宫颈癌放射治疗的决策

宫颈癌放射治疗的决策,北京协和医院放疗科 张福泉,交流内容,宫颈癌的概述宫颈癌放疗技术的过去和现在解决临床遇到的特殊问题宫颈癌的未来治疗决策,2012年全球癌症发病和死亡统计,CA CANCER J CLIN 2015;65:87108,2012年 全球新发宫颈癌病例 527,600；死亡病例265,700,乳腺，结直肠，肺，宫颈癌。,宫颈癌：发病第四位，死亡第四位,Global Cancer Statistics, 2012,CA CANCER J CLIN 2015;65:87108,发达国家宫颈癌少见子宫癌和卵巢癌相对增加,Global Cancer Statistics, 2012,CA CANCER J CLIN 2015;65:87108,发展中国家新发病例 444500死亡病例 230200,宫颈癌：发病率位居第二位，死亡率位居第三位,宫颈癌年发病人数：9.89万 年死亡人数：3.05万,国家癌症中心的数据,Cancer Statistics in China, 2015,CA CANCER J CLIN 2016;66:115132,CA CANCER J CLIN 2016;66:115132,东部人数最多，其次是北部和中部,CA CANCER J CLIN 2016;66:115132,高发年龄：45-59岁，其次：30-44岁 占所有宫颈癌的73.9%,CA CANCER J CLIN 2016;66:115132,发病率逐渐增加,CA CANCER J CLIN 2016;66:115132,死亡率基本稳定,HPV感染是致病原因，常规筛查能减少70%的发病率，国内接受筛查不到25%50%的新诊断病例是从不接受筛查的妇女90%-95%的病例伴有HPV感染. HPV 16 和18 型是宫颈鳞癌和腺癌的最高危因素2006年FDA提出对926妇女应用HPV 6, 11, 16和18 四价疫苗，以阻止宫颈癌发生2016-7： SFDA批准上市,关于宫颈癌,宫颈癌的临床分期与治疗,局部晚期宫颈癌,通过评估盆腔和腹主动脉淋巴结来指导放疗设计,在诊断时，40% 的病人是局部晚期病灶 (FIGO 分期： IB2, IIA 4 cm 和 IIB-IVA) 淋巴结状态不影响分期，但影响放疗照射野的范围,Boulanger JC, Fauvet R, Urrutiaguer S, et al. Cytological history of cases of invasive cervical cancer diagnosed in France in 2006. Gynecol Obstet Fertil 2007;35:76471.,Kidd EA, Siegel BA, Dehdashti F, et al. Lymph node staging by positron emission tomography in cervical cancer: relationship to prognosis. J Clin Oncol 2010;28:210813.,早期宫颈癌：FIGO分期IIB期前，病灶小于4cm局部进展期：病灶大于4cm，IIB以上,FIGO分期不是决定 放疗决策的唯一依据,宫颈癌放疗起源于镭的诞生,1898年居里夫妇发现放射性镭,1903年：用镭治疗宫颈癌 Doderlein (德国) Strebel (德国) Morton (美国) Abbe,T (美国) Cleaves (美国)1913年，Abbe报告第一例治愈8年的宫颈癌,宫颈癌放疗体现放疗技术的历史发展,所有期别的宫颈癌均可选择放疗,常规放疗技术,钴60机或普通加速器定位方式： 普通模拟机，骨性标记,Fletcher 3 rd Ed 1980,照射方式： 前后对穿， 前后四野， 箱式野,内照射以ICRU38号报告为指导,膀胱参考点：主要以膀胱三角区的剂量来确定,直肠参考点：通过直肠内插入带标记的导管或导丝来确定,内照射：镭疗，LDR,外照射与内照射技术的完美结合,以A点为处方剂量参考点外照射剂量与LDR剂量的叠加,形成完全适形的高剂量分布,局部进展病灶的根治性放疗结果,The