01-颗粒剂工艺验证VIP

颗粒剂产品生产工艺及其变更验 证 文 件验证名称 验证证书编号颗粒剂产品生产工艺及其变更 SMP-VT-4001-01目 录1、验证的目的与计划1.1 验证的目的1.2 验证计划2、验证机构3、验证方案的起草与审批3.1 验证方案的起草3.2 验证方案的审核3.3 验证方案的批准4、颗粒剂生产工艺验证方案4.1 处方工艺及工艺流程4.1.1 处方工艺4.1.2 工艺流程4.2 批生产记录与标准操作规程4.2.1 批生产记录4.2.2 标准操作规程4.3 与工艺相关的验证文件4.4 工艺验证4.4.1 原辅料处理4.4.1.1 目的4.4.1.2 中间控制标准4.4.1.3 收集验证资料4.4.1.4 小结4.4.2 混合制粒4.4.2.1 目的4.4.2.2 中间控制标准4.4.2.3 收集验证资料4.4.2.4 小结4.4.3 颗粒包装4.4.3.1 目的4.4.3.2 中间控制标准4.4.3.3 收集验证资料4.4.3.4 小结4.4.4 成品质量稳定性验证4.4.4.1 目的4.4.4.2 成品质量标准4.4.4.3 收集验证资料4.4.4.4 小结5、验证方案的实施与记录5.1 处方工艺及工艺流程5.1.1 处方工艺5.1.1.1 处方5.1.1.2 工艺5.1.2 工艺流程5.2 批生产记录与标准操作规程5.2.1 批生产记录5.2.2 标准操作规程5.3 与工艺相关的验证文件5.4 工艺验证5.4.1 原辅料处理5.4.1.1 验证资料5.4.1.2 数据分析5.4.1.3 小结5.4.2 配料、制粒5.4.2.1 验证资料5.4.2.2 数据分析5.4.2.3 小结5.4.3 颗粒包装5.4.3.1 验证资料5.4.3.2 数据分析5.4.3.3 小结5.4.4 成品质量稳定性验证5.4.4.1 验证资料5.4.4.2 数据分析5.4.4.3 小结6、验证结果的总结及批准6.1 验证结果的总结6.2 验证结果的审核6.3 验证结果的批准7、变更后的再验证8、附录1 验证的目的与计划1.1 验证的目的根据 98 版 GMP 的要求，为了保证颗粒剂在生产过程中，质量稳定，中间控制符合内控要求，保证生产 工艺在生产过程中的顺利进行，应该对生产工艺进行验证。1.2 验证计划本验证以牛磺酸颗粒剂试生产 990001、990002、990003 三批为代表， 对颗粒剂生产工艺进行验证，根据三批产品生产过程中的工艺执行情况，中间控制情况及成品质量的考查，对所得数据进行整理、分析、总结 ，得出验证结果。2、验证机构：验证参与部门：生产技术部、质量部、制 剂车间验证负责部门：生产技术部3、验证方案的审核与批准3.1 验证方案的起草3.1 验证方案的起草验证名称： 颗粒剂生产工艺验证 起草人：编 号： 日期：3.2 验证方案的审核审核意见：审 核 人 签 名 日 期生产技术部负责人质量部负责人制剂车间负责人3.3 验证方案的批准批准意见：批 准 人：批准日期：4、颗粒剂生产工艺验证方案4.1 处方工艺及工艺流程4.1.1 处方工艺提供牛磺酸颗粒剂的处方及生产工艺4.1.2 工艺流程用方框图标明颗粒剂生产工艺流程4.2 批生产记录与标准操作规程4.2.1 批生产记录1)阐 述批生产记录的内容与形式。2)与本 验证有关的批生产记录内容及存放。4.2.2 标准操作规程阐述与颗粒剂生产有关的 SOP 及存档情况。4.3 与工艺相关的验证文件提供空气净化系统、纯化水系统、厂房及 设备的有关验证文件及验证文件编号。