免疫学16-免疫耐受

免疫耐受 免疫耐受（ Immunological tolerance）：机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。免疫缺陷（ Immunodeficiency）：非特异性低应答或无应答状态 。耐受原 -引起免疫耐受的抗原。自身组织抗原 天然诱导耐受；非自身抗原 (如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等 ) 免疫原 特异性免疫应答耐受原 无特异性免疫应答第二节 免疫耐受形成的机制一 . 固有性免疫耐受 - 两种机制：A.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体；B.NK细胞存在抑制性受体。(一 )吞噬细胞对自身抗原的耐受吞噬细胞 (甘露糖受体） 识别微生物 (甘露糖 ) 杀死微生物；不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖） 不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞： A.红细胞衰老死亡 唾液酸结构消失 暴露N-已酰葡糖胺 被 吞噬细胞识别吞噬；B.理化因素 (如射线、药物等 ) 细胞结构改变 被吞噬细胞识别 ,损伤变性的自身细胞。(二 )NK细胞对自身抗原的耐受- 存在 KAR和 KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。病毒感染细胞 KIR识别分子 (如 MHC-I类分子 )表达 抑制性信号不足 被 NK细胞杀伤。NK细胞 KIR表达 自身免疫病。二 .中枢免疫耐受中枢免疫器官 (胸腺和骨髓 )内，发育中尚未成熟的T、 B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。A.胸腺内发育中的 T细胞 阳性选择和阴性选择 识别自身抗原的未成熟 T细胞凋亡。B.骨髓内发育中的 B细胞 (表达 mIgM的未成熟 B细胞 ) 阴性选择 识别自身抗原的未成熟 B细胞克隆消除或处于无反应性 (anergy)状态。三 .外周免疫耐受在外周免疫器官，成熟的 T和 B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。产生机制可归纳为六个方面：1.克隆无反应性导致耐受；2.活化诱导的细胞死亡导致耐受；3.克隆忽视导致耐受；4.免疫调节细胞所致耐受；5.独特型网络的致耐受作用；6.新学说 -危险模式假说的提出。1.克隆无反应性（ clonal anergy） 导致的耐受指在某些情况下， T、 B细胞虽然仍有与抗原反应的 TCR或 mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。（ 1）成熟 T细胞 活化信号 (两种 )之一缺乏 T细胞不活化，处于无反应状态。A. 自身组织 (外周 )抗原浓度低 刺激信号弱 T细胞不活化；B. APC表达协同刺激分子 (B7、 LFA-1及 CD40等 )异常 提供第二信号不足；C. 活化 T细胞 (自身反应性 )表达 CTLA-4 与 B7分子结合 抑制性信号 T细胞不活化。T细胞克隆无能细胞克隆无能 （ 2）成熟 B细胞 缺少刺激信号 处于无反 应状态。自身反应性 T细胞被清除或无功能 无第二信号刺激 B细胞 B细胞的活化抑制。B细胞克隆无能细胞克隆无能 2.活化诱导的细胞死亡 （ activation induced cell death, AICD） 导致的耐受FasL(自身反应性 T细胞 ) + Fas(自身反应性B细胞 ) 启动 AICD 针对自身抗原的细胞消除。动物实验证明：如果 Fas基因和 FasL基因发生突变 , 引起自身免疫病。 3.克隆忽视（ clonal ignorance）导致的耐受“ 隐蔽抗原 ” （如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等） 不与免疫细胞接触 逃避免疫系统作用。4.免疫调节细胞所致的耐受调节性 T细胞 分泌 TGF- 、 IL-10、 IL-4等抑制性细胞因子 抑制 Th和 CTL、 B淋巴细胞的免疫应答，维持自身耐受。 5.独特型网络的致耐受作用可能机制为： 独特型抗原决定簇 (B细胞 )+抗独特型抗体 B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制； 独特型抗原决定簇 (T细胞 )+抗独特型抗体 T细胞活化受抑制。6.新学说新学说 - 危险模式危险模式 (danger model)假说假说认为机体免疫系统并不能区分认为机体免疫系统并不能区分 “ 自己自己 ” 和和 “ 非己非己” ，只区分危险信号。，只区分危险信号。危险信号来源：损伤、异常死亡细胞；微生物的产物危险信号来源：损伤、异常死亡细胞；微生物的产物。预存型：如甘露糖和线粒体；预存型：如甘露糖和线粒体；诱导型：如热休克蛋白。诱导型：如热休克蛋白。 机制：机制：危险信号危险信号 活化活化 APC 活化 T细胞 引起免疫应答；无 危险信号危险信号 APC未活化 T细胞耐受。第三节 人工诱导免疫耐受形成一 .人工诱导免疫耐受形成的意义1.用于自身免疫病治疗：A.髓磷脂碱性蛋白 (MBP,口服 ) 小鼠 治疗实验性变态反应性脑脊髓炎（ EAE）；B.胰岛素 治疗非肥胖性糖尿病（ NOD）。 2. 用于超敏反应性疾病治疗：脱敏疗法治疗 I型超敏反应。3. 器官移植预防与治疗：单体抗原或免疫抑制剂（静脉） 受者 (移植前 ) 对移植物的耐受 (一定程度 )。 二 .人工诱导免疫耐受形成的条件(一 )抗原方面1.抗原的性质(1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。(2)表位不同鸡卵溶菌酶 (天然 ,含 N端表位 ) 诱导 Ts细胞活化 致免疫耐受；鸡卵溶菌酶 （ 去除 N端 3个氨基酸） 诱导Th细胞活化 辅助 B细胞产生 Ab。2.抗原的剂量小剂量 TD-Ag T细胞耐受大 剂量 TD-Ag和 TI-Ag T细胞和 B细胞耐受表 12- 1 低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受 高带耐受诱生抗原 小剂量 TD抗原 大剂量 TD或 TI抗原参与细胞 T细胞 T和 B细胞产生速度 快， 1天 慢， 8 15天持续时间 长 ,120 135天 短， 40 50天3.抗原注射的途径诱导耐受 : 经鼻内、口服、静脉注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射。4.抗原在体内的持续时间抗原持续刺激 免疫耐受；抗原消失 免疫耐受逐渐消退。5.不添加佐剂抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫 应答。 （二）机体方面的因素1.免疫系统的成熟程度抗原 胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受；抗原 成年期 不易诱导免疫耐受。2. 动物的种属和品系不同种属：大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。同一种属不同品系：HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性；HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性；HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。3.免疫抑制措施免疫抑制措施主要有：主要有： 亚致死量亚致死量 X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴线全身照射，杀灭绝大多数淋巴细胞；细胞； 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞；胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细胞；胞； 应用大剂量免疫抑制剂应用大剂量免疫抑制剂 (如环磷酰胺、环孢酶如环磷酰胺、环孢酶素素 A或或 FK506)， 抑制免疫反答抑制免疫反答 。 （三）新方法的应用（三）新方法的应用- 使用第二信号阻断剂使用第二信号阻断剂 CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白融合蛋白 与与 B7结合结合 阻阻断断 B7-CD28结合；结合； 抗抗 CD40L 与与 CD40L结合结合 阻断阻断 CD40-CD40L结合；结合； 异体胰岛异体胰岛 注入糖尿病大鼠胸腺内注入糖尿病大鼠胸腺内 血糖血糖恢复正常恢复正常 ,再移