糖尿病进展

糖尿病治疗与研究,流行病学研究 20世纪在卫生保健方面的最大变化，就是人类疾病谱的改变，随着社会工业化的发展，人类居住、饮食和医疗卫生条件的改善，人们的预期寿命延长，以前影响人类健康和生命的一些传染性疾病已被冠心病、糖尿病、肿瘤等一些非传染性疾病所取代，其中糖尿病作为一种与人们生活方式密切相关的慢性代谢疾病的患病率，无论在发达国家还是发展中国家都明显增加。 据WHO专家估计，2000年全球有成年糖尿病病人约1.57亿，到2025年将达到3亿，而其中75%的糖尿病病人将分布在印度、中国等发展中国家。在这些病人中大部分是2型糖尿病。2型糖尿病是使人过早病残和死亡，尤其是早发心、脑血管疾病，截肢和肾衰的主要原因。治疗糖尿病及其并发症的直接与间接的社会与经济负担将成为国家卫生保健的重要支出。,1 2 3 4 5 6 7 8 910Total,印度中国美国俄联邦日本巴西印度尼西亚巴基斯坦墨西哥Ukraine所有其他国家,19.4 16.0 13.9 8.9 6.3 4.9 4.5 4.3 3.8 3.6 49.7135.3,印度中国美国巴基斯坦印度尼西亚俄联邦墨西哥巴西l埃及日本所有其他国家,57.2 37.6 21.9 14.5 12.4 12.2 11.7 11.6 8.8 8.5103.6300.0,2型糖尿病患者估计前10位的国家,排名,国家,国家,1995(百万),2025(百万),King H, et al. Diabetes Care 1998;21:141431.,糖尿病定义 糖尿病是一组由遗传和环境相互作用所致的临床综合征。因胰岛素分泌绝对不足或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。糖尿病的诊断标准 1997年美国糖尿病协会（ADA）正式公布并于1999年得到WHO糖尿病及其并发症诊断标准及分型咨询委员会认可。,胰岛素分泌的模式,静脉血浆葡萄糖值（mmol/L）糖尿病：空腹 7.0（126）或葡萄糖负荷后2小时/或随机 11.1（200）糖耐量减低（IGT）：空腹（如果测定） 7.0（126）或葡萄糖负荷后2小时 7.8（140）至11.1（200）空腹血糖受损（IFG）：空腹 6.1（110）至7.0（126）2小时（如果测定） 7.8（140）注：如为流行病学调查或为人群筛查目的，可单独用空腹血糖或口服75g葡萄糖后2小时值；如为临床糖尿病诊断，必须经另一天的重复试验所证实，除非是明显的高血糖伴急性代谢失偿或明显的症状。,WHO血糖指标图示,糖尿病,IGR,空腹血糖 (mmol/L),75g OGTT2小时 血糖值(mmol/L),7.0,6.1,7.8,11.1,正常糖耐量,IFG,IGT,IGR=IFG+IGT,诊断标准修改的原因1.在旧标准中FPG 7.8mmol/L作为糖尿病诊断标准与PG2h 11.1mmol/L在诊 断上缺乏良好的一致性，前者与后者相比作为糖尿病诊断标准敏感性较差。2. 有研究发现约10%20%的病人在FPG达到7.8mmol/L之前，就已并 发糖尿病的微血管病变，如肾、视网膜病变等。3. 多数研究结果表明FPG在7.0mmol/L（ 6.8mmol/L 7.2mmol/L ）与 PG2h 11.1mmol/L相关性较好，且两者对糖尿病微血管病变及 大血管并发症等的预测与敏感性相似。并由于本指标检测简便易 行，可作为普查时的首选采用。,DECODE流行病学：欧洲糖尿病诊断标准联合分析 为了比较空腹和餐后血糖诊断标准在欧洲对糖尿病并发症的影响开展了本项研究。研究结果总体来讲，无论采取那种标准得出的糖尿病发病率均相同。随年龄增长，无症状糖尿病发病率增加，并且表现为餐后2 小时血糖升高随年龄增长而增加，因此对老年人来说单纯测定空腹血糖并不是一个很好的糖尿病诊断指标。空腹血糖诊断的糖尿病患者比餐后2小时诊断的患者体重指数（BMI）大，因此为避免漏诊，对较瘦的人群应主要测定餐后2小时的血糖。相同空腹血糖水平下，餐后小时血糖越高，收缩压越高，二者明显相关。胆固醇水平与餐后2小时血糖呈正相关。