抗生素的临床应用

抗生素的临床应用,南方医院呼吸科张卫珍,一、分类与联合用药（一）目的：提高抗菌疗效，延缓耐药，降低毒性。（二）分类,常见致病微生物,需氧或兼性厌氧菌 革兰氏阳性球菌 葡萄球菌属 金葡菌 表葡菌 腐生葡萄球菌 链球菌属 甲型溶血性链球菌 草绿色链球菌 乙型溶血性链球 化脓性链球菌（又名A群链球菌） 肺炎链球菌 肠球菌属 粪肠球菌、屎肠球菌革兰氏阴性球菌 脑膜炎双球菌 淋球菌 卡他莫拉菌 （卡他布兰汉菌）需氧或兼性厌氧菌,常见致病微生物,革兰氏阳性杆菌 炭疽杆菌 白喉杆菌革兰氏阴性杆菌 肠杆菌科 大肠杆菌 枸橼酸菌 克雷伯菌 肠杆菌属 阴沟肠杆菌 产气杆菌 沙雷菌属 变形杆菌属 哈夫尼亚菌属 摩根菌属 普鲁菲登斯菌属 非发酵菌 假单胞菌属 绿脓杆菌 不动杆菌属 黄单胞菌属 嗜麦芽黄单菌 产碱杆菌属 其他 流感嗜血杆菌 军团菌,常见致病微生物,厌氧菌：球菌：G+：消化球菌属、消化链球菌属 G-：韦荣球菌属 杆菌：G+：真杆菌属、丙酸杆菌属、乳酸杆菌属 G-：拟杆菌属（包括脆弱、产黑拟杆菌）、梭形杆菌属真菌：按形态分：单细胞：常见于酵母菌（酵母菌、新形隐球菌或念 珠菌） 多细胞：霉菌（多呈丝状）：如曲菌、毛霉菌按感染部位分：浅部真菌：侵犯皮肤、毛发、指甲，引起各种癣病如皮肤 丝状菌 深部真菌：侵犯除表皮、毛发、甲床外的机体组织，如内 脏、粘膜、皮下组织、角质层以下皮肤感染 （也可感染皮肤）按致病力强弱分：致病性真菌：如组织胞浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌。 条件致病菌: 念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌属、毛霉菌 属、诺卡菌等。条件致病菌毒力低，大量应 用抗菌药物和免疫功能低下者易获此感染， 深部真菌病主要为条件致病菌所致。,1、繁殖期杀菌药,（1）-内酰胺类 青霉素类 a、青霉素G b、耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 c、广谱青霉素：氨苄西林、羟苄西林、替卡西林、磺苄西林、呋苄西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林。,头孢菌素类第一代 注射 头孢噻吩 头孢噻啶 头孢唑林 头孢拉定 头孢硫咪 口服 头孢氨苄 头孢拉定 头孢羟氨苄第二代 注射 头孢孟多 头孢呋辛 头孢美唑、头孢西丁、头孢替安 头孢替坦 口服 头孢克洛 头孢呋辛酯 头孢替安酯第三代 注射 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢曲松 头孢唑肟 头孢甲肟 头孢他啶 头孢唑南 头孢米诺 头孢咪唑 头孢匹胺 头孢磺啶 头孢地嗪 口服 头孢克肟 头孢布烯 头孢地尼 头孢他美酯 头孢特仑酯 头孢泊肟酯 头孢妥仑酯第四代 注射 头孢匹罗 头孢吡肟 头孢克定 头孢塞利,1、繁殖期杀菌药（1）-内酰胺类,碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 厄他培南 单环类 氨曲南氧头孢烯类 拉氧头孢 氟氧头孢,1、繁殖期杀菌药（1）-内酰胺类,1、繁殖期杀菌药,（2）糖肽类 万古霉素替考拉宁（3）唑烷酮类 利奈唑胺,1、繁殖期杀菌药,（4）氟喹诺酮类 第一代 萘啶酸 第二代 吡哌酸 第三代 诺氟沙星 培氟沙星 依诺沙星 氧氟沙星 环丙沙星 氟罗沙星 洛美沙星 第四代 妥舒沙星 司帕沙星 左旋氧氟沙星 曲伐沙星 格帕沙星 莫西沙星,1、繁殖期杀菌药,（5）夫西地酸钠 （6）半合成链阳性菌素复方制剂 奎奴普丁达福普汀 （7）环脂肽类 达托霉素,（1）氨基糖苷类链霉素 新霉素 卡那霉素 妥布霉素 核糖霉素庆大霉素 西索米星阿米卡星 奈替米星阿贝卡星 异帕米星 （2）盐肽类 多粘菌素B,2、静止期杀菌药,3、快速抑菌药,（1）大环内酯类14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素15元环：阿奇霉素16元环：麦迪霉素 