厦门大学生命科学院生物化学课堂课件12脂类代谢

第十二章 脂类代谢,脂类的特点：1.脂肪是热值最大的一种，是机体的良好能源，通过氧化可为机体提供丰富的热能；,2.脂类是非极性分子，在水溶性的体液环境中占用的体积少；,3.类脂及其衍生物有重要的生理作用：胆固醇可 衍生为固醇类激素和维生素D，多烯类脂肪酸可衍生出前列腺素；脂类代谢产生的异戊烯衍生物可生成脂溶性维生素A、D、E、K、橡胶及萜类挥发油等。,4. 在实践上脂类代谢与人类的某些疾病，如冠心病、脂肪肝、肥胖病等有密切的关系,第一节 脂类的消化、吸收和转运,一、脂类的消化脂类不溶于水，必须在小肠经胆汁中的胆汁酸盐的作用，乳化并分散成细小的微团后，才能被消化酶消化。胰腺分泌的脂肪酶主要有以下几类： 甘油三脂水解酶 磷脂酶 胆固醇脂酶,二、 脂类的吸收脂类消化的最终产物包括多种，有甘油、甘油一脂、甘油二脂、脂肪酸、胆固醇等，它们均可以被吸收。中链脂肪酸(6-10C)、短链脂肪酸(2-4C)和甘油，可以通过门静脉直接进入血液循环；长链脂肪酸(12-26C)及甘油二酯等吸收入肠黏膜后,须由ATP提供能量,重新合成甘油三酯,后者再与载脂蛋白以及磷脂、胆固醇等结合成乳糜微粒，乳糜微粒经胞吐作用排至细胞间隙，再经淋巴系统进入血循环。,食 物 中 脂 类 的 消 化 和 吸 收,三、 脂类的转运指脂类在血液中转移至靶细胞和组织及由肠黏膜细胞内到细胞间隙的过程。脂类以脂蛋白的形式转运。脂蛋白由载脂蛋白和脂类组成。载脂蛋白已知有10余种，形成的脂蛋白有5种： 乳糜微粒(CM) 极低密度脂蛋白(VLDL) 中间密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白(HDL),乳 糜 微 粒 (CM) 的 结 构,四、 脂类的储存动物的体脂分两大类：组织脂和储脂，前者是细胞结构的组成成分，含量比较恒定，不受食物的影响，如磷脂和少量的胆固醇；后者是储存备用的，随食物营养情况而变动。储脂的组分主要是油酸、棕榈油酸和硬脂酸组成的三酰甘油(脂肪).,第二节 甘油三酯的分解代谢,储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解成游离脂肪酸及甘油并释放入血以供其他组织氧化利用的过程称为脂肪的动员。脂肪的动员主要是由激素控制，肾上腺素、胰高血糖素、去甲肾上腺素等促进脂肪动员，称为脂解激素；胰岛素、前列腺素E2及烟酸等能对抗脂解激素，抑制脂肪酸的动员。,一、甘油的代谢,磷酸丙糖异构酶,(糖酵解),(甘油激酶),二、脂肪酸的氧化1. 饱和的偶数碳脂肪酸的氧化,生物体内脂肪酸的分解主要为-氧化，在真核生物线粒体的基质内进行。氧化之前脂肪酸须先活化成脂酰CoA，脂酰CoA与肉碱结合进入线粒体，经一系列的氧化、水化、再氧化和硫解，生成乙酰CoA和比原脂肪酸少两个碳原子的脂酰CoA。, 脂肪酸的活化,在内质网脂酰辅酶A合成酶或线粒体脂酰辅酶A合成酶的催化下，由ATP提供两个高能键的能量(生成AMP和PPi)，形成脂酰CoA。反应在细胞液中进行。,脂酰辅酶A合酶,脂 肪 酸 的 活 化 过 程, 脂肪酸由线粒体膜外转运至膜内,中、短碳链脂肪酸(10C以下)可以直接穿过线粒体膜进入线粒体内膜,而长链脂肪酸需要肉碱的帮助才能进入线粒体内膜.,肉 碱,脂酰肉碱,肉碱脂酰转移酶,肉碱转移酶,肉碱脂酰转移酶是脂肪酸-氧化的限速酶，脂酰CoA进入线粒体是脂肪酸-氧化的主要限速步骤。,脂 肪 酸 彻 底 氧 化 的 三 个 阶 段, 脂酰辅酶A的-氧化 脂酰辅酶A的、-位脱氢,脂酰辅酶A脱氢酶,脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶的催化下，在C2和C3（即、位）之间脱氢，形成反式双键的烯脂酰CoA。脂酰CoA脱氢酶以FAD为辅基，脱下的氢最后进入呼吸链氧化。