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Cancer genetics第十二章 肿瘤遗传(cancer genetics) 肿瘤的发生是由遗传因素和环境因素共同作用的结果,外因通过内因起作用,肿瘤是体细胞遗传病。一、遗传病与肿瘤及遗传性肿瘤二、体细胞癌变易感性的遗传基础三、肿瘤发生的遗传学说一、遗传病与肿瘤及遗传性肿瘤(一)遗传病与肿瘤1、染色体病的癌变倾向 Down综合征患者急性淋巴细胞性白血病的发病率高达 1/95(群体发病率为 1/3 000) Klinefelter综合征病人易继发乳房癌或性腺母细胞瘤 Turner综合征病人的条索状卵巢倾向于恶变为卵巢癌2、 单基因 病的癌变倾向(二)遗传性肿瘤1、单基因遗传的肿 瘤1)视网膜母细胞瘤( retinoblastoma)可根据受累眼睛的不同,分为单侧性和双侧性两种。约 40% 患者为遗传型,呈 AD遗传。遗传型患者发病较早,且多为双侧受累。视网膜母细胞瘤的典型家系2)乳腺癌90%的乳腺癌起源于乳腺导管上皮,其主要危害是常常发生转移。乳腺癌也可分为遗传型和散发型。AD遗传或多基因遗传连锁分析发现 BRCA1和 BRCA2两个基因和乳腺癌的发生密切相关,可能是肿瘤抑制基因。3) 神经母细胞瘤呈 AD遗传,可有外显不全。4) 恶性黑素瘤也可分为遗传型和非遗传型,遗传型患者发病早,原发病灶呈多发性,但存活率相对较高。2、癌家族 (cancer family)特点:( 1)人体各部位均可发生( 2)家族中发病率高( 3)发病年龄早( 4) AD遗传3、多基因遗传的肿瘤许多实体瘤均符合多基因遗传的特点。 江苏启东地区肝癌的遗传度(一级亲)达 53.08% 乳房癌:母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳房癌者,其一级亲属再发风险将高达 40-60%二、体细胞癌变易感性的遗传基础( 一)染色体畸变与肿瘤1.重排断裂点(癌断点)原发:标记染色体 (marker chromosome)染色体的畸变与某种疾病(肿瘤)有特定的联系,则这种畸变的染色体就称为标记染色体。如在慢性粒细胞性白血病人中发现的 Ph1小体( Philadelphia chromosome)。 但肿瘤特异性不很严格。继发:细胞转化癌变过程中出现二、体细胞癌变易感性的遗传基础(一)染色体畸变与肿瘤2.脆性部位中期分裂相染色体某些部位频现断裂、裂隙或三射体。分布具有非随机性,与重排断裂点或细胞癌基因同位或相邻。表现出结构不稳定,构成重排前提。( 二 )癌基因 (oncogene)癌基因:是指一段能引起细胞恶性转化的核苷酸顺序。1、 病毒癌基因和细胞癌基因 (v-onc & c-onc)1) 癌基因的发现Peyton Rous(1910)鸡肉瘤的无细胞抽提液 健康鸡 诱发肉瘤致癌病毒: Rous Sacoma Virus (RSV)RSV是一种 RNA病毒 :RNA(病毒 ) DNA(病毒 ) DNA( 宿主 ) + 病毒蛋白 病毒 - mRNA(病毒 )2)病毒癌基因的结构及作用人类细胞癌基因的编码蛋白质的功能3)病毒癌基因和细胞癌基因之间的区别与联系v-onc c-onc结构 无内含子 有内含子功能 非病毒的生长、 细胞正常生长分化繁殖所必需。 绝对必需。无致癌有急性致癌作用。 作用。联系 病毒癌基因来自细胞癌基因2、癌基因的命名与分类( 1)命名病毒癌基因:以首次发现该基因的肿瘤病毒命名,以小写英文字母表示。如 src,在 Rous sarcoma virus基因组内发现abl在 Abelson白血病病毒中发现sis系猿猴肉瘤 (simian sarcoma)病毒的癌基因ras则为鼠类肉瘤 (rat sarcoma)病毒的癌基因( 1)命名细胞癌基因:均需用大写英文字母表示。 已明确其细胞内正常产物的用该产物名称的缩写表示 :如原癌基因 PDGFB是血小板衍生因子 链基因(platelet derivative growth factor ),其对应的病毒癌基因是 v-sis。 还不了解其产物的细胞癌基因则沿用病毒癌基因的名称,如 v-abl的细胞癌基因为 ABL没有对应病毒癌基因的细胞癌基因则用其所致肿瘤的缩写命名,如 BRCA1、 BRCA2就是乳腺癌 (breast cancer)基因。( 2)分类:. src族该族癌基因产物主要是酪氨酸激酶及激酶抑制因子。如abl、 fes、 mos、 rat、 ros、 yes等. ras族该族基因产物是能与 GTP结合的蛋白激酶。如: H-ras、 K-ras、 N-ras. myc族该族癌基因产物主要是能和 DNA结合的核内蛋白。如 L-myc、 N-myc、 fos、 jun、 myb、 ski等.sis 族该族癌基因产物为生长因子和生长因子受体。如fms、 erbB1等1)原癌基因的点突变 (point mutation)点突变有细胞癌变的始动作用。3、原癌基因的激活2)转位激活 (transposition activation)( 1)过量表达:Burkitt淋巴瘤( 2)质的改变 :慢性粒细胞性白血病 (CML)4、基因扩增 (gene amplificatioin)多见于肿瘤的发展阶段,而少见与始动阶段5、癌基因的协同作用(三)肿瘤抑制基因(抑癌基因)(tumor supressor gene,TSG)正常细胞基因组内有抑制肿瘤形成的基因。这些基因被称为抗癌基因 (anti-oncogene)或肿瘤抑制基因 (tumor supressor gene).1、 视网膜母细
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