GEC ESTRO Handbook of Brachytherapy,宫颈癌：放疗治愈率,IIB期： 5年存活率是65 - 70% 局部控制率77%, IIIB期：5年存活率 34 - 52% 局部控制率44 - 66% IVA期：5年存活率 0 - 20% 局部控制率18 - 48%,The GEC ESTRO Handbook of Brachytherapy,常规放疗技术的缺陷,皮肤损伤小肠直肠损伤卵巢功能丧失,腔内照射耗时长对工作人员的危害定位准确性差,1/3有G3以上放疗并发症,二维腔内照射的高剂量并不能在三维空间很好覆盖肿瘤,盆腔和腹膜后失败率高,现代放疗技术的应用 外照射,图像引导的调强放疗,KAREN LIM Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 79, pp. 348355, 2011,如何勾画GTV,应用MRI可以更好分辨GTV,如何勾画宫旁阴道CTV,KAREN LIM Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 79, pp. 348355, 2011,CT模拟定位时 植入阴道标记适当充盈膀胱，排空直肠,前界：膀胱后壁或髂外血管后缘后界：宫骶韧带和直肠系膜侧界：闭孔肌内缘上界：卵管或阔韧带顶部，取决于子宫角度下界：尿生殖隔,如何勾画淋巴结靶区,KAREN LIM Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 79, pp. 348355, 2011,宫颈癌TOMO计划的优势,螺旋断层TOMO技术保护卵巢,Brock KK et al. Med Phys. 2005;32(6):164759.,靶区的位置和形态不确定性,Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 74, 304312, 2009,宫颈癌IMRT的关键：IGRT的应用,解决治疗中器官移动问题监测肿瘤退缩情况，修改计划,膀胱容量变化超过100ml会影响靶区位置,宫颈癌的器官移动与IGRT,分次间的器官移动 宫颈的移动：前后方向是2.3 to 16 mm, 头脚方向是2.7 to 8 mm ，左右方向是0.3 to 10 mm 子宫的移动：18%的病人有子宫旋转，60岁以下旋转更多，11%的病人在计划时的子宫前位变成治疗时的子宫后位，子宫前后位的移动最大达到48mm淋巴结的移动：应用每周的MRI发现包括95%的肿大淋巴结的边界是5-9 mm,膀胱充盈对器官移动的影响,膀胱随充盈的变化头脚方向：5-40 前后方向：065 膀胱充盈对宫颈的影响向下方向：5.5 mm 向前方向：3.9 mm,Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 74, 304312, 2009,现代放疗技术治疗内照射,图像引导的三维近距离治疗,The GEC ESTRO Handbook of Brachytherapy,1.处方剂量线包绕： 逐层查看 重点关注,北京协和医院资料,DVH评估：靶区的D90危机器官D2cc靶区V100危机器官0.1cc,Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group （II）Radiotherapy and Oncology 78 (2006) 6777,内外照射剂量的叠加,DVH分析,三维腔内放疗条件下的剂量要求,B1、A、B 肿瘤2-3cm： HRCTV给予75 80Gy,限制危及器官剂量 直肠、乙状结肠 2cm3剂量70 - 75Gy 膀胱 2cm3 剂量85,局部失败率降至34cm ： HRCTV给予85Gy,依据HRCTV确定剂量,将G3、G4胃肠道、泌尿生殖系并发症的发生率降至5%以下,应用同步放化疗提高疗效,Radiation Oncology L.W. Brady,欧洲的结果：基于三维BRT,Ptter