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一、甾体激素类药物概况1.甾体激素类药物 指 分子结构中含有甾体结构的激素类药物，主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。u 皮质激素类药物用于临床的有 醋酸可的松、氢化可的松、醋酸地塞米松、醋酸氟轻松等。u 性激素分为雄性激素和蛋白同化激素、雌激素及孕激素等，例如 甲睾酮、苯丙酸诺龙、快雌醇、黄体酮等药物。2. 甾体和激素药物基本信息l 甾体和激素药物在防治疾病方面发挥重要作用，包括医药、兽药和农药， 国外已经上市的甾体和激素类药物有 400多种 ,我国现有品种约占其三分之一 ，离世界先进水平距离很大，甾体和激素类药物还有很大的发展空间。 l 目前，国家已把甾体激素药物新资源开发作为医药行业近期技术发展的方向和重点之一。 许多甾体药物特别是技术含量高的甾体药物的研究在我国还是空白，急需研究开发 。l 在甾体和激素药物的研发和产业化方面，湖北省已经拥有相当好的基础，除了以黄姜为主的原料源头外，还拥有一批已经在国内外市场立足的企业和研究机构。l 目前我省已加工的黄姜产业链产品有： 皂素、双烯、澳氏氧化物、雄烯二酮、雄烯二醇、去氢表雄酮、表雄酮、单脂脱溴等 。 存在的主要问题是生产技术含量较低，产品深加工程度不够，附加值偏低，产业链位置较前 。这些产品是甾体激素药物合成非常宝贵的原料。把这些价值较低的原料进一步深加工成甾体药物后可使这些产品的附加值大大提高。 二、黄姜皂素及其下游药物1.我国从 20世纪 80年代初期开展野生药用薯蓣的引种驯化栽培研究工作，以我国的盾叶薯蓣（黄姜）、小花盾叶薯蓣（白姜）为代表，经过20多年的发展，高峰期盾叶薯蓣种植面积高达200万亩，下面主要种植分布情况：陨西、郧县A.湖北省十堰地区 房县、竹山 种植面积约 100万亩，年产皂素约 300吨竹溪、保康、南漳等安康市B. 陕西安康地区 旬阳 全市黄姜总产量达 37.41万吨，实现产值 5.68亿元， 白河2003年底，安康市共有黄姜加工企业 28个，从业人员 1156人，现产值 2.3亿元，销售收入 1.96亿元；C. 河南 内乡、淅川、西峡等县面积不少于 15万亩；D. 湖南 安化等县面积不少于 15万亩；E. 云南 丽江、罗平等县不少于 15万亩2.薯蓣皂甙元为原料合成甾体激素中间体和以皮质激素、性激素、蛋白同化激素为主的数千种国计民生特需的甾体激素类药物，如 :双烯酮醋酸酯（简称双烯）、黄体酮（孕酮）、去氢表雄酮、醋酸孕酮（单酯）、强敌松、可的松系列以及催产素、孕药及化妆类产品 等多达上千个品种。医药界称其为 “药用黄金 ” 。合成黄 姜多步合成提取黄 姜3.甾体激素类药物属于国内外市场近 100年来长盛不衰的药品系列，其主要原因是该类药品具 有用途多、药理活性强、临床应用广 等特点。 薯蓣皂甙元是各种天然甾体激素类药物的主要原料，早已被世界各国所使用，并且有每年递增15% 的市场需求趋势。 1998年产值约 4亿元， 1999年产值近 10亿元。1999年天津药业年消耗薯蓣皂甙元 330吨。 据国内有关专家分析，我国年需求薯蓣皂甙元 1500吨左右，其中 皮质激素产量占 88%以上 ，其余的 12%主要是雌激素、孕激素、雄性激素和蛋白同化激素等。 国外甾体激素药物 1990年销售额为 108亿美元，年平均增长率 10.3%， 2000年销售额达 200亿元，占医药产品销售总额的比率上升到 6%。在甾体激素药物的总销售额中，皮质激素药物的份额约占 50% - 60%，在药物品种中，皮质激素占 50% 左右，其生产量占甾体激素药物生产总量的 80%。其它为性激素和蛋白同化激素。 1997年起世界银行将薯蓣列为我国贫困地区的重点发展项目，据报道，薯蓣皂甙元将成为 21世纪全球最紧缺的药材之一。