晶柱白霉素 交沙霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素（2）四环素类链霉菌发酵：四环素 金霉素 土霉素 去甲金霉素半含成： 多西环素（强力霉素） 甲烯土霉素 米诺环素（二甲胺四环素）甘氨酰四环素类 （杀菌剂）：替加环素 Tigecycline （老虎素）,（3）氯霉素类 氯霉素甲砜霉素（4）林可霉素类 林可霉素克林霉素（氯林可霉素）（5）利福霉素类 利福霉素 利福平 利福喷丁 利福布丁（6）磷霉素类 磷霉素,4、慢效抑菌药（1）磺胺甲噁唑（SMZ） 磺胺嘧啶（SD）（2）复方制剂 复方磺胺甲噁唑（SMZ+TMP、复方新诺明） 复方磺胺嘧啶（SD+TMP）。,（三）联合用药1、协同作用：1+1、1+2。2、累加作用： 2+3、3+4。3、无关作用。4、拮抗作用。,二、经验性治疗与针对性治疗,（一）经验性治疗 痰涂片、革兰氏染色，确定G+、G哪种是优势菌。,1、G+球菌感染： 青少年、院外感染、无慢性基础疾病和反复住院史，未曾应用大量多种抗生素，原发性肺炎、咽炎、喉炎、上呼吸道感染、白细胞总数和分类明显升高者，G+球菌感染的可能性大。2、G-杆菌感染： 老年人院内感染，一般情况差，有慢性基础疾病和反复住院治疗史，或曾反复使用多种抗生素、胃肠道感染、胆道感染、尿路感染、继发性肺炎、白细胞总数轻度增高或正常者。G-杆菌感染的可能性大。,G+球菌感染： 青霉素类、大环内酯类、I、II代头孢、克林霉素、林可霉素、万古霉素、替考拉宁、唑烷酮类 、夫西地酸钠、奎奴普丁达福普汀、达托霉素 G-杆菌感染： 广谱青霉素、代头孢、喹诺酮类、氨基苷类、碳青酶烯类、替加环素 （老虎素）,3、扩大抗菌谱（1）典型的1+2 （2）1+1 （3）1+34、威胁生命的严重感染选用抗生素必须包括耐药金葡（MRSA）、产ESBL、Ampc的大肠杆菌属、绿脓杆菌、不动杆菌。,5、一般经验性治疗（1）社区获得性肺炎（CAP） 门诊病人CAP无心肺疾病有心肺疾病 或限制因素或限制因素新大环内酯类 内酰胺类+大环内酯类 或多西环素 或单用呼吸系统氟喹诺酮类,住院病人CAP 轻中度CAP 严重CAP无心肺疾病 有心肺疾病 无假单胞菌 有假单胞菌感染或限制因素 或限制因素 感染危险 危险VD阿奇霉素 VD 内酰胺类 VD内酰胺类 VD抗假单胞菌的过敏用多西 +VD/口服大环内酯 +VD阿奇霉素 内酰胺类+氟喹环素 + 内酰胺 类或多西环素 或VD氟喹诺 诺酮类或VD抗假类或单用呼吸 单用呼吸系统 酮类 单胞菌的内酰胺系统喹诺酮类 氟喹诺酮类 类+氨基苷类+阿奇霉素,（2）医院获得性肺炎（HAP）轻中度感染： 、代头孢+氨基苷类，或单用-内酰胺类+酶抑制剂 如疑厌氧菌，+克林霉素或甲硝唑、替硝唑 如疑金葡（MSSA）+新青II、利福平严重感染： G-杆菌：抗假单胞菌青霉素或内酰胺类/内酰胺酶抑制剂，单用或+氨基苷类或氟喹诺酮 单用碳氢霉烯类 单用替加环素 G+球菌、MRSA：万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、夫西地酸钠、奎奴普丁达福普汀 、达托霉素 念珠菌：酮康唑、氟康唑 曲霉菌：二性霉素B（脂质体）、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净 疑卡氏肺孢子菌感染：复方新诺明 疑巨细胞病毒：更昔洛韦+静脉用免疫球蛋白 疑肺脓肿：加克林霉素、甲硝唑、替硝唑、奥硝唑,（二）针对性治疗1、各菌感染（1）金黄色葡萄球菌 不产酶株：首选青霉素G MSSA：首选苯唑西林或氯唑西林 MRSA：首选万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺（2）肠杆菌科 首选：内酰胺类+氨基糖苷类 替代：氟喹诺酮类、氨曲南、-内酰胺类/内酰胺酶抑制药ESBL：碳青霉烯类、氧头孢烯类、头霉素、-内酰胺酶抑制剂AmpC：四代头孢（头孢塞利、头孢吡肟）、碳青霉烯类、替加 环素,（3）铜绿假单胞菌 首选：抗假单胞-内酰胺类+氨基苷类 耐药铜绿假单胞菌：头孢哌酮/舒巴坦、环丙沙星、亚胺培南、 头孢他啶。