R的结果：156例，基于MRI影像的三维近距离放疗，中位随诊42个月结果： IB、IIB、IIIB的3年局控率分别为100%、96%、86% IB、IIB、IIIB 3年总生存率分别为74%、78 % 、75% 34级膀胱、直肠、阴道晚期并发症的发生率分别为2%、3.4%、1.4%， 未发生3、4级乙状结肠和小肠晚期并发症,Radiother Oncol ,2011,100(1):116-123,北京协和医院的结果,2000年2013年 478例 FIGO分期 IIB期宫颈癌患者,2006年2011年 108例 FIGO分期 IIIB期宫颈癌患者,北京协和医院的结果,治疗前 治疗后,2012ASTRO美国的研究,D Simpson等 加州大学圣地亚哥等CT/MRI引导的近距离治疗多中心研究：2007-2011年EBRT+化疗+HDR每次治疗前CT定位，至少一次MRI按照GEC-ESTRO进行CTV勾画110例病人科评估，随访10.6月29%-A期，71%B-A期IMRT：69%；3DCRT：31%,HRCTV：平均剂量2750cGy/5f (2550-3000)IMRT结合IGBT的EQ2 D90：84.2Gy1年OS：95.7%，DFS：89%1年LRF：2.2%43例（39%）：G2以上毒性反应2例：G3反应结论：美国第一个多中心大样本研究，局部控制率高，并发症可控，需长期结果,2014年ASTRO报告,Outcome of Image Guided Brachytherapy in Locally AdvancedCervical Cancer Within a Multi-institutional Retrospective Cohort,MRI-Guided HigheDose-Rate Intracavitary Brachytherapy for Treatment of Cervical Cancer: The University of Pittsburgh ExperienceMRI 引导的宫颈癌腔内放疗,Int J Radiation Oncol Biol PhysVol. 91, No. 3, pp. 540-547, 2015,匹斯堡大学的经验,FIGO分期 IB1 (12.5%)， IB2 (10.9%)， IIA1 (0.8%)，IIA2 (0.8%)，IIB (58.6%) ， IIIB (16.4%)： IIB+IIIB 占75%1，2，3年肿瘤专病存活率分别是93.1%，87.6%，85.4%1，2，3年总存活分别是是93.1%，85.0%，76.6%,128例病人，2007-2013年间,分期：2年DFS IB1：100%, IB2：92.3%, IIA1：100% IIA2：0% , IIB：83.6% , IIIB：60.0% 2. 肿瘤6 cm ：2年DFS 66.8% vs 90.3%, 治疗后头3个月内肿瘤未完全缓解： 2年 DFS 14.3% vs 85.7%4. 腺癌：2 年DFS 74.7% vs 83.3%,影响预后的因素,2015年美国汇总的结果,分析2003-2011年间 960家医院10,564 例 IB2IVA 期 宫颈癌数据1年，2年和3年的总存活率是：88.0% -89.9%， 62.1% -65.4% 和53.0% -55.8%,S.S. Patankar et al. / Gynecologic Oncology 136 (2015) 534541,现代放疗技术治疗宫颈癌效果,宫颈癌现代放疗新理念,追求：治愈率，不是有效率追求：效价比好的治疗技术追求：保留功能的长期存活率,追求的是治愈率而不是有效率,宫颈癌生物学特性： 多来源于鳞状上皮 发生发展有阶段性 局部侵犯和区域淋巴结转移 早期中期远处转移少 对放疗化疗有一定敏感性,有很大 的治愈潜能,追求效价比好的治疗技术,放射治疗技术： 宫颈癌术后：调强放射治疗 根治性放疗：图像引导的精确调强放疗 腔内照射： 图像引导的后装腔内放疗 图像引导的三维腔内放疗化疗：以顺铂为主的增敏化疗,不需要靶向治疗首选治疗,追求保留功能的长期存活率,应用调强技术和三维近距离治疗技术确定治疗靶区和影响靶区的危及器官放疗的剂量模式决策治疗流程的质控,未来努力的方向是什么？