4.4 工艺验证4.4.1 原辅料处理4.4.1.1 目的经过检验合格后的原辅因粒度达不到工艺要求而进行粉碎，过筛处理，以保证生产正常。4.4.1.2 中间控制标准项目 标准外观 应符合工艺要求粒度 100目4.4.1.3 收集验证资料对牛磺酸颗粒剂三个试生产批次的生产时，原辅料的粉碎过筛后各物料的粒度及外观进行筛目分析，并 记录其结果。4.4.1.4 小结对分析所得结果进行总结并得到结论。4.4.2 混合、制粒4.4.2.1 目的确认原辅料的混合、制粒的过程以及颗粒情况达到工艺要求。4.4.2.2 中间控制标准项目 标准预混均一性 应符合要求水分（干燥失重） 1.0%颗粒率 92%能通过 1 号筛，但不能通过 4 号筛的颗粒重量（kg）颗粒率=-100%所称取的颗粒总重制粒工序收率98%4.4.2.3 收集验证资料在牛磺酸颗粒剂三批生产中，收集预混时间与含量均一性的数据以及制粒的腾腾床干燥时间与水分的关系，对颗粒率进行筛目分析，并计算颗粒工序收率，记录所得各数据。4.4.2.4 小结对所得数据进行分析、总结，得出 结论。4.4.3 颗粒包装4.4.3.1 目的确认颗粒包装的牛磺酸颗粒剂质量能达到要求。4.4.3.2 中间控制的标准项目 标准装量差异 应符合药典规定密封性 应符合内控标准收 率 97%包装后待包装品总重（kg）收率=-100%领取颗粒重+铝箔重（kg）4.4.3.3 收集验证资料对三个批次试生产牛磺酸颗粒剂在颗粒包装过程中机速与平均装量。装量差异、密封性之间的关系进行考查， 记录考查数据并考核颗粒包装工序的收率。4.4.3.4 小结对所收集的数据进行分析并得出结论。4.4.4 成品质量稳定性验证4.4.4.1 目的确认成品质量稳定重现性好。4.4.4.2 成品质量标准项目 标准装量差异 应符合药典规定干燥失重 1%溶化性 应符合药典规定含量 95%105%密封性 应符合内控标准4.4.4.3 收集验证资料对三批牛磺酸颗粒剂成品质量进行检验，记录检验结果。4.4.4.4 小结对所得数据进行分析并加以总结。5、验证的实施与记录5.1 处方工艺与工艺流程5.1.1 处方工艺5.1.1.1 处方：氨基乙磺酸 400 g蔗糖 800 g葡萄糖 800 g5%L-HPC q.s制 成 1000 袋 5.1.1.2 工艺原辅料 处理将氨基乙磺酸、蔗糖分别粉碎过 100 目筛，葡萄糖 过 100 目筛， 备用。操作按处方准确称取氨基乙磺酸、糖粉、葡萄糖，投入湿法制粒机中，预混3min。加入 5% L-HPC 溶液作粘合剂，制成软材，用 20 目尼龙制成颗粒。 6080沸腾 干燥机中干燥，干燥的颗粒分别用 10 目筛整粒，如细粉过多则用 70 目筛筛去细粉。检验合格后复合膜包装即得。5.1.2 工艺流程颗粒剂生产工艺流程见附录 1，颗粒剂生产工艺流程图。5.2 批生产记录与标准操作规程5.2.1 批生产记录批生产记录应能及时、准确、真实地反映生产过程中的每一具体操作步骤和内容，具有质量的可追踪性。其内容包括： 产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者签名、有关操作与设备、相关生 产阶段的 产品数量、物料平衡的计算、生产过 程的控制记录及特殊问题的记录。其具体形式可见颗粒剂批生产记录。与本验证有关的 990001、990002、990003 三批牛磺酸颗粒剂批生产记录由质量部存档保存。5.2.2 标准操作规程与本验证有关的标准操作规程，详见各相关工序的岗位 SOP、设备 SOP、岗位清洁 SOP、设备清洁 SOP 及中间控制 SOP 等。