,DECODA研究：亚洲糖尿病诊断标准联合分析研究结果研究发现餐后2小时血糖升高的人群更多，见下表,亚洲人群体重指数普遍偏低，所以应该更加重视餐后2小时的血糖检测。,糖尿病的病因分型,新分型方法的特点1型糖尿病 主要指胰岛细胞破坏或功能缺失所致的糖尿病。本型病人大多数在血中可检出胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD65），酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗体的一种或多种。此型糖尿病按细胞破坏程度及速率有以下3种情况。快速型缓发型 晚发性1型糖尿病隐匿型：成人隐匿性自身免疫性糖尿病，LADA。 起病晚，成人才出现 起病方式缓慢，有较长阶段，至少半年 呈非胰岛素依赖状态 存在自身抗体，属自身免疫性质，目前认为最具 有诊断价值的是血清胰岛细胞自身抗体的测定。,2型糖尿病 为最常见的糖尿病类型，其发病与遗传因素及环境因素（多食、肥胖、体力活动少）有关，而与自身免疫无关。 一部分病人以胰岛素抵抗为主，病人多肥胖，血中胰岛素高，存在胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，呈胰岛素分泌相对不足状态。早期症状可不明显，在明确诊断之前就可发生大血管和微血管并发症，口服降糖药可有效。 另一部分病人以胰岛素分泌缺陷为主，临床上需补充外源性的胰岛素。此类病人病理上常示细胞功能的损伤，但使用胰岛素后，相当部分病人的细胞可得到修复。,糖耐量减退（IGT）和空腹血糖异常（IFG） 不是一种分型，而被看作是糖尿病发展过程中的一个阶段。一般2型糖尿病的发展经过几个阶段：遗传易感性、 细胞受损或胰岛素抵抗、糖耐量异常、无症状性糖尿病最后至临床糖尿病。在这个过程中较易检出的是糖耐量异常，来自中国、芬兰和美国的一些实验已经证明，超过50%的糖耐量异常人群可以通过改变生活方式有效地延缓糖尿病的发展。 另外许多研究发现FPG在6.17.0mmol/L(110126mg/dl)之间已具有与IGT相似的早期细胞损害，是糖尿病、冠心病等发病的危险因素，应视为空腹血糖过高，但未达到糖尿病标准，WHO1998年推荐文件中将其称为“非糖尿病性高血糖”。,有关糖尿病诊断的相关检查血糖：FPG和PG2h糖耐量实验胰岛功能检查自身抗体检查胰岛细胞抗体（ICA） 针对胰岛细胞胞浆成分的抗体，是T1DM胰岛细胞破坏的标志。ICA滴度的持续高水平通常与细胞的损伤有关，并与C肽水平呈下降有关，其在T1DM诊断的特异性高达96%以上。谷氨酸脱羧酶抗体（GAD抗体） 可在T1DM很久以前产生，故测定可能替代ICA成为最主要的T1DM筛选预测指标。,2型糖尿病及其并发症2型糖尿病最重要的慢性并发症是血管和神经病变。微血管并发症（视网膜病变、肾病和神经病变）是糖尿病相对特异性的并发症。2型糖尿病病人可发生增殖性和非增殖性视网膜病变，后者可伴有黄斑水肿而成为失明的主要原因。是否有肾病是决定糖尿病患者预后的最关键的单独因素。大血管病变（冠心病、脑血管病和周围血管病变）不是糖尿病特有的并发症，但糖尿病使发生大血管病变的危险性增加2-4倍。糖尿病患者的大血管病变往往更广泛、更严重、发病年龄更早。在2型糖尿病患者中，80%的死亡是由心血管病变导致的。糖尿病足部病变是周围神经病变（包括自主神经病变）、微血管病变、大血管病变和不良的足部卫生等诸多因素之间复杂的相互作用所导致的。由于其后果是导致下肢截肢，因此是最可怕的糖尿病并发症之一。,糖尿病的处理自我管理糖尿病人应该知道 什么是糖尿病 糖尿病的症状 并发症的危险性,特别是足部护理的重要性 个体化的治疗目标 合适的生活方式和饮食方案 治疗中有规律的锻炼的重要性 饮食、体育活动、口服降糖药物、胰岛素（包括使用方法和如何调 整用量） 血糖和尿糖的自我监测，结果的意义以及需要采取的措施 如何应付患病、低血糖、应激及外科手术等紧急状态 患糖尿病的妇女在妊娠期需要特别注意的问题,血糖监测、尿糖监测 用胰岛素治疗的患者和妊娠期的病人必须测血糖、用口服降糖药的病人也最好测血糖。