,对靶区的充分照射(体积和强度)将总治疗时间控制在56天以内使用近距离治疗放疗时同步化疗,治疗前对病人的全面评估妇科查体是必须项目影像学检查非常有用反对放疗前做先期化疗正确的是同步放化疗近距离治疗不可替代,实施有效放射治疗,临床采取的措施,6cm以上巨块肿瘤腺癌腹膜后淋巴结转移复发和寡转移病灶少数特殊病例,IIB 15.5% 出现复发转移IIIB 32.4% 出现野外和远处转移,解决临床上的困难问题,2018/7/4,宫颈癌放疗未来需要研究的问题,积极推荐功能影像的应用,重视腹膜后淋巴结转移,研究难治性宫颈腺癌,复发和寡转移挽救治疗,对HRCTV的勾认识和勾画,PET-CT在宫颈癌治疗中的作用,可能发现有治愈可能的无症状病变,有助于明确照射的淋巴结范围,PET-CT对淋巴结定性,CT、MRI、PET/CT诊断淋巴结转移的灵敏度、特异度对比Shandra B, et al. Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review.J. Gynecologic Oncology. 2003; 91(1):59-66. Hricak H, et al. Role of imaging in pretreatment evaluation of early invasive cervical cancer: results of the intergroup study American College of Radiology Imaging Network 6651Gynecologic Oncology Group 183. J Clin Oncol.2005; 23:9329-9337.Sironi S, Buda A, Picchio M, et al. Lymph node metastasis in patients with clinical early-stage cervical cancer: detection with integrated FDG PET/CT. Radiology 2006; 238:272-279,PET-CT异常摄取的5mm淋巴结90%是转移的,PET/CT在宫颈癌中的应用,分期的辅助信息恶性程度分级和预后判断指导放疗计划靶区的设定治疗评估和复发监测,PET/CT在宫颈癌的分期、治疗反应和预后因素评估中，已经成为一种基本的成像模式,新发展： 应用pet-ct的参数研究宫颈癌i对治疗的反应，预测其预后,用于分析宫颈癌PET/CT参数,肿瘤标准摄取值(SUV)：反应肿瘤葡萄糖代谢水平，预测宫颈癌的复发和预后,P.S.Venkat等认为，治疗前PET/CT显示原发灶SUVmax10可以用于预测LRR和OS，治疗后PET/CT显示SUVmax4与LRR有关联 M.A.Kollmeier等回顾性研究表明，PET基线评估时转移淋巴结的SUVmax与DFS有关联，随访时原发灶SUVmean与DFS有关联 T.Breuneval等认为，治疗前原发灶SUVmean5对OS、DFS、LRC产生负效应具有统计学意义,用于分析宫颈癌PET/CT参数,肿瘤代谢体积(MTV)和全部病灶糖酵解(TLG) MTV定义：肿瘤FDG摄取体积 TLG定义：MTVSUVmean,Chung HH等研究认为，早期宫颈癌术后复发与术前PET/CT显示的肿瘤MTV、TLG有关联Chong GO等发现，局部进展期宫颈癌患者治疗前PET/CT显示转移淋巴结的SUVmax、MTV、TLG与DFS有关联C.C.Wang等报道，TLG可以对大肿块宫颈癌患者的OS提供一个很好的预测,用于分析宫颈癌PET/CT参数,肿瘤糖酵解体积（TVG） T.Breuneval等研究显示： 治疗前原发灶 TVG562g和 TVG562g的OS、DFS、LRC分别为37% vs 76%，36% vs 88%，65% vs 88%，均有统计学差异。灰度不均匀性（GLNU） C.C.Wang等22发现，大肿块宫颈癌患者治疗前原发灶GLNU越高预示患者的OS越差,未来PET/CT在宫颈癌治疗和评估中发挥重要作用,巨块型宫颈癌的处理,6cm以上为巨块型放疗加同步放疗内照射剂量给足；插植？