恶性淋巴瘤13

第六篇 血液系统疾病,第六章,淋巴瘤,龙应香,学时数：2学时,讲授目的和要求,1.掌握霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的典型淋巴结病理学特征，组织学分型，临床表现，诊断依据，临床分期2.熟悉淋巴瘤的治疗原则,讲授主要内容,概述 病因和发病机制 病理 临床表现 实验室检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,恶性淋巴瘤,一、概论恶性淋巴瘤是原发于淋巴结及其他器官中的淋巴组织的恶性肿瘤，是造血系统恶性疾病之一， 分为两大类：1、霍奇金病 （Hodgkins Disease，HL）2、非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma， NHL）,恶性淋巴瘤,在我国常见恶性肿瘤中占第八位。 每年发病24/10万人口。 发病年龄有两个高峰，2030和60岁左右。 男女之比为2.423.7:1。 我国淋巴瘤发病年龄较年青 , NHL多于HL。,恶性淋巴瘤,HL有90起源于淋巴结，仅10起源于结外淋巴组织。 NHL则约60起源于淋巴结，40起源于结外淋巴组织。 HL的治愈率可高达70%以上。 NHL的预后较差，但亦有部分经积极治疗而获得治愈。,恶性淋巴瘤,二、病因学1、病毒感染疱疹型DNA病毒、C型逆转录病毒。人类Burkitt淋巴瘤与EB病毒的感染有关。人类周围型T细胞型淋巴瘤与人类T细胞淋巴瘤病毒（HTLV-1）感染相关。,恶性淋巴瘤,2、免疫抑制器官移植、自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎；某些先天性免疫缺陷病，如毛细血管扩张性共济失调等；原发性免疫缺陷及获得免疫缺陷（AIDS ）患者。,恶性淋巴瘤,3、 环境因素电离辐射、临床上曾接受放射及化学治疗病人。 4、其他常伴有染色体异常。硫唑嘌呤、苯妥因钠等药物与淋巴瘤发生有关。,恶性淋巴瘤,三、病理及分类诊断恶性淋巴瘤组织学依据：1. 淋巴结正常结构破坏2. 淋巴结包膜浸润3. 细胞呈异型性,恶性淋巴瘤,1、霍奇金病（HL）组织学特点为细胞成分复杂。包括肿瘤细胞及各种炎症细胞，具有诊断意义的巨细胞双核者称为 Reed一Sternberg 氏（ R-S）细胞,也称镜影细胞，即HL真正的肿瘤细胞。单个核者，称为霍奇金细胞。其它成分如淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞、组织细胞及胶元纤维均属组织反应。,恶性淋巴瘤,霍奇金病的病理组织学分为四型： （1）淋巴细胞为主型（LP）- 预后好 （2）结节硬化型（NS）-预后较好 （3）混合细胞型（MC）-预后较差 （4）淋巴细胞消减型（LD）-预后差,经典型霍奇金淋巴瘤,图: 淋巴结活检组织学表现为中等大小和大的淋巴瘤细胞 的弥漫侵犯,正常的淋巴结结构消失( HE染色,100倍; 右下角插图为高倍镜视野400倍),WHO的2000年分类结合侵袭程度，能更好地理解分类 B细胞肿瘤 T和NK细胞肿瘤 惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 覃样霉菌病SS 淋巴浆细胞性淋巴瘤 成人T细胞白血病(慢性) 滤泡性淋巴瘤(I，II级) T细胞颗粒淋巴细胞白血病 MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 侵袭性淋巴瘤 B细胞前淋巴细胞白血病 外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 滤泡性淋巴瘤(III级) 血管免疫母细胞性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 肠道T细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞型淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型浆细胞瘤骨髓瘤 间变性大细胞淋巴瘤(T，裸细胞)肠病型T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤成人T细胞白血病(急性) 高度侵袭性淋巴瘤 前B淋巴母细胞性 前T淋巴母细胞性伯基特淋巴瘤,恶性淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤临床工作分类（1982） 低度恶性：A. 小细胞型淋巴瘤B. 