饮食计划 碳水化合物、脂肪、蛋白质、限制食盐和饮酒体力活动运动增加胰岛素的敏感性，因而改善血糖控制，还能保持减轻体重,2型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,病人教育饮食控制锻炼,二甲双胍噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,OGTT时平均胰岛素水平(mU/l),高血糖的治疗 超重或肥胖的糖尿病患者的治疗程序 饮食 运动 体重控制 失败 加用双胍类、TZD、或-糖苷酶抑制剂 失败 上述两种药物之间的联合或上述一种药物加磺脲类或格列奈类 失败 加用胰岛素或改用胰岛素治疗 TZD=噻唑脘二酮,体重正常的2型糖尿病患者的治疗程序 饮食、运动和体重控制 失败 加用磺脲类或格列奈类、双胍类、或-糖苷酶抑制剂 失败 联合磺脲类或格列奈类和双胍类和/或-糖苷酶抑制剂和/或加上TZD 失败 加用胰岛素或改为胰岛素治疗,口服降糖药物简介磺酰脲类（SU）作用机制：主要为促进细胞分泌胰岛素，兼有胰外作用，增加胰岛素敏感性。第一代：甲磺苯丁脲（D860）第二代：格列本脲（优降糖） 作用强而快，作用持续时间可达24小时，较易引起低血糖反应。 格列吡嗪（美吡达） 作用强度仅次于优降糖 ，有利于纠正脂质代谢紊乱 格列齐特（达美康） 降糖作用较温和，改善异常血液流变学 格列喹酮（糖适平） 剂量范围大，不易引起低血糖，较为安全，适用于老年糖尿 病，糖尿病伴轻、中度肾功能减退者。第三代：格列美脲 长效的口服降糖药，可日服一次。,第二、三代磺脲类药物的种类和作用特点,名 称 半衰期 峰 值 作用时间 最大剂量 肾脏排泄 (h) (h) (h) (mg) (%)格列本脲 2-4 4 20-24 20 50格列吡嗪 1-5 1-2 12-14 30 89格列齐特 6-15 3-6 10-15 320 80格列波脲 1.5 2-3 8-12 100 70格列喹酮 1.5 2-3 4-6 180 5格列美脲 4-7 3-5 24 8 60,双胍类降糖药（BG）作用机制 增强周围组织对糖的利用，增强胰岛素于外周组织胰岛素受体的亲和力及葡萄糖转运，改善胰岛素的敏感性，降低胰岛素的抵抗。常用药物降糖灵二甲双胍 广泛推荐为肥胖性2型糖尿病患者的首选药物，可有效降低空腹血糖和餐后高血糖，但不刺激胰岛素的分泌，不引致低血糖。UKPDS证明二甲双胍降低HbA1c的能力与磺酰脲类和胰岛素相同并且不造成体重增加，还可能具有心血管保护作用。,-糖苷酶抑制剂代表药物阿卡波糖（拜糖苹）在临床应用已达10年以上。作用机制 为抑制小肠-糖苷酶，进而阻碍糖类分解为单糖（主要为葡萄糖），延缓葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。具有改善糖代谢、脂代谢、调节激素及改善其他物质代谢的作用。 对2型糖尿病患者可作为配合饮食控制使用的一线药物。一般不会引起低血糖。为减轻胃肠道的不良反应，推荐从小剂量开始，逐渐增加剂量。,噻唑脘二酮类药物新的胰岛素增敏药，可直接改善胰岛素抵抗。包括曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、恩格列酮等。作用机制 可能包括3个方面（1）与过氧化物酶体增殖物激活受体r(PPARr)结合，调节某些特定基因的转录，最终导致血甘油三酯的分解，刺激脂肪细胞分化，增强胰岛素敏感性。（2）同时还能使糖代谢关键酶（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、苹果酸酶、葡萄糖激酶）基因的转录增强，最终也能提高胰岛素的敏感性。（3）认为与其抑制肿瘤坏死因子和瘦素基因的表达有关。罗格列酮（文迪雅） 适用于2型糖尿病病人，特别是对胰岛素抵抗者可单独使用。也可与其他降糖药物或胰岛素合用。,格列奈类（餐时血糖调节剂）为非磺酰脲类促胰岛素分泌药。作用机制 与磺酰脲类相似，通过与胰岛细胞膜上特异性受体结合，关闭ATP敏感性钾通道，抑制钾离子外流，造成细胞膜去极化，导致细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子浓度升高，刺激胰岛素的分泌。