5.3 与工艺相关的验证文件序号 验 证 名 称 验证文件编号1 生产厂房验证 SMP-VT-2002-012 空气净化系统验证 SMP-VT-2003-013 纯化水系统验证 SMP-VT-2001-014 SHK-220（A）湿法混合制粒机验证 SMP-VT-3001-015 FL-120A 沸腾干燥制粒机验证 SMP-VT-3002-016 SB-80 型自动 包装机验证 SMP-VT-3009-015.4 工艺验证5.4.1 原辅料处理5.4.1.1 验证资料根据工艺要求，主药、蔗糖粉碎过 100 目筛，葡萄糖过 100 筛，以筛去其中的黑点等异物，达到粒度要求。按本操作规程有关 SOP 进行生产后，对其结果进行抽样检查，结果如下：名 称 氨基乙磺酸 蔗 糖 葡 萄 糖外 观粒 度注：表中以“”表示外观无黑点,无异物,粒度达到工艺要求,以“表示不符合工艺要求。5.4.1.2 数据分析5.4.1.3 小结5.4.2 混合、制粒5.4.2.1 验证资料（检验报告见附录 2）按处方量称取处理后的原辅料，投入湿法混合造粒机中混合， 并随机取样检测，对混合时间与混合粉末含量均一性之间的关系作出验证，基结果如下：含量测定批次 理论含量混合时间 (min) 样 1 样 2 样 3平均含量13990001513990002513 9900035向混合均匀后的物料中加入适量的 5L-HPC 溶液，搅拌制粒 3min，沸腾干燥机 70干燥，对干燥时间与颗粒水份之间的关系作出 验证，其结果如下：时间批次 水份 5min 10min 15min 20min990001990002990003干燥后的颗粒经 10 目尼龙筛整粒后，其粒度分析数据如下表：（取 2kg 整粒后的颗粒进行筛目分析）颗粒分析 批次1 号 筛 以 上 的 比 例14 号筛之间 的比例4 号筛以下 的比例990001990002990003为了保证产品在生产贮存过程中不至于发生结块、变硬等现象，以及整粒后的颗粒含量应均匀，必须对颗粒的干燥失重和含量的均一性进行验证，具体数据如下：样品号批次 项目样 1 样 2 样 3 平均值含量990001干燥失重含量990002干燥失重含量990003干燥失重各个批次收率情况如下表：批 次收 率5.4.2.2 数据分析5.4.2.3 小结5.4.3 颗粒包装5.4.3.1 验证资料（检验报告见附录 3）与待包装品平均装量、装量差异及密封性的关系记录及颗粒包装工序收率情况记录如下表：批 次 990001 990002 990003机速 (包/分) 60 70 80 60 70 80 60 70 80平均装量装量差异密封性收 率表中密封性以检漏试验合格为符合工艺要求，以“”表示平均装量，装量差异、密封性合格，以“”表示不符合质量要求。5.4.3.2 数据分析5.4.3.3 小结5.4.4 成品质量稳定性验证5.4.4.1 验证资料（检验报告见附录 4）三批牛磺酸颗粒剂成品检验情况记录如下：批次 项目 装量差异 干燥失重 溶化性 含量 密封性9900019900029900035.4.4.2 数据分析5.4.4.3 小结6、验证结果的总结及批准6.1 验证结果的总结6.2 验证结果的审核审核意见：审核人： 日期：6.3 验证结果的批准批准意见：批准人： 日期：7、生产工艺的变更及再验证生产过程中，原辅料的物理化学性质（密度、粒度、粘度、水分），生产工艺条件参数（如干燥温度、 搅拌时间）等生产操作和产品质量的因素发生变化时，要进行产品的生产工艺再验。原有工艺生 产过程中，认为中间控制及质量控制作出改进时，必须进行生产工艺的再验证。工艺设备有了 较大变更或采