, 2反烯脂酰辅酶A的水化,反式烯脂酰CoA在烯脂酰辅酶A水合酶的催化下，在双键上加一分子水形成L-羟脂酰辅酶A。, L-羟脂酰辅酶A的脱氢,在L-羟脂酰辅酶A脱氢酶的催化下， L-羟脂酰辅酶A的C3-OH氧化脱氢，生成-酮脂酰辅酶A。 L-羟脂酰辅酶A脱氢酶以NAD为辅酶,最后NADH也进入呼吸链氧化。, -酮脂酰辅酶A的硫解,在酮脂酰硫解酶的催化下， -酮脂酰辅酶A被第二个辅酶A分子硫解，产生一分子CH3CoSCoA和比原来脂酰辅酶A少两个碳原子的脂酰辅酶A。,对有16个C的软脂酸而言，经过7次-氧化，最后产生8分子乙酰辅酶A。,脂肪酸-氧化所产生的能量 以软脂酸为例 ： 软脂酸活化为软脂酰辅酶A时，消耗1个ATP分子的2个高能键； 软脂酰辅酶A经过7轮-氧化，生成8分子乙酰辅酶A，1分子乙酰辅酶A经过三羧酸循环完全氧化，可产生 10 个ATP，所以8 分子乙酰辅酶A可产生 810= 80个ATP。 每一轮-氧化可产生1分子FADH2和1分子 NADH；每分子FADH2通过呼吸链可产生 1.5 个ATP，每分子NADH可产生 2.5 个ATP，所以每轮-氧化可产生 4 个ATP，7 轮共产生74= 28 个ATP。这样， 1 分子软脂酸完全氧化共可以生成80+282= 106 个ATP,2. 单不饱和脂肪酸的氧化不饱和脂肪酸也在线粒体中进行-氧化，但天然脂肪酸中的顺式双键需在特异的3顺-2反烯脂酰辅酶A异构酶催化下，转化成反式异构物后才能继续-氧化。,(3顺2反烯脂酰辅酶A异构酶),3. 奇数碳脂肪酸的氧化某些植物、海洋生物和石油酵母等体内含有奇数碳脂肪酸，也可以经-氧化途径代谢。与偶数碳脂肪酸的-氧化的不同之处是最后生成 1 分子丙酰CoA。丙酰CoA在动物体内主要是转化成琥珀酸进入三羧酸循环。,丙 酰 辅 酶 A 生 成 琥 珀 酰 辅 酶 A,(丙酰辅酶A羧化酶),(甲基丙二酰CoA消旋酶),(甲基丙二酰 CoA变位酶),维生素B12做变位酶的辅基，催化基团的变位,4. 脂肪酸的-氧化在动物体内，C10或C11脂肪酸可在末端碳(-碳原子)上先羟基化形成一级醇，然后再氧化形成,-二羧酸，所生成的二羧酸可以在两端继续进行-氧化，这种方式称为-氧化。5. 脂肪酸的-氧化C3位有甲基取代的脂肪酸，首先要在-位羟基化并进一步脱去C1羧基，才能进行正常的-氧化。,脂 肪 酸 的 - 氧 化,二、 酮体( Ketone Bodies)的代谢,这是乙酰辅酶A在肝和肾中的另一种代谢途径。当肝细胞线粒体中的草酰乙酸浓度很低时，进入三羧酸循环的乙酰辅酶A很有限 ，这时大部分的乙酰辅酶A就被转化为酮体，并以这种形式转运到别的组织氧化。乙酰乙酸、-羟基丁酸、丙酮三种物质总称为酮体。,(硫解酶),(存在于线粒体中),酮 体 的 生 成,(裂解酶),（接上页）,酮体的分解：肝外许多组织具有活性很强的利用酮体的酶。,丙酮可以在一系列酶作用下转变为丙酮酸或乳酸进而异生为糖。,(-酮脂酰CoA转移酶),酮 体 在 肝 细 胞 中 的 生 成 和 运 输,酮体生成的生理意义：酮体是肝输出能源、联系肝脏和肝外组织的一种形式。酮体均为水溶性的物质，分子小，能透过血脑屏障和毛细血管壁，所以在长期饥饿或糖供应不足时酮体可以代替葡萄糖，成为脑组织和肌肉的主要能源(脑组织不能氧化脂肪酸却可以氧化酮体)。,在正常情况下，乙酰CoA顺利进入三羧酸循环，需消耗乙酰CoA的脂肪酸的合成作用也正常进行，肝脏中的乙酰CoA浓度不会太高，形成酮体的趋势不大，所以肝脏中的酮体很少。但当膳食中的脂肪过多，或糖、脂代谢紊乱(如患糖尿病)时，机体一方面大量分解脂肪以补充维持生命所需要的能量；另一方面，因糖代谢受阻，脂肪合成随之降低，肝中乙酰CoA的浓度增高，酮体生成增加，肝和血液中有高浓度的酮体，临床上称为酮血症；在患者尿液中也大量排出酮体，称为酮尿症，并伴有酸中毒的危险。