抗菌药物合理应用PKPDppt课件

抗菌药物合理应用的几个问题1n 抗生素治疗的药理学n 临床用药的几个问题n 耐药菌感染的抗菌药物选用n 抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗内容2时间 -血浆浓度变化曲线药代学 (pharmacokinetics, PK)特点Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.药动学：机体对于药物的 ADME(absorption吸收 , distribution分布 , metabolism新陈代谢 , excretion排泻 )关键：是否达到有效浓度和足够时间 感染部位3药效学 (Pharmacodynamics, PD)特点药效学：药物对机体的药理作用（疗效 /副作用） ；关键：是否达到有效杀菌，不产生耐药最低杀菌 /抑菌浓度 (MIC/MBC)抗生素后效应（ PAE）防耐药变异浓度（ MPC）4PK/PD参数 评价抗菌药物疗效的主要指标q 评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是：q 临床疗效，即临床治疗愈率或有效率q 病原菌的清除q 目前认为 病原菌的清除 更为重要，其与抗菌药物对 病原菌的最底抑菌浓度（ MIC）和给药方案有关524-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpointAntibiotic concentrationMIC TimeArea under the curve to MIC ratioPeak to MIC ratio抗菌药物的杀菌作用特性与 PK/PD参数抗生素的药效学抗生素的药效学6PK/PD原则 时间依赖型的抗生素 PK/PD重要参数抗生素 PK/PD关系图7PK/PD原则 根据杀菌活性对抗菌药物进行分类q 第一大类： 时间依赖型l 在药物浓度超过 MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加l 此类代表药物： 内酰胺类 、大环内酯类、克林霉素和万古霉素q 第二大类： 浓度依赖型l 药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加l 此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等 8q 根据 PK/PD原理制订的给药方案可以达到更高的疗效和清除病原菌的作用，并可能防止疗程中细菌产生耐药性q 与时间依赖型药物杀菌活力有关的 PK/PD参数是 TMIC，即血药浓度达到或超过 MIC持续的时间占 2次给药间期的百分比q 与浓度依赖型药物杀菌活力有关的主要参数是AUC24/MIC或 Cmax/MIC PK/PD原则 PK/PD参数的意义9抗菌药 类型 持续杀菌 杀菌活力参数内酰胺类 时间依赖型 轻度中度 TMIC克林霉素 时间依赖型 轻度中度 TMIC红霉素 时间依赖型 轻度中度 TMICTMP-SMZ 时间依赖型 轻度中度 TMIC噁唑烷酮类 时间依赖型 轻度中度 TMIC氟喹诺酮类 浓度依赖型 长效 AUC24/MIC， Cmax/MIC氨基糖苷类 浓度依赖型 长效 AUC24/MIC， Cmax/MIC甲硝唑 浓度依赖型 长效 AUC24/MIC， Cmax/MIC阿奇霉素 时间依赖型 长效 AUC24/MIC链阳性菌素 时间依赖型 长效 AUC24/MIC四环素类 时间依赖型 长效 AUC24/MIC万古霉素 时间依赖型 长效 AUC24/MIC酮内酯类 时间依赖型 长效 AUC24/MICPK/PD原则 一些抗菌药物的药效学特点10根据 PK/PD原则看舒普深给药方案11对于临床常见耐药率较高的革兰阴性杆菌感染 舒普深所含头孢哌酮的 PK/PD参数比较TMIC90(%)不动杆菌属大肠埃希菌铜绿假单胞菌产气肠杆菌嗜麦芽窄食单胞菌阴沟肠杆菌12根据 PK/PD原则制定给药方案已知药物的 PD参数和药物对细菌的 MIC值药物 参数 给药次数内酰胺类 血药浓度超过 MIC的时间至少为 2次给药间期的 50%，以使 T MIC的时间尽可能的长1日多次给药大环内酯类（不包括阿奇霉素）治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓度持续高于 MIC，多次给药阿奇霉素、四环素类及糖肽类应使 AUC24/MIC75。由于本类药物有较长的抗生素后效应（ PAE）每日给药 1-2次。无需持续静脉滴注氨基苷类 应使 Cmax/MIC8 1日 1次给药氟喹诺酮类 治疗严重感染时应 AUC24/MIC125，Cmax/MIC8；治疗肺炎链球菌肺炎时AUC24/MIC应为 25-63每日给药次数不宜多13临床用药的几个问题14临床用药的几个问题 产 ESBLs的菌株能否用第三、四代头孢菌素q 目前多数学者认为 产 ESBLs革兰阴性杆菌均应视为 对第三代或第四代头孢菌素耐药 ，不宜采用。