滤泡性淋巴瘤, 小裂细胞为主型C. 滤泡性淋巴瘤, 混合细胞型 (小裂细胞 与大裂细胞),恶性淋巴瘤,中度恶性:D. 滤泡性, 大细胞为主型E. 弥漫性, 小裂细胞型F. 弥漫性, 混合细胞型 (小裂细胞与大裂 细胞)G. 弥漫性, 大细胞型,恶性淋巴瘤,高度恶性:H. 大细胞, 免疫母细胞型I. 淋巴母细胞型(曲核或非曲核)J. 小无裂细胞型(Burkitts Lymphoma)此工作分型目前在世界各国普遍采用。 1994年，提出“欧美改良分型”，简称 Real分型，增加新类型，已逐步为医学界所接受。,WHO的2001年新分类B细胞淋巴瘤 前B细胞肿瘤前B淋巴母细胞性白血病淋巴瘤（B-ALL） 成熟（外周）B细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病小淋巴细胞性淋巴瘤（B-CLL/SLL） 前淋巴细胞性白血病（B-PLL） 淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）脾边缘区B细胞淋巴瘤，绒毛状淋巴细胞（SMZL） 毛细胞白血病（HCL） 浆细胞骨髓瘤浆细胞瘤（PCM/PCL）MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL） 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，单核样B细胞淋巴瘤（MZL） 滤泡性淋巴瘤（FL）(分级I、II、III)套细胞淋巴瘤 (MCL)弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBLC） 变型：中心母细胞性、免疫母细胞、富于T细胞和组织型、淋巴瘤样肉芽肿型、间变性大B细胞型、浆母细胞型 亚型：纵隔(胸腺)、血管内、原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤（BL）,T细胞淋巴瘤 前T细胞肿瘤前T淋巴母细胞淋巴瘤白血病（T-LBL/ALL） 成熟T细胞和NK细胞肿瘤慢性前淋巴细胞性白血病（T-PLL） 颗粒淋巴细胞性白血病（T-LGL）侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）成人T细胞淋巴瘤白血病（ATCL/L） （SMZL） 结外NKT细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤覃样肉芽肿Sezary综合征间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性皮肤型 外周T细胞淋巴瘤，无其他特征（PTCL） 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITCL） 间变性大细胞性淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性全身型,尽管近年来，对淋巴瘤的分类（型）进行了不断探索，提出了一些新的分型，但是这些分类仍然很繁杂。目前较普遍的作法：仍以工作分型为基础，参考上述分类，再通过系列单抗的免疫组化染色及染色体检查了解免疫表型与细胞遗传特性等。以便深入了解本病的本质特征，为以后选择治疗方案，判断预后提供依据,恶性淋巴瘤,四、临床表现： （1）症状和体征1）浅表淋巴结肿大：以浅表淋巴结肿大为首发 症状者占60%以上，发生在颈部者占6080，其次为腋下占620，腹股沟6一12。淋巴结肿大常不对称。质韧而有弹性，无疼痛。早期互不相连。 2、鉴别诊断浅表淋巴结肿大应与淋巴结结核、慢性淋巴结炎、淋巴结转移癌和白血病鉴别。凡直经 1CM的淋巴结肿大，观察6周以上仍不消退者，应作活检。无浅表淋巴结肿大的纵隔肺门肿块，常需与肺癌、结节病等鉴别。,颈部 小肠,恶性淋巴瘤,2）咽淋巴环受侵：指鼻咽部、软腭、扁桃体、 舌根在内的环状淋巴组织。多见于NHL，HL罕见。表现为扁桃体肿大，口咽或鼻咽 肿块，呼吸困难；易侵犯胃及腹膜后淋巴结。,全身症状有些病例以不明原因持续或周期性发热为主要起病症状盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒和乏力多见于HL患者,恶性淋巴瘤,3）纵隔淋巴结及胸部器官受累：上腔静脉阻塞综合征、肺浸润、肺不张、胸腔积液、心包积液。4）腹腔淋巴结受累：腹痛、腰痛、腹块、大小便困难。也可无症状。消化道粘膜下淋巴组织受累：腹痛、腹泻、肠梗阻、便血、肠穿孔、吸收不良综合症。,恶性淋巴瘤,5）脾肿大：多见于HL，占1/3，可伴腹 腔淋巴结病变。