低分子肝素致血小板减少

低分子肝素致血小板减少文献阅读报告,通科专业：赵庆元 指导老师：张雅慧,肝素诱导性血小板减少症,肝素诱导性血小板减少症(HIT)是人体免疫介导的药物副反应，是在应用肝素抗凝过程中出现的血小板计数降低及栓塞并发症为主要表现的临床综合征，所有接受肝素治疗的患者，不管接触的剂量及途径，都有可能发生肝素诱导的HIT，既往有肝素应用史者 HIT 发生率更高，可以导致致命性的血栓栓塞并发症，包括肺栓塞，指端缺血性坏死以致截肢，急性心肌梗死以及休克。,发生类型,HIT型:其发生机制不明，一般认为是由免疫介导的肝素-血小板反应，与肝素导致的血栓形成不相关，在肝素使用者中的发生率为 10%20%。表现为轻度或无症状的一过性血小板减少，血小板计数通常100109/L。出现早在用药的最初 2天发生;停药后迅速恢复正常。HIT型，是应用肝素后血小板被激活，释放出血小板因子（PF4 ），形成肝素 /PF4 复合物，此复合物激活免疫系统产生抗肝素 /PF4 复合物抗体，即 HIT 抗体，进一步激活血小板，引起血小板聚集，导致血小板减少和继发血栓形成。,曾庆为，谢华，郑岩，马壮.低分子肝素诱导的血小板减少症2例并文献复习J.临床肺科杂志, 2012, 17(5):962-962,发生率,HIT型:在美国一项2420研究中显示发病率高达36.4%，而且血小板减少组的死亡率（5.1%）是非血小板减少组（1.6%）的3.4倍。我国一项197例研究中显示血小板减少症的发病率 11.2% ，死亡率在血小板减少症组高于非血小板减少症组（分别为13.6% 和 0.57% ）。 HIT型：发生率大约为（0.1%-5%）,且可引起血栓形成，严重者可危及生命。,Oliveira GB, Crespo EM, Becker RC,et al. Incidence and prognostic significance of thrombocytopenia in patients treated with prolonged heparin therapyJ.Arch Intern Med,2008,168(1):94-102.高亚玥，赵永强，王书杰.肝素制剂应用患者中血小板减少症的发病率及病因分析J.中日友好医院学报, 2010, 24(4):198-201,发病机制,肝素-PF4复合物是导致 HIT 的抗原，血小板激活脱颗粒后释放血小板因子4（PF4），与肝素结合，产生肝素-PF4复合物抗体，主要是IgG ，此抗体通过与血小板表面的Fc-a（IgG）受体结合而激活血小板并导致其促凝微颗粒和更多的 PF4 释放，从而产生相互促进的级联效应，同时促凝颗粒可促进大量凝血酶产生，并导致矛盾性血栓形成。,Kelton JG, Smith JW, Warkentin TE, et al. Immunoglobulin G from patients with heparin-induced thrombocytopenia binds toa complex of heparin and platelet factor 4. Blood, 1994, 83: 3232-3239.,发病机制,普通肝素是从动物中提取的一种粘多糖磷酸酯(分子量在3000到30000Da)。低分子量肝素(分子量在2000到10000Da)是通过化学或酶学过程从普通肝素中分离得到的。达肝素钠是从猪肠粘膜制备的通过可控亚硝酸解聚作用而产生的，其平均分子量为5000Da。低分子肝素钙是由猪肠粘膜获取的硫酸氨基葡聚糖(肝素)片段，其分子量小于8000Da。依诺肝素钠也是由猪小肠粘膜提取的肝素经苄基酯化后，碱降解获取的硫酸氨基葡聚糖片段的钠盐，其分子量在3500-5500Da。,于淼，都军，崔炜.低分子肝素诱导的血小板减少症发病率及其相关因素分析D河北:河北医科大学，2010 5,肝素与PF4连接的程度取决于肝素链的长度，或是分子量(最佳地至少14-16糖，分子量4500Da)与它的硫酸化程度。 因而肝素致HIT发生率（2-3%）较低分子肝素高（1%）,于淼，都军，崔炜.低分子肝素诱导的血小板减少症发病率及其相关因素分析D河北:河北医科大学，2010,并发症,25%的HIT患者伴发血栓形成，常见于深静脉血栓形成和/或肺栓塞（占HIT患者的17%-55%）、动脉栓塞如肢体动脉栓塞、血栓性脑卒中、心肌梗塞等，约有5-10%HIT患者死于HIT的血栓形成并发症。 其他少见的并发症有静脉坏疽、肝素注射部位皮肤坏死、肾上腺缺血性坏死、弥散性血管内凝血、出血和系统性表现如发热、寒战、心动过速、高血压、心跳呼吸骤停等。,Warkentin TE,Roberts RS,Hish J,et al.An improved defi nition of immune heparin-induced thrombocytopenia in postoperative orthopedic patients.Arch Intern Med,2003,163:2518-2524. Warkentin TE ,Roberts RS,Hirsh J,et al.Heparin induced skin lesions and other unusual sequelae of the heparin-induced thrombocytopenia syndrome:a nested cohort study. Chest, 2005,127:1857-1861.,如何诊断？,临床表现（核心作用）：Warkentin 4 Ts评分系统 血小板减少量 肝素治疗和血小板减少的时间差 血栓形成 致血小板减少的原因 血小板激活的抗PF4抗体检测（时间缓慢、单一抗体阳性不能诊断HIT）,Bryant A, Low J, Austin S, et al. Timely diagnosis and management of heparin-induced thrombocytopenia in a frequent request, low incidence single centre using clinical 4Ts score and particle gel immunoassay. Br J Haematol, 2008, 143: 721-726.,影响因素,肝素的类型：牛的普通肝素猪的普通肝素猪的低分子肝素； 应用肝素治疗病人类型：手术后内科治疗产科 国内某研究发现高龄、慢性阻塞性肺疾病、心衰疾病患者更易出现HIT。,Warkentin TE. Heparin-induced skin lesions. Br J Haematol, 1996, 92(2):494-497.于淼，都军，崔炜.低分子肝素诱导的血小板减少症发病率及其相关因素分析D河北:河北医科大学，2010,影响因素,抗血小板药物国内有实验证实，在家兔体内给药实验中氯吡格雷、阿司匹林单用或联用都可抑制肝素激活血小板的作用。国外研究也证实氯吡格雷和阿司匹林的联合应用不能阻止临床 HIT 的发生。然而，他们通过体外试验表明，抗血小板药物很有可能提高了 HIT 抗体激活血小板的阈值。,杨颖，崔炜.阿司匹林和氯吡格雷对兔肝素所致血小板活化的影响. D河北:河北医科大学，2008 Selleng K, Selleng S, Raschke R, et al. Immune heparin-induced thrombocytopenia can occur in patients receiving clopidogrel and aspirin. Am J Hematol, 2005, 78(3):188-192,治疗,如怀疑HIT可能性 立即停用肝素类制剂，进行替代抗凝方案（重组水蛭素、阿加曲班等），肾功能不全时推荐阿加曲班。 输注血小板（严重血小板减少患者，有较大出血风险时）,Linkins LA, Dans AL, Moores LK, et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: Americ