瑞格列奈（诺和龙） 适用于2型糖尿病病人，可单独使用，也可与二甲双胍合用。用药原则是“进餐服药，不进餐不服药”。可减少餐后高血糖并且在单独使用时一般不导致低血糖，不良反应较少。,胰岛素治疗 对于糖尿病发病时表现为非常高的血糖水平，特别时伴体重减轻的患者，应使用胰岛素。对口服降糖药物治疗反应差并伴体重减轻/或持续高血糖的病人也应使用胰岛素。对于那些难以分型的消瘦糖尿病患者，应将胰岛素作为一线治疗药物。 继续口服降糖药 + 晚上10点后，使用一次中或长效的胰岛素 （初始剂量0.2单位/公斤体重） 监测空腹血糖 根据空腹血糖调整胰岛素剂量，每次增减2-4单位，目 标是控制空腹血糖在4-8mmol/L。,美国糖尿病控制与并发症试验（DCCT） 它主要研究在1型糖尿病中强化胰岛素治疗是否可以影响慢性并发症的发展。 研究结果显示强化胰岛素治疗无视网膜病变发展成为视网膜病变的危险性降低76%，可以减少各个阶段的视网膜病变。还可以延缓和防止肾脏病变的进展，减少神经病变的发病。与传统治疗相比，糖尿病慢性并发症的发生与发展减少了50%。对于大血管病变，本研究没有观察到强化治疗与普通治疗之间的差异但强化组有更少的大并发症（心脏事件、休克）发生的趋势。,DCCT强化治疗的结果,美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组:视网脉病变危险76%,进展54%,增殖性视网膜病变等47%;尿蛋白40mg/24h风险39%,尿蛋白300mg/24h风险54%;临床神经病变发生率60%,英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS） 研究目的是在2型糖尿病中观察强化血糖控制是否可以减少大血管与微血管并发症。比较磺酰脲类药物或胰岛素的强化血糖控制与常规治疗对微血管病变和大血管病变的影响。 结果显示强化治疗组和常规治疗的平均糖化血红蛋白相比（7.0%VS7.9%）有统计学差异，前者更低。强化组中任何与糖尿病有关的终点事件（突然死亡，由于高血糖或低血糖导致的死亡，致死性或非致死性心梗，心绞痛，心衰，休克，肾衰，至少截肢一个指或趾，玻璃体出血，要求激光治疗的视网膜病变，一个眼的失明，或晶状体的摘除）下降12%，与糖尿病有关的任何死亡（心梗，休克，外周血管病变，肾病，高血糖，低血糖，或猝死）下降10%，所有原因引起的死亡率下降了6%。微血管并发症减少了25%。大血管事件终点在强化组和常规组中无差异。提示控制血糖的重要性，建议能够达到的糖化血红蛋白的控制目标是7%以下。 二甲双胍强化治疗在肥胖病人中减少与糖尿病有关的终点事件，它与磺脲类和胰岛素相比有较少的体重增加和低血糖反应。是肥胖病人的一线选择用药。,p0.0001,p=0.016,p0.0001,p0.0001,p0.0001,p0.0001,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.,UKPDS 平均HbA1c 降低1%带来的收益 *,危险下降（ % ）, At 7.5 to 12.5 years,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病相关终点,微血管病变,心肌梗死,白内障,摘除术,心衰,周围血管病变,21%,37%,14%,19%,16%,43%,英国UKPDS 结果,5102例DM2治疗研究, 强化治疗可使:DM任何并发症发生 25%,微血管病变 25%, P = 0.0099心肌梗塞 16%, P = 0.052白内障摘除 24%, P = 0.046视网膜病变 21%, P = 0.015白蛋白尿 33%, P = 0.0006,控制目标 理想 良好 差 血糖 （mmol/L） 空腹： 4.4-6.1 7.0 7.0 非空腹： 4.4-8.0 10.0 10.0HbA1C(%) 6.5 6.5-7.5 7.5 血压(mmHg) 130/80 130/80- 140/90 140/90BMI(kg/m2) 男性: 25 2