6）肝大及肝功能异常：多见于晚期病人。7）骨骼病变：占12，主要为NHL。最常见于胸椎和腰椎, 肋骨和颅骨次之。骨痛、病理性骨折。,恶性淋巴瘤,8）皮肤病变：特异性病变发生在真皮内，表 现为多样化，肿块、结节、浸润性斑块， 溃疡、 丘疹、斑疹，称为蕈样霉菌病非特异皮肤病变仅为普通炎症改变 搔痒、痒疹、带状疱疹,原发皮肤滤泡中心淋巴瘤：不同表现,原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型,恶性淋巴瘤,9）神经系统病变 头痛、颅内压增高、 颅神经瘫痪、癫痫发作、脊髓压迫及截瘫 10）泌尿生殖系统病变 腰痛、肾区肿块、睾丸肿块、子宫或卵巢肿块 11）骨髓侵犯 NHL多见可并发白血病,恶性淋巴瘤,12）全身症状 发热体温38，不规则热型，或特征性周期热型-回归热。 盗汗。 体重下降（无特殊原因半年内体重减轻10以上）。有三种之一者被定为有B症状。,Fever and systematic symptoms,About 27% of cases of lymphoma present fever at diagnosis. The fever pattern may be irregular and could be both low and high grade. Rarely, a cyclic pattern of high fever for 1 or 2 weeks alternating with afebrile periods of similar duration is seen and called pel-Ebstein fever,恶性淋巴瘤,（2）血液学改变HL常有中度贫血，粒细胞增高，部分可有嗜酸性粒细胞增高，淋巴细胞减少，可有类白血病反应。骨髓涂片常呈粒细胞增生旺盛，类似感染性骨髓像。很少发现R-S细胞。血沉增速。,恶性淋巴瘤,NHL常有贫血，可发生自身溶血性贫血 （Coombs试验阳性）, 骨髓侵犯常见, 末梢血可出现白血病血像 与急淋白血病很难鉴别 （3）血液生化血钙增高、血磷降低、血清碱性磷酸酶增高 乳酸脱氢酶增高,霍奇金病骨髓象（1）,霍奇金病骨髓象（2）,霍奇金病骨髓象（3）,（4）影像学检查1.浅表淋巴结检查2.纵膈和肺检查3.腹腔4.肝脾检查5.Petct检查,非霍奇金淋巴瘤骨髓象（原淋巴肉瘤细胞型）,非霍奇金淋巴瘤骨髓象（组织肉瘤细胞型）,恶性淋巴瘤,五、诊断、鉴别诊断 （1）诊断1）淋巴组织活检。2）详细采集病史，特别注意有无B症状。3）仔细全面的体格检查4）实验室检查：血常规、血沉、血清碱 性磷酸酶、乳酸脱氢酶、肝肾功能检查,恶性淋巴瘤,5）骨髓穿刺或活检6）影像学检查：胸部正侧位X线检查腹部 B超检查 骨照片胸、腹和盆腔CT扫描,对慢性、无痛性淋巴结肿大者要考虑淋巴瘤的可能。主要依靠临床表现、影像检查及病理学检查详细的病史及细致的体格检查为诊断提供线索和病情发展情况；X线和B超检查可了解肺部、纵膈及腹部等深部淋巴结病变；病理学检查证实或明确诊断病理学诊断：淋巴结穿刺与活检,诊断标准,恶性淋巴瘤,（2）鉴别诊断浅表淋巴结肿大应与淋巴结结核、慢性淋巴结炎、淋巴结转移癌和白血病鉴别。凡直经 1CM 的淋巴结肿大，观察6周以上仍不消者，应作活检无浅表淋巴结肿大的纵隔肺门肿块，常需与肺癌、结节病等鉴别,分 期,仅仅确诊HL及类型是不全面的，还必须确定病变累及的部位及范围，以便制定合理的治疗方案。HL的分期能很好的反映病变的程度及范围NHL的临床分期一直参考HL国际分期原则，但由于NHL恶性程度很不均一，临床差别很大，所以治疗方案和判断预后多依赖病理分型和免疫分型等生物学特性,六、临床分期 Ann Arbor 分期 分期 侵 犯 范 围 侵犯单个淋巴结区域（）或单个结外部位E） 侵犯两个以上淋巴结区域，但均在隔肌的同侧 （ ）或除此之外，伴有同 侧的局限性结外器官侵犯（ E）, 隔肌上下淋巴结区域均有（），可伴有局 限性结外器官侵犯（ E ） 或伴有脾侵犯（ S）。