皂素系列中间体参考价格表：序号 产品 市场价格（万元 /吨）1 皂素 48-502 双烯醇酮醋酸酯 80-1003 去氢表雄酮 1304 19-去甲基雄烯二酮 6505 17- 羟基黄体酮 290-3206 沃氏氧化物 1407 雄甾 -4-烯 -3-酮 -1-酸 5108 霉菌氧化物 2104. 皂素生产面临的重要的问题是污染问题。 以下是对昆明某皂 素厂的设计生产分析：该厂设计生产能力为 20吨 /年，每年 6月份开始生产， 12月底结束，该厂 2000年实际生产量为 13吨 /年， 2001年实际产量为 11吨 /年。该厂每年 5月份开始收购野生资源，实际生产数据表明需要 234吨野生黄姜方可生产 1吨皂素，同时消耗 95% 的硫酸 62.5吨， 85%的石灰 45吨，产生污水1000吨 。而 近几年， 假设 我国年产皂甙元 1000吨左右，也就是说在生产水解物过程中产生的直接污水高达 100万吨 ，相当于 350万城市人口一天的正常用水量（城市人口每人每天正常用水量为 0.3 吨） 。如果将这些污水直接排放将产生难以测算的环境污染 。 目前国内大多数水解厂在加工过程中造成的污水较为严重，却没有较多地进行污水处理。墨西哥菊叶薯蓣的皂素和淀粉含量较高，而纤维素含量较低，如果用墨西哥菊叶薯蓣为原料进行水解物的生产，产生的污水可比我国其他同类原料生产水解物造成的污染减少 50%以上，可以大大降低环保综合治理的资金投入和难度。二、云南菊叶薯蓣种苗基地考察情况 云南德宏州芒市菊叶薯蓣种苗基地位于芒市凤平镇，菊叶薯蓣苗木基地约 300亩，隶属四川攀枝花光华集团，得到国家林业局“948”项目资助 。 德宏傣族景颇族自治州位于北回归线以南，地势的基本特点是东北高而陡峻，西南低而宽缓。一般海拔 800-2100 m。 德宏地处低纬度高原，太阳辐射量大，是全国的光照高质区之一。平均气温 22.8-24.3 ，年较温差 11.8-12.8 ，州内有四种气候带：一是北热带气候，二是南亚热带气候，三是中亚热带气候，四是北亚热带及其他气候，其中北热带降雨量最为丰富，年降雨量达 2655.5mm 。 芒市菊叶薯蓣种苗起始种植于 2004年 5月，在种植地海拔 890m取样一株，观察到单株重为700g。 2004年以来，菊叶薯蓣在云南多个地区引种，部分地区引种极其成功。墨西哥菊叶薯蓣茎叶形态三、黄姜或菊叶薯蓣皂素产业化建议 预计未来 10-20年，甾体激素类药物仍然是国内外市场长盛不衰的药品系列，估计年销售额在 500-800亿元人民币左右，且以每年 15%左右的速度递增，目前市场仍供不应求，发展甾体激素类药物具有较好的经济效益。 在甾体激素类药物产业化过程中应考虑如下几个问题：1. 上游：保证优质黄姜原料的供应 。十堰是黄姜的天然故乡，黄姜皂素和淀粉含量较高，品质较好，可以在十堰地区建立优质黄姜种苗基地，同时与当地农户签订黄姜种植和购销合同，通过 “基地 +农户 ”的模式获得优质黄姜原料。2、中游：研发清洁的黄姜皂素生产技术。黄姜皂素生产的关键问题是废水和废渣，产业化的一个捷径是在十堰地区联合一家通过环评的皂素生产企业，将华中科技大学的清洁生产技术应用于皂素生产，在当地生产出皂素以供进一步化学合成；同时注重综合利用黄姜淀粉糖副产品，可在当地新建一座工厂， 以黄姜淀粉糖生产 L-乳酸 或AD。3、下游：延伸黄姜皂素产业链。黄姜皂素产品本身的利润并不高，甾体激素类药物的利润主要来自皂素的衍生物 -甾体激素中间体及其终端产品，可深度开发十堰合作厂家提供的皂素粗品，通过简单的化学合成，生产几种重要的甾体激素中间体，如双烯、澳氏氧化物、黄体酮、 17-羟基黄体酮、去氢表雄酮 和孕烯醇酮等甾体激素药物原料， 也可更进一步直接生产出激素终端产品，大力提高皂素的附加值，这些工作可在广济药业产业园进行。