尿毒症继发性甲旁亢ppt课件

尿毒症继发性尿毒症继发性重度甲旁亢的诊疗重度甲旁亢的诊疗1尿毒症继发性重度甲旁亢一、定义二、流行病学三、发病机制四、临床表现五、实验室检查及影像学检查五、治疗2尿毒症继发性重度甲旁亢定义尿毒症患者肾小球率过滤降低，体内刺激甲状旁腺的因素，特别是低血钙、低血镁和高血磷，腺体受刺激后增生、肥大，分泌过多的甲状旁腺激素，代偿性维持血钙、磷正常。随病程进展， PTH促使破骨细胞及成骨细胞增生活跃，形成新的网织骨，高浓度的血磷又与钙结合沉积于这些新骨上，这些过度钙化的新骨堆积在干骺端、软骨下及椎体，形成骨分层状硬化和四肢骨骨质疏松。若 iPTH 600（ pg/ml） ，大于正常值 6倍，称为重度甲旁亢。3流行病学4发病机制5(1) 低钙血症及钙受体的下调 (2) 磷潴留(3) 维生素 D 及其受体减少(4) 靶器官对 PTH反应下降 (5) 甲状旁腺自主性增生(6) PTH 降解改变(7) 酸中毒(8) 尿毒症毒素等6血钙及钙受体慢性肾衰1,25(OH)2D3 血 Ca2+ 磷潴留 胃肠道钙吸收 7Ca2+细胞膜钙通道 细胞外钙敏感受体(Ca2+ sensing receptor CaR) PTH分泌8CaR: G蛋白偶联细胞表面受体超家族G-protein-sensing receptor GPR 血 Ca2+ CaR 激活磷酸脂酶 C 激活三磷酸肌醇 IP3二乙酰甘油 DG 细胞内 Ca2+ 胞内钙动员 胞外钙内流 9CaR 主要作用1.介导细胞外钙对 PTH分泌的调节2.参与机体 “钙调定点 ”的设置，调节 PTH合成及组织增生3.影响肾脏钙的排泄调节肾脏活性维生素 D的合成介导氨基糖苷类抗生素的肾脏毒性作用介导高镁血症的病理作用等10低钙血症引起血 PTH 血 Ca2+ （数分钟内） （ 数小时或数天后 ）1.PTH释放 2.PTH降解 3.降解片断再利用 PTH mRNA表达 1.PTH基因上游 2315kb 处负性钙反应元件介导2.转录后调节机制 PTH mRNA 降解 （ 数周或数月后 ）DNA 复制 细胞分裂 组织增生 PTH 合成增多，释放增加CaR细胞内 Ca2+ 11新近研究发现1.尿毒症甲状旁腺 CaR 基因和蛋白质合成 ，在结节性增生部位比弥漫性增生部位更明显。2.甲状旁腺中增殖细胞核抗原的表达与 CaR 存在明显负相关，提示 CaR 的下调可能参与了甲状旁腺细胞的增生，并导致细胞外钙变化对 PTH 正常的抑制能力下降，致使PTH 分泌增加。3.磷潴留可能是引起 CaR 下调的重要原因，高磷饮食的尿毒症大鼠甲状旁腺 CaR 基因和蛋白表达显著减少，而低磷饮食可使其完全纠正。 12磷潴留 “矫枉失衡 Trade off ” 学说 1.胃肠道吸收的磷 (约 1120mg/d) 90% 经肾脏排泄 (约910mg/d) 。2.肾脏病变时极易造成磷潴留， 当肾小球滤过率下降到30ml/ min 时， 从肾排出的磷就会在体内蓄积引起高磷血症， 刺激 PTH合成及释放。3.磷潴留主要通过降低血钙、抑制肾脏活性维生素 D合成、引起骨骼抵抗等途径间接发挥作用。13新近研究血磷升高可直接刺激 PTH合成，并参与甲状旁腺组织的增生，而低血磷具有相反作用。磷还可以不依赖血钙和 1,25 (OH) 2D3 的作用 ， 直接刺激PTH的分泌 ， 其机制可能与 c-fos、 c-jun 和 PRAD-1（甲状旁腺腺瘤 1） 等原癌基因表达有关。