必要时选择手术，热疗,腹主动脉旁淋巴结转移,腹主动脉旁淋巴结转移率随着分期的进展而逐步增加宫颈癌重要的预后不良因素GOG研究显示：I-III期宫颈癌PALN发生率分别为：5%、16%和25%,CT 和MRI对腹膜后淋巴结转移诊断,CT诊断腹主动脉旁淋巴结转移的敏感性和特异性分别在40%-80%和93%-97%CT难以区分相同大小的转移淋巴结、淋巴结反应性增生有部分短径1cm的淋巴结发生转移,MRI提高了软组织的分辨能力，主要根据淋巴结大小判定是否发生转移研究显示：MRI常规及弥散加权成像对淋巴结转移的敏感性为68.4%、特异性为96.8%、预测的准确性为92%,PET/CT的诊断价值优于CT和MRI,Lin等人发现PET/CT的敏感性和特异性分别为85.7%和94.4%当CT诊断为阴性时，使用PET/CT可进一步提高检查的准确性2010年来自韩国Meta分析显示：PET或PET/CT诊断淋巴结转移的敏感性和特异性分别为82%和95%,腹主动脉旁转移淋巴结的影像学分布,研究妇科肿瘤的腹主动脉旁淋巴结的分布报告46例病人（25例宫颈癌，18例子宫内膜癌和3例卵巢癌）的腹主动脉转移淋巴结的分布,匹斯堡大学医学中心的研究,阳性淋巴结定义：基于大小和形态（短径大于1cm)或FDG-PET证实,将腹主动脉淋巴结分为三组：LPA：位于腹主动脉和左侧髂腰肌之间 AC：位于腹主动脉和下腔静脉之间 RPC：位于腔静脉和右侧髂腰肌之间,淋巴结的分布特征,78 枚(59%)位于腹主动脉左侧组LPA47 枚(35%)位于中间组AC8 枚 (6%)位于右侧组RPC,MD Anderson的研究,分析了30例PALN的宫颈癌患者PET/CT阳性的腹主动脉旁淋巴结，29人存在盆腔淋巴结转移51%位于腹主动脉左侧（LPA）、44%位于腹主动脉与下腔静脉之间（AC）、4%位于下腔静脉左侧（RPC）大部分转移淋巴结位于腹主动脉的下1/3区域（60%）RPC区域转移淋巴结较少，均位于腹主动脉分叉3cm以内,PALN的放疗有效控制剂量,对于PALN的照射剂量达55Gy以上时，PALN的CR率可达70%以上Kim Y S等研究发现，对于影像学上短径10mm的PALN，应用CRT技术使得照射剂量达59.4Gy时，PALN的CR率可达到79%Jung J等人应用IMRT技术，将PALN补量至60Gy，CR率89%，毒副反应率较低,IMRT-SIB 主动脉旁淋巴结,给与肿大淋巴结60-70Gy 单次剂量2.15-2.30Gy,腹主动脉旁淋巴引流区预防性照射,2014年来自韩国的回顾性研究比较EFRT+化疗、单纯EFRT、盆腔放疗+化疗、单纯盆腔放疗对局部进展期宫颈癌的治疗效果入组的病例均为IB、IIA（肿块直径4cm或盆腔淋巴结阳性）、IIB、IIIA和IIIB期，影像学证实无腹主动脉旁淋巴结转移结果显示：单纯盆腔放疗组的2y、5yOS显著低于其他三组（P=0.001），而其他三组之间并无显著差异；单纯EFRT组较单纯盆腔放疗组似乎有提升5y-OS的趋势（72.1%VS60.5%，P=0.056）；四组之间的毒副反应发生率并无显著性差异对于高危的局部进展期宫颈癌患者，行腹主动脉旁预防性照射是安全可行的,腹主动脉旁淋巴结转移的高危病人,因素 计分髂总淋巴结转移 5巨块型宫颈癌 2盆腔双侧淋巴结转移 3盆腔内大于1.5cm肿大淋巴结 1腺癌 1合计 大于6分预防照射,北京协和医院的经验,宫颈腺癌的问题,宫颈腺癌约占15-20%影响预后有争议？临床单纯放疗效果差化疗效果不确定,宫颈腺癌的处理流程,侵袭性腺癌,早期(IB1 IIA1）),根治性手术淋巴结清扫，高危病人腹主动脉淋巴结切除,辅助放疗：4厘米，浸润1/3，脉管癌栓,局部晚期 ( IIB to IVA )或巨块型或影像证实淋巴结受累或不适合手术的临床早期,根治性放化疗,辅助放化疗：阳性边缘，阳性淋巴结，宫旁受累,问题：放疗剂量分割模式是否改变？放疗后是否子宫切除？,宫颈癌特殊情况的处理,局部复发宫颈癌的处理区域转移的处理远处寡转移的处理,寡转移合理放化疗后有长期存活的可能,宫颈