或两者均侵犯 （ES） 弥漫性、播散性结外器官或组织侵犯，不论有无淋巴结侵犯各期再按有无 “B”症状分为A、B两类,两类淋巴瘤的比较HL NHL 病理学特点： 疾病单元 单一疾病 一组疾病 瘤细胞 R-S细胞 各类各阶段淋巴 细胞 ，组织细胞 反应性成分 较多 少 临床特点： 首发表现 常为淋巴结肿大 常有结外病变 发展速度 较慢 除低度恶性外，均较快,HL NHL扩展方式 淋巴道向邻近 淋巴道/血道向邻近或淋巴结扩散 远处组织扩散 侵犯范围 常局限于淋巴结 侵犯较广B症状 30%-35% 10%-15%全身衰弱 少见 多见受侵部位：咽淋巴环 很少 多见滑车上淋巴结 很少 多见纵隔 较多 较少（除淋巴母外）,HL NHL结外病变 较少，发生较晚 较多，发生较早肝 较少 较多脾 较多 较少肠系膜淋巴结 少见 多见胃肠道 很少 常见腹部包块 少见 多见中枢神经系统 很少 有时皮肤 很少 有时,HL NHL对治疗反应 比较恒定 差异大 放疗后失败 邻近区域再发 远处播散 预后 较好 视恶性程度而异,恶性淋巴瘤,七、治疗霍奇金病治疗：1、剖腹分期手术已被放弃2、以联合化疗治疗何杰金病为主3、化疗后对巨大瘤块部位或残留病灶加局部侵犯野放疗，不再使用扩野放疗4、化疗后的补充放疗，可能2030Gy已够,恶性淋巴瘤,霍奇金病治疗:4、化疗方案，首选ABVD或EBVD，以减少诱发第二癌的危险及造成不育的可能性5、化疗疗程，可能不需6个疗程，可试用4个疗程。减少化疗程数及减低放疗剂量有助于减少远期不良效应,恶性淋巴瘤,ABVD方案ADR 25mg/m2 iv 第1、14天BLM I0mgm2 iv 第1、14天VLB 6mgm2 iv 第1、14天DTIC 375mg/m2 iv 第1、14天每28天一疗程，共用46疗程,恶性淋巴瘤,MOPP方案HN2 6mgm2 iv 第1、8天VCR 1.4mgm2 iv 第1、8天PCB 100mgm2 P0 第114天Pred 40mgm2 P0 第114天每28天一疗程，共用6疗程,恶性淋巴瘤,复发后的补救治疗:1、放射后复发的患者，应使用标准的MOPP或ABVD化疗约50%一80%可望获缓解及长期存活2、化疗取得CR后，约1/3复发。如CR维持1年以后才复发，可再使用原化疗方案，仍有很大希望可获二次缓解3、如化疗CR后1年内复发，应改换治疗方案,恶性淋巴瘤,复发后的补救治疗:3、其他补救治疗方案，可试用CEVD(CCNUVP-16、Vindesine、Dexamethasone)等4、对原发抗药及较年青的复发患者，也可考虑在自身骨髓移植（ABTM）或干细胞移植加超大剂量化疗,恶性淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤： 低度恶性：1、治疗不必过于积极2、单药或CVP联合化疗或局部放疗3、有时可以密切观察,恶性淋巴瘤,中、高度恶性NHL：1、中、高度恶性NHL需积极的化疗2、用CHOP等含ADM的联合化疗方案3、化疗68疗程或至CR后3疗程4、对于化疗后残留病灶或化疗前局部巨大肿物（直径7cm）行局部辅助放疗,恶性淋巴瘤,高度恶性非霍奇金氏淋巴瘤：1、弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤，应采用短期、大剂量的联合化疗，药物包括大剂量CTX、大剂量Ara-C和大剂量MTX。中枢神经系统白血病预防2、淋巴母细胞性淋巴瘤，建议按急性淋巴细胞白血病处理,恶性淋巴瘤,CHOP方案CTX 750mgm2 iv 第1天VCR 1.4mg/m2 iv 第1天ADR 50mgm2 iv 第1天Pred 60mgm2 po 第15天每3周一疗程，至少6疗程。,恶性淋巴瘤,第二代化疗方案1、包括COMLA、BACOP、M-BACOD、ProMACE-MOPP等2、主要系根据Goldie-Coleman理论增加药物种类,恶性淋巴瘤,第三代化疗方案包括 COP-BLAMIII、MCOP-B、ProMACE-CytaBOM等以提高剂量强度为目的,恶性淋巴瘤,90年代以来，许多学者对这些方案分别作了随机对照研究，认为：1、新的第二、第三代化疗方案疗效并不优于CHOP2、上述研究结果已得到普遍承认, 并确认CHOP为中、高度恶性淋巴瘤的标治疗方案,恶性淋巴瘤,NHL挽救治疗（Salvage Therapy) CHOP诱导治疗失败（不能取得CR）者，或CR后复发者，）可采用挽救治疗。 可采用的方案包括IMVP-16，DHAP及ESHAP。通常效果并不理想。,恶性淋巴瘤,近年来，对治疗失败的病例，应用自身骨髓移植（ABMT）或末梢血干细胞支持下强烈化疗放疗的治疗试验十分风行有人将之称为第四代治疗方案,恶性淋巴瘤,干细胞移植支持下的超大剂量化疗首次治疗CR复发（Relapse 1），或挽救治疗后再次CR（CR 2）患者，可用自身干细胞移植支持下的超大剂量化疗,恶性淋巴瘤,对ABMT后又复发的病例，很少能再次取得长期无病生存 对骨髓移植不能取得CR或短期内复发者，只能给予姑息治疗，包括局部姑息性放疗,恶性淋巴瘤,标准的CHOP治疗，可使约40的大细胞型淋巴瘤（DLCL）获长期缓解，大多数病人终将复发。复发护的挽救治疗（Salvage Therapy）通常疗效有限,恶性淋巴瘤,中度恶性淋巴瘤危险因素中度恶性淋巴瘤以弥漫性