（4）流感嗜血杆菌首选：II、III代头孢菌素、新大环内酯类 复方新诺明、氟喹诺酮类。替代：四环素、-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂。,（5）醋酸钙不动杆菌 首选：头孢哌酮/舒巴坦 其次：复方新诺明、四环素。（6）军团菌：首选：红霉素+利福平或环丙沙星或左氧氟沙星替代：新大环内酯类（或新氟喹诺酮类）+利福平。,（7）厌氧菌 首选：克林霉素、青霉素+甲/替/奥硝唑 替代：氯霉素、氯林可霉素、头孢西丁、头孢美唑、 拉氧头孢、亚胺培南、大环内酯类（厌氧球菌） 四环素（放线菌） 、万古霉素（难辨梭状杆菌）。,念珠菌 隐球菌 曲霉菌 毛霉菌 组织胞浆菌 球孢子菌 放线菌 奴卡菌首选 氟康唑 氟康唑 伊曲/伏立康唑 二性霉素B 二性霉素B 氟康唑 青霉素 SMZ/TMP 氨苄西林 磺胺嘧啶次选 二性霉素B 二性霉素B 二性霉素B 无 氟康唑 二性霉素B 四环素 二甲胺四环素 氟胞嘧啶 氟胞嘧啶 红霉素 阿米卡星 克林霉素 亚胺培南利福平利奈唑胺,（8 ）抗真菌药物,（9）嗜麦芽假单胞菌 复方新诺明，多西环素，新一代氟喹诺酮。（10）支原体： 大环内酯类，氟喹诺酮，四环素类。（11）衣原体 大环内酯类、四环素类 、利福平。,（12）结核杆菌 初治方案： 强化期2个月/巩固期4个月 2S（E）HRZ/4HR ； 2S（E）HRZ/4H3R3； 2S3（E3）H3R3Z3/4H3R3； 2S（E）HRZ/4HRE； 2RIFATER/4RIFINAH。 药名前数字表示用药月数，药名右下方数字表示每周用药次数。 复治方案：强化期3个月/巩固期5个月 2SHRZE/1HRZE/5HRE 2SHRZE/1HRIE/5H3R3E3； 2S3H3R3Z3E3/1H3R3Z3E3/5H3R3E3,异烟肼（INH，H） 链霉素（SM，S）对氨基水杨酸钠（PAS，P） 乙胺丁醇（EMB，E）利福平（RFP，R） 吡嗪酰胺（PZA，Z）氨硫脲（TB1） 丙硫乙烟胺（1321TH， PTH，TH），卡那霉素（KM） 卷曲霉素（CPM）环丝氨酸（CS） 卫非特（RIFATER）卫非宁（RIFINAH） 阿米卡星（AMK）氧氟沙星（OFLX） 左氧氟沙星（LVFX）莫西沙星（MXFX ）,缩写：,2、专科感染,（1）幽门螺杆菌：常用：阿莫西林+灭滴灵+铋剂最新：新大环内酯（克拉霉素、阿奇霉素）+灭滴灵+铋剂。（2）胆道感染首选：I代头孢+甲/替硝唑、喹诺酮+甲/替硝唑替补：III代头孢（哌酮/曲松/噻肟）+甲/替硝唑。,（3）恙虫病首选：多西环素（强力霉素）次选：四环素 米诺环素（二甲胺四环素，美满霉素）。（4）伤寒首选：喹诺酮类次选：氨苄西林/舒巴坦、氯霉素、复方新诺明、 阿米卡星、III/IV代头孢、亚胺培南。,（5）痢疾 首选：氟哌酸0.3，3/日，黄连素0.3，3/日 替补: 氯霉素、广谱青霉素、II / III代头孢。（6）流脑（脑膜炎双球菌） 首选：青霉素8001200万u/d、严重的2000万u/d 如青霉素过敏，次选：氯霉素、头孢曲松、头孢噻肟。,（7）钧端螺旋体 青霉素（8）孕妇 首选：青霉素类 次选：头孢类（尤其头孢曲松）,（9）巨细胞病毒 首选：更昔洛韦+静脉免疫球蛋白（IVIG） 或巨细胞病毒高免疫球蛋白。 替代：磷甲酸钠可代替更昔洛韦。（10）卡氏孢子虫 首选：复方新诺明 替代：棘白类、喷他眯、氨苯砜。,三、细菌耐药与对策细菌和抗生素演变的历史。链球菌 葡萄球菌 GNB （PG） （OX） （3代头孢）,（一）G+：第3代头孢的过度使用，使G+ （1）MRSA：（甲氧西林耐药葡萄球菌） 首选：万古毒素，替考拉宁 可加利福平，磷霉素或氨基糖苷类 （2）VRE（万古霉素耐药肠球菌） 首选：替考拉宁、利奈唑胺 （3）PRSP（青霉素耐药肺炎链球菌） PISP（青霉素中介、中敏），青霉素仍可首选，加大剂量 或选III代头孢 PRSP（青霉素耐药），III代头孢、万古霉素,（二）G-：1、ESBLS（产超广谱酶的革兰氏阴性杆菌）多见于G-杆菌的肠杆菌科，肺炎克雷伯菌最常见。