,糖尿病病人体内酮体的堆积,第三节 磷脂的分解代谢,磷脂在磷脂酶A1、A2、C、D 及 L1、L2催化下，被水解成甘油、脂肪酸、磷酸及各种氨基醇（如胆碱、胆胺等）。磷酯酶使磷酯分解，促使细胞膜不断更新、修复，并且可以清除由于磷酯中不饱和脂肪酸自身氧化所产生的毒性磷酯。同时磷酯双层的局部松弛，也又利于生物大分子的跨膜转运。,(溶血磷酯酸),(甘油二酯),(磷酯酸),(甘油磷酸),(溶血磷酯酸),磷 脂 酶 的 降 解 作 用,第四节 脂分解代谢的调节,肾上腺素、生长激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、 甲状腺素和性激素有促进脂动员和氧化的作用，而胰岛素、前列腺素则有抑制作用。激素分泌失常会导致脂代谢障碍，如性腺萎缩或摘除即能引起肥胖。,肾上腺素等脂肪动员激素的调节机理：通过细胞膜上的受体而激活腺苷酸环化酶，腺苷酸环化酶使ATP分解成cAMP， cAMP再作为第二信使激活蛋白激酶，使对激素敏感的脂肪酶磷酸化成有活性的脂肪酶，催化脂肪逐步降解成甘油和脂肪酸。胰岛素等的作用机理是除了抑制腺苷酸环化酶，从而影响cAMP的合成外，还促进糖酵解和磷酸戊糖途径，为脂肪合成提供原料，并能增强乙酰辅酶A羧化酶的活性，促进脂肪酸的合成。,脂肪酸分解的调节： 长链脂肪酸的跨膜转运是脂肪酸-氧化的限速步骤，受丙二酸单酰CoA的抑制； 细胞处于高能荷状态，脂肪酸氧化的产物NADH 和乙酰CoA就会抑制-氧化中的脱氢酶和硫解酶的活性，从而抑制脂肪酸的分解。,第三节 脂类的合成代谢,合成部位：肝、肾、脑等组织的细胞液 合成原料：主要是葡萄糖氧化产生的乙酰辅酶A,1. 乙酰辅酶A的转运,一般生物都能利用糖类或更简单的含碳物(包括氨基酸的碳骨架）作为碳源来合成脂肪酸。以乙酰辅酶A为原料的合成途径是主要的合成方式。,一、十六碳饱和脂肪酸的合成,转运乙酰辅酶A的柠檬酸丙酮酸循环, 丙二酸单酰CoA的形成 除作为引物的一分子乙酰CoA之外，其余参与脂肪酸合成的乙酰CoA都是以丙二酸单酰CoA作为活性形式参与反应的。催化该反应的酶是乙酰CoA羧化酶，它是脂肪酸合成的限速酶，以生物素作为辅基，Mn+作激活剂，柠檬酸和异柠檬酸是该酶的正调节物。,乙 酰 辅 酶 A 羧 化 酶 催 化 的 反 应,（生物素羧化酶）,（转羧酶）,（生物素羧基载体蛋白 BCCP）,乙酰辅酶A羧化酶的作用原理示意图,3. 延长脂肪酸碳链的4步反应 缩 合 反 应,(-酮脂酰ACP合成酶), 第 一 次 还 原 反 应,(-酮脂酰ACP还原酶),产物的构型为D型, 脱 水 反 应,(羟脂酰ACP脱水酶), 第 二 次 脱 水 反 应,(烯脂酰ACP还原酶),脂肪酸合成酶系统合成软脂酸的过程,脂 肪 酸 合 成 酶 系 统,脂酰载体蛋白(ACP)ACP-丙二酸单酰基转移酶(MT)ACP-酰基转移酶(AT) -酮脂酰-ACP-合成酶(KS) -酮脂酰-ACP-还原酶(KR) -羟脂酰-ACP-脱水酶(HD) 烯脂酰-ACP-还原酶(ER),转移带在-SH上的酰基 将丙二酰基从CoA转移至KS的-SH上 将酰基转移至KS的巯基上 缩合酰基和丙二酸单酰基 还原酮基成羟基 脱水产生反式双键 还原双键，生成饱和的脂酰ACP,酶蛋白的组成,功 能,ACP,的 结 构 式,ACP：脂酰载体蛋白 MT： ACP-丙二酸单酰基转移酶 AT： ACP-酰基转移酶 KS：-酮脂酰-ACP-合成酶 KR：-酮脂酰-ACP-还原酶 HD：-羟脂酰-ACP-脱水酶 ER： 烯脂酰-ACP-还原酶,脂肪酸合成酶系统示意图, 乙酰辅酶A转移至,KS,的酮基上, 丙二酸单酰辅酶A转移至,ACP上, 发生缩合反应, 发生第一次还原反应, 发 生 脱 水 反 应, 第 二 次 还 原 反 应, AT将酰基转移至KS的酮基上,7 Acetyl-CoA + 7CO2 + 7ATP 7 