植物甾醇为原料生产 AD、 ADD和 9-羟基 -AD的模式与黄姜和菊叶薯蓣皂素产业化的模式相似，即：上游（高品质甾醇原料供应） -中游（清洁低成本发酵和提取技术） -下游（AD衍生物的化学合成），这些工作不受地域限制，完全可在广济药业产业园进行。AD、 ADD雌酮睾丸酮皮质醇皮质酮脱氢异雄酮DHEA氢化可的松AD系列产品植物甾醇 AD（雄烯二酮）ADD9 OH-AD激素药物薯蓣皂素 双烯醇酮地塞米松氢化可的松17-羟基黄体酮皂素和 AD都可合成同样产品目前我国多数企业对于甾体药物生产还定位于简单的原料中间体，这些产品需求量大，但利润小，且污染严重。而国外多数企业已开始转向做利润巨大的高端甾体中间体和终端医药，如氢化可的松，醋酸泼尼松，地塞米松等。以下是国内生产甾体医药的部分企业：浙江仙居药业有限公司仙居药业有限公司前身为仙居制药厂，创建于 1972年，是国家甾体激素类药物、计划生育药物定点生产厂家、浙江省重点化工制药骨干企业，浙江省五个一批企业。公司现有总资产 6.53亿元，总股本 2.5亿元，占地面积 10万平方米，员工 1300人，其中专业人员 525人。 仙 居制药有限公司主要以生产皮质激素、性激素、孕激素为主，拥有 200吨原料药、 50亿片片剂、 4亿粒胶囊、 1亿支水针、 100万支冻干粉针剂的生产规模、主要原料产品醋酸泼尼松、氢化泼尼松、安宫黄体酮、地塞米松等采用国际标准生产，畅销全国，并远销东南亚、欧美各国。十一酸睾酮、米非司酮等 3个产品成为国家级新药 。 肌松类药物维库溴铵及其注射剂 “仙林 ”产品填补了国内空白，分别通过了 FDA和 GMP认证。抗早孕药物 “含珠停 ”是浙江名牌产品。 “十五 ”期间，将投入新产品开发资金 1.65亿元、固定资产投资 3亿元；规划现代工业园区 500亩用地；在杭州设立开发中心、营销中心和融资中心，以吸引高精尖人才。浙江仙居药业股份有限公司主要生产产品：原 料 药 倍他米松 丙酸倍氯米松 丙酸氯倍他索丙酸倍他米松 醋酸倍他米松 倍他米松磷酸钠 曲安奈德 戊酸倍他米松 醋酸环丙孕酮 中 间 体 地塞米松环氧水解物 地塞米松环氧物 17-去羟氧化物 四烯孕二酮 倍他米松环氧水解物 倍他米松环氧物 倍他米松消除物 11 羟化物 醋酸环丙孕酮酰化物 城固县振华生物科技有限责任公司 公司始建于 1992年 9月，是专业生产甾体激素类药物中间体的民营高新技术企业。企业注册资金 3000万元，资产总额 2.1亿元，现有员工 426人，其中高中级技术及管理人员 76人，公司分别在城固、西安、洋县、山阳建立了 6个分公司，现已生产开发甾体激素类药物中间体产品 13个，是目前国内最具规模的甾体激素医药中间体生产和供货商。公司生产的薯蓣皂素被中国品牌发展监督管理委员会和中国企业改革与管理委员会共同认定为 “ 中国薯蓣皂素质量公认十佳名优品牌 ” ，产量已占全国的 20%。 公司是目前国内最大的薯蓣皂素、双烯醇酮醋酸酯生产企业 ，是西北地区最大的甾体激素医药中间体生产厂家。 2010年公司生产薯蓣皂素及双烯醇酮醋酸酯下游系列产品共计 628吨，完成工业总产值 4.2亿元，实现销售收入 3.1亿元，上缴税金 903万元。公司年产薯蓣皂素 800吨、双烯醇酮醋酸酯 300吨、沃氏氧化物 80吨、孕烯醇酮 80吨、醋酸去氢表雄酮 80吨、黄体酮 40吨，以及去氢表雄酮、开环物、 17- 羟基黄体酮醋酸酯、 19-羟基 -4-雄烯二酮等多个双烯下游高端产品。公司主要产品薯蓣皂甙元 双烯醇酮醋酸酯 19-去甲 -4-雄烯二酮（酸脱） 孕烯醇酮 醋酸孕酮 醋酸去氢表雄酮19-羟基 -4-雄烯二酮 去氢表雄酮 沃氏氧化物 双烯醇酮醋酸酯 19-去甲 -5(10)-雄烯二酮 (碱脱 ) 黄体酮 湖北省丹江口开泰激素有限责任公司湖北省丹江口开泰激素有限责任公司（原丹江口市安泰激素公司），始建于 1992年，是一家专业生产、开发激素类药物中间体的高新技术企业。公司占地面积 3.5万平方米，资产总额 1.2亿元。员工 118人，其中专业技术人