加入-内酰胺酶类药物耐药，如青霉素类，I、II、III代头孢菌素，氨曲南耐药，敏感的有头霉素，碳青霉烯类，内酰胺/内酰胺酶抑制剂，阿米卡星。在体外试验中，该酶使III代头孢菌素，氨曲南的抑菌环缩小，但并不一定在耐药范围。加入-内酰酶抑制剂舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸后，可使抑菌环扩大。由质粒介导的，通常由-内酰胺酶基因（TEM-1，TEM-2，SHV-1）突变而来。可造成医院感染暴发流行或治疗失败。,2、AmpC（产AmpC酶的革兰氏阴性杆菌） AmpC酶是染色体或质粒介导的，多存在于G-杆菌的肠杆菌属中，尤其是阴沟肠杆菌，产气肠杆菌，弗L劳地枸缘酸杆菌、粘质沙雷菌中。 对头霉素，I、II、III代头孢，青霉素、氨曲南、-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂耐药，对IV代头孢、碳青霉烯敏感。 AmpC酶与ESBL的区别：AmpC酶与ESBL都对碳青霉烯类敏感。但ESBLS对头霉素和-内酰胺/-内胺酶抑制剂也敏感，对IV代头孢大多数不敏感，而AmpC酶对头霉素和-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂不敏感，对IV代头孢敏感。,G+：糖肽类：万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺G-：碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂：头孢哌酮/舒巴坦、 哌拉西林/他唑巴坦 IV代头孢：头孢吡肟 氨基糖苷类：阿米卡星 喹诺酮类：莫西沙星 甘氨酰四环素类 ：替加环素 （老虎素）,目前临床上常用的王牌抗生素：,四、抗感染治疗的几个特殊问题（一）判断感染和非感染性疾病1、非感染性疾病（1）冠心病（2）骨髓瘤（3）哮喘（4）细菌性血管瘤（5）闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）（6）肺大疱（7）老年便秘（8）促进术后胃肠功能恢复（9）痤疮（10）牛皮癣（11）恶性胸水（12）牙周病（13）无菌性前列腺炎（14）无菌性膀胱炎,2、感染性疾病（1）细菌性血管瘤 （2）细菌性痢疾（3）幽门螺杆菌 （4）伤寒（5）L型细菌 （6）立克次体（7）弓形虫病 （8）分支杆菌（9）军团菌 （10）鹦鹉热衣原体,（二）抗生素诱导G-细菌内毒素的释放 内毒素位于G-杆菌外膜，是G-杆菌的主要致病物质，通过诱导人体细胞产生肿瘤坏死因子-，IL-6 引发机体产生强烈的全身性炎症反应和播散性内皮损害，可诱发感染性败血症性休克和多器官功能衰竭。 抗生素中氨基苷类引起释放内毒素最少，-内酰胺类，喹诺酮类释放内毒素较多。 -内酰胺类中亚胺培南引起释放最少，氨曲南，头孢他啶等III代头孢都较多，青霉素最多。细菌中以脑膜炎双球菌释放内毒素最多，大肠埃希菌，沙门菌，铜绿假单胞菌都不少。,（三）细菌的生物膜 G-菌有外膜，由脂多糖构成，而生物膜由甘油磷脂组成。 铜绿假单胞菌易形成生物膜，其中藻酸盐是形成生物膜的重要基础。 生物膜形成是铜绿假单胞菌治疗困难的原因之一。 体外用14元环（罗红霉素、克拉霉素）、15元环（阿奇霉素）大环内酯类药物，联合应用环丙沙星，氧氟沙星等喹诺酮类药物，治疗铜绿假单胞菌生物膜有效。长期（3个月），小剂量（如克拉霉素0.25 2/日，或阿奇霉素0.25 2/日）。,（四）抗生素后效应（PAE） 当微生物与抗生素短时间接触后，其对细菌的抑制作用仍能维持一段时间，称为抗生素后效应（PAE）。 氨基苷类（2类）、大环内酯类（3类）、四环素类（3类）、氯霉素类（3类）、