患者中，未观察到任何统计学差异的PFS或OS延长,1. Peeters, et al. ASCO GI 2012 (abstract 383); 2. Tejpar, et al. ASCO 2011 (abstract 3511).,靶向药物选择考量的因素,针对患者个体化的情况，合理选择合适的靶向药物，使患者获得最大的生存获益。需考量的因素：适合的联合化疗方案生物标记物遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则安全性,晚期结直肠癌治疗中尽量暴露于所有有效药物的理念,11个III期临床研究（n=5768）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所有3个有效细胞毒药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者生存期最长,Adapted from Grothey & Sargent. JCO 2005,0 10 20 30 40 50 60 70 80,静滴5-FU/LV + 伊立替康静滴5-FU/LV + 奥沙利铂静注5-FU/LV + 伊立替康伊立替康,+ 奥沙利铂静注5-FU/LV LV5FU2FOLFOXIRICAIRO,三药治疗患者比例(%),一线治疗方案,2007,AVF2107g研究和CRYSTAL研究显示：KRAS野生型人群中，安维汀一线治疗更多降低进展风险,HR=0.44; p0.0001,1.00.20,无进展生存期 (月),安维汀+ IFL (n=85)IFL (n=67),0510152025,7.4,13.5,AVF2107gKRAS WT人群的PFS,预估无进展生存率,无进展生存期 (月),预估无进展生存率,1.00.20,048121620,9.9,8.4,西妥昔单抗 + FOLFIRI (n=316)FOLFIRI (n=350),HR=0.70; p=0.0012,CRYSTALKRAS WT人群的PFS,Hurwitz, et al. Oncologist 2009Van Cutsem, et al. JCO 2011,下降56%,下降30%,AVF2107g研究和CRYSTAL研究显示KRAS野生型人群中，安维汀一线治疗更多降低死亡风险,051015202530,17.6,27.7,1.00.20,预估总生存,时间 (月),预估总生存,时间 (月),1.00.20,06 12 18 24 30 36 42 48 54,20.0,23.5,西妥昔单抗 + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI (n=350),HR=0.80 p=0.0093,CRYSTALKRAS WT人群的OS,AVF2107gKRAS WT人群的OS,Hurwitz, et al. Oncologist 2009Van Cutsem, et al. JCO 2011,安维汀 + IFL (n=85)IFL (=67)HR=0.58 p=0.04,下降42%,下降20%,安维汀转移性结直肠癌III期临床研究中PFS的风险比,风险比（HR）,ARTIST3,NO169662,E32001,1. Giantonio, et al. JCO 2007；2. Saltz, et al. JCO 2008 3. Guan, et al. WCGC 2010; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004;5. Wolmark, et al. ASCO 2009 - Allegra JCO 2010,一线,二线,安维汀一线、二线应用，显著提高生存获益，降低进展风险,AVF21074,*NO16966为进展前持续治疗人群数据,HR=0.61,HR=0.63,HR=0.44,HR=0.54,三线无III期临床研究,EGFR抑制剂用于KRAS野生型转移性结直肠癌III期临床研究中PFS的风险比,风险比（HR）,CRYSTAL4,COIN6,PRIME5,NORDIC VII7,Study 1813,CO.171,Amado2,1. Karapetis, et al. NEJM 2008; 2. Amado, et al. JCO 2008 3. Peeters, et al. JCO 2010; 4. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 5. Douillard, et al. ASCO 2011 6. Maughan, et al. Lancet Oncol 2011; 7. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 8. Alberts, et al. ASCO 2010,一线,二线,三线以上（单药）,EGFR抑制剂越在晚期后线应用越有优势，生存获益更多,HR=1.07,HR=0.96,HR=0.8,HR=0.7,HR=0.73,HR=0.4,HR=0.45,靶向药物选择考量的因素,针对患者个体化的情况，合理选择合适的靶向药物，使患者获得最大的生存获益。需考量的因素：适合的联合化疗方案生物标记物遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则安全性,安维汀相关不良反应 明确、可预期并可管理,安维汀具有良好的耐受性: 多为1/2级不良反应,Hatake et al, ASCO GI 2009,III期临床研究显示安维汀一线治疗3/4级不良事