原因如下：（ 1）各种 ESBLs的底物谱不同，对不同 内酰胺类的水解率也不同（ 2）由于感染灶内的菌量往往远超过药敏试验中所用菌量，因此，药敏试验结果敏感者仍可能在体内感染部位耐药15（ 3）同一株细菌中可能存在多种 内酰酶，其作用可相互干扰，影响了 ESBLs的正确检出（ 4）继续用药产生的选择性压力，可导致细菌的 ESBLs发生更多的点突变，使耐药程度不断增高（ 5）目前尚无足够临床资料证实药敏试验呈敏感的产ESBLs菌感染继续采用第三代头孢菌素仍有满意疗效临床用药的几个问题 产 ESBLs的菌株能否用第三、四代头孢菌素16q 本类药物在幼龄动物中引起软骨损害而限制其用于儿童q 目前多数学者认为该类药物不宜推荐为儿科常规用药，不宜用于 18岁以下骨骼生长发育尚未完全的患儿临床用药的几个问题 喹诺酮类在儿童中的合理应用17q 由于万古霉素在近几年的广泛应用导致耐药菌株（肠球菌和金葡菌）的出现，因此应严格控制本品的使用q 美国疾病预防控制中心（ CDC）及医院感染控制咨询委员会 (HICPAE)制定了预防和控制万古霉素耐药肠球菌及金葡菌传播的指南。指南规定了本品的适应症和不适应症临床用药的几个问题 万古霉素的合理应用18q 万古霉素适应症：q 甲氧西林耐药金葡菌（ MRSA）及凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）所致的严重感染q 肠球菌及链球菌心内膜炎q 耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎q 粒细胞减低患者合并革兰阳性菌感染q 假膜性肠炎经甲硝唑治疗无效者q 特殊情况下的预防用药：如 MRSA高发单位进行的大手术临床用药的几个问题 万古霉素的合理应用19q 万古霉素的不适应症：q 中心或周围静脉导管留置的全身或局部预防用药；腹膜透析、血液透析、低体重新生儿的预防用药q MRSA带菌者的清除和肠道清洁q 粒细胞减低伴发热患者的经验治疗q 单次血培养为凝固酶阴性葡萄球菌，不能排除污染者q 假膜性肠炎作为首选药物q 局部冲洗临床用药的几个问题 万古霉素的合理应用20q 氨基苷类 1日 1次用药已日益被广泛采用，其依据有以下几点：q 氨基苷类的肾毒性与药物在肾组织中的积聚量成正比q 本类药物为浓度依赖型q 本类药物对革兰阴性菌和革兰阳性菌均有一定 PAE，故可延长给药间期q 细菌对该类药物具有可逆性适应性耐药临床用药的几个问题 氨基苷类的给药方案21q 不宜使用氨基苷类的疾病：尚不宜用于感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者 临床用药的几个问题 氨基苷类的给药方案22耐药菌感染的抗菌药物选用23q MRSA及 MRCNS感染：q 选用万古霉素或替考拉宁。磷霉素、复方磺胺甲噁唑、利福平等可根据情况与糖肽类药联合使用q 耐万古霉素肠球菌属感染：q 新开发品种如利奈唑胺、奎奴普丁达福普汀等（国内均未上市），但后者对粪肠球菌无作用q 根据药敏结果联合用药（磷霉素、利福平、氟喹诺酮类、米诺环素等）。磷霉素联合呋喃妥因可能对尿路感染有效 几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐药金葡菌和肠球菌感染24q 耐碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基苷类、第三代头孢菌素等的鲍曼 不动杆菌 ：用舒巴坦复方制剂，如 头孢哌酮 -舒巴坦、 氨苄西林 -舒巴坦 ； 多粘菌素（粘菌素）、联合用药（如氨基苷类与上述药物联合）几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐药革兰阴性菌感染25q 产超广谱酶肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌：选用亚胺培南、美罗培南、某些 内酰胺酶抑制剂复方 和其他敏感抗菌药q 耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌：环丙沙星、氨基苷类，多粘菌素（粘菌素）或根据药敏结果选用。通常需联合用药几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐药革兰阴性菌感染26q 青霉素敏感株（ PSSP）引起：任何 内酰胺类均有效q 青霉素中介株（ PISP）引起：部分头孢菌素类如头孢呋辛、头孢丙烯、头孢曲松、头孢噻肟；青霉素或阿莫西林（大剂量）几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐青霉素肺炎链球菌感染27q 青霉素耐药肺炎链球菌（ PRSP）：第三代头孢菌素如头孢噻肟、头孢曲松；氟喹诺酮类如莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星；万古霉素q 青霉素不敏感（ PISP、 PRSP）肺炎链球菌脑膜炎：万古霉素、美罗培南、头孢噻肟和头孢曲松几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