14甲状旁腺细胞感受细胞外磷的机制1.钠磷同向转运体 PiT-12.甲状旁腺上磷受体（或磷敏感分子）15甲状旁腺细胞有丝分裂细胞周期蛋白 细胞周期素依赖性激酶 cdk促进cdk抑制物 如 cdk抑制因子 p21抑制促有丝分裂因素抗有丝分裂因素高血磷 TGF限磷Dusso AS等， 2001161.高磷培养液 (218mmol/L)， PTH 分泌 ， 6倍于低磷培养液(12mmol/L)。 （ Almaden Y等， 1996）2 .大鼠，低磷饮食， PTH mRNA结合力 ， PTH mRNA 降解 大鼠，低钙饮食， PTH mRNA结合力 , PTH mRNA稳定性 （ Moallem E 等， 1998）3.尿毒症大鼠，高磷饮食，数天内，甲状旁腺重量、蛋白、DNA 含量 低磷饮食能直接抑制有丝分裂原 ， 从而影响细胞增生。（ Slatopolsky E等， 1999）174.尿毒症动物低磷饮食两天，甲状旁腺细胞细胞周期调节蛋白 p21 及其 RNA水平 ， 表明低磷饮食可通过 p21 抑制甲状旁腺细胞增生。（ Dusso A 等， 1998 ）18磷与钙调控阈值磷使钙调控阈值上移，血磷越高， PTH 的基础分泌量和最大分泌量也就越高。（ Llach F等， 1999）3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 19高磷 血症骨骼对PTH抵抗低钙血症1,25(OH)2D3肠钙吸收 甲旁腺细胞生长 甲旁腺对VD3抵抗PTH分泌 磷潴留引起继发性甲旁亢机制20Vit D3及维生素 D受体 VDR肾组织破坏近曲小管上皮细胞线粒体内的 1- 羟化作用 1， 25 (OH) 2D3 生成 ， 钙调控阈值 21位于甲状旁腺细胞中的胞浆和胞核上类固醇 /甲状腺超家族核受体视黄酸 X受体 Retinoid X receptor1,25 (OH) 2D3受体 VDR1,25 (OH) 2D3 VDR+VDR-RXR 异二聚体 RNA聚合酶 介导 PTH转录 PTH mRNA甲状旁腺细胞的增生 （ Slatopolsky E等， 1999）维生素 D反应元件 VDRE22活性 VitD原癌基因 c-myc表达 周期蛋白激酶抑制剂 p21抑制 激活甲状旁腺细胞增生抑制231,25(OH)2D3 直接作用抑制 PTH基因转录作用 甲旁腺 Vit D受体 抑制甲旁腺细胞增殖作用 钙受体表达 调节 PTH分泌钙定点 间接作用肠吸收钙 骨骼对 PTH作用抵抗甲状旁腺功能异常低钙血症甲状旁腺功能亢进1,25(OH)2D3降低引起继发性甲旁亢机制24慢性肾衰甲状旁腺异常甲状旁腺增生：弥漫、结节维生素 D受体表达降低钙受体表达降低调节 PTH分泌钙调点增高25临床表现26皮肤： 瘙痒1.皮肤钙沉积2.高 PTH血症 肌肉： 肌肉软弱、无力、肌病。 关节： 急性关节炎和假性痛风，如肩周炎，影响上肢抬举。 27骨骼 骨痛、骨骼畸形。骨痛常见，多见于承重骨、足跟、髋骨。胸廓畸形（胸骨前凸、胸椎后凸）、身高缩短，甚至脊柱压缩性骨折，骨盆、下肢骨折。Brown Tumor 棕色瘤：甲旁亢所致囊状纤维性骨炎时在骨内发生并取代骨质的一种巨细胞肉芽肿。28转移性钙化血管 ： 透析血管瘘容易栓塞，血管腔狭窄，严重者引起肢端缺血坏死。心脏： 严重时可加重瓣膜关闭不全或狭窄，出现明显心脏杂音；心肌钙化可加重心肌病变、心力衰竭；传导束钙化可导致 度、 度甚至 度传