malonyl-CoA + 7ADP + 7Pi,Acetyl-CoA + 7 malonyl-CoA + l4NADPH + 14H+,palmitate + 7C02 + 8CoA + l4NADP+ + 6H2O,8 Acetyl-CoA + 7ATP + l4NADPH 14H+ palmitate + 8CoA + 6H2O + 7ADP + 7Pi + l4NADP+,总反应式：,说明： 脂肪酸的合成由乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶系共同催化完成，脂肪酸合成酶系是由6种酶和脂酰载体蛋白(ACP)组成，这6种酶是：ACP-丙二酸单酰基转移酶(MT)ACP-酰基转移酶(AT)-酮脂酰-ACP-合成酶(KS)-酮脂酰-ACP-还原酶(KR)-羟脂酰-ACP-脱水酶(HD)烯脂酰-ACP-还原酶(ER) 脂肪酸的生物合成是耗能的，每进行一轮反应，就需消耗一个ATP的高能键，活化乙酰辅酶A成丙二酸单酰辅酶A。 脂肪酸的生物合成中所需的NADPH大部分是细胞的葡萄糖经戊糖磷酸途径供给。, 经过7轮循环后生成的软脂酰-S-ACP经硫脂酶的催化，形成游离的脂肪酸，或再转到辅酶A上，形成软脂酰辅酶A 。 奇数碳原子饱和脂肪酸也由同样的方式合成，逐加的 碳原子也来自丙二酸单酰-S-ACP，只是起始物是丙二酸单酰COA生成的丙二酸单酰-S-ACP。 脂肪酸的合成不是-氧化的逆过程，两个反应列程有诸多不同之处：,软脂酸分解和合成代谢的区别,二、 饱和脂肪酸碳链的延长脂肪酸合成酶系合成软脂酸后，可由线粒体酶系和内质网酶系延长碳链。 线粒体脂肪酸延长酶系延长反应是-氧化作用的逆转，且4个酶中有3个是共同的，乙酰辅酶A是二碳片段的供体，NADPH作氢的供体。,线 粒 体 延 长 体 系, 内质网脂肪酸延长酶系该酶系用丙二酸单酰辅酶A作为延长碳链的碳源而不是用乙酰辅酶A，也需NADPH提供氢，反应过程与脂肪酸合成相同，总反应式是：R-CO-CoA + -OOC-CH2-CO-S-CoA+ 2NADPH + 2H+R-CH2-CO-CoA + CO2 + HS-CoA + 2NADP+,三、 不饱和脂肪酸的合成许多生物能使饱和脂肪酸的C9和C10之间脱氢，形成有一个双键的不饱和脂肪酸，但只有植物和某些微生物才能使C12和C13之间脱氢形成双键。脊椎动物C9和C10之间双键的形成由微粒体中的单加氧酶的催化，在底物脂酰辅酶A和NADPH+H上各脱去一对氢。,脂肪酸合成的调节 乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的限速酶，柠檬酸能增强该酶的活性。, 终产物软脂酰辅酶A对柠檬酸的作用有拮抗性，所以当细胞含有过量的脂肪酸时，会抑制脂肪酸的合成。, 乙酰辅酶A羧化酶的活性还可通过共价修饰调控，磷酸化后失去活性，去磷酸化后活性又恢复。, 当体内糖分充足而脂肪酸水平低时，对脂肪酸的合成最有利。,四、 脂肪的生物合成高等动植物合成脂肪的前体是L-磷酸甘油和脂酰辅酶A。在甘油磷酸脂酰转移酶的催化下， L-磷酸甘油与一分子脂酰辅酶A反应生成溶血磷脂酸，随后再与另一分子脂酰辅酶A结合形成磷脂酸，磷脂酸被磷脂酸磷酸酶水解成甘油二脂，甘油二脂再与第三分子脂酰辅酶A作用，生成甘油三脂。,L-磷酸甘油的生成,（接上页）,五、磷脂的生物合成在脊椎动物体内，在高等动植物体内，磷脂的种类很多，但其生物合成的过程是相似的，都是甘油与脂肪酸生成甘油二脂，再和磷酸及氨基醇生成磷酯，而且都需要CDP(CTP)的参与。磷脂主要在光面内质网上合成，然后再转移到别的组织器官中去。,合 成 磷 酯 的 两 条 途 径,磷酯酰胆碱(卵磷脂)的生物合成途径一：节约利用途径（Salvage pathway),(磷酸胆碱胞嘧啶核苷转移酶),(这是胆碱的活性形式),(甘油