慢阻肺的胆碱能机制与抗胆碱能治疗

慢阻肺的胆碱能机制与抗胆碱能治疗慢阻肺胆碱能神经粘液纤毛功能障碍 结构改变气道炎症 全身效应气流受限4慢阻肺的发病机制5一、慢阻肺胆碱能神经增高的可能机制1. 迷走神经反射增强2. M受体及其亚型的数量和功能异常3. 气道炎症对迷走神经的影响4. 突触前受体的功能异常5. 非肾上腺素能非胆碱能功能障碍6. 基础迷走神经张力作用增强61. 迷走神经反射 增强气道慢性非特异性炎症刺激性受体（分布于气道上皮间及上皮下）活化阈值降低迷走神经反射 乙酰胆碱释放 72. M受体及其亚型的数量和功能异常慢 阻肺的肺癌患者手术切除的支气管和肺组织标本 放射配基结合实验 M受体数量及亲和力 特异性竞争抑制实验 M受体亚型 离体支气管收缩功能实验离体支气管环张力变化M受体数量和功能（）M1 R、 M3 R、 M2 R姚婉贞、王国扬等， CMJ2001.1；沈宁、姚婉贞，中华结核和呼吸杂志， 2001.4姚婉贞、刘亚，北医学报， 2000.2 83. 气道炎症对迷走神经的影响 炎性细胞 炎性介质、烟雾、 SO2、有害颗粒 炎性介质 传入神经 C-纤维末梢 通过 轴索反射气道感觉受体活化 释放速激肽 迷走神经反射 胆碱能神经释放 Ach94. 突触前受体的功能异常乙酰胆碱如组胺 H3受体、 2受体、 2受体、 M2受体 (负反馈抑制作用受体）105. 非肾上腺素能非胆碱能功能障碍非肾上腺素能非胆碱能神经（ iNANC）血管活性肠肽乙酰胆碱116. 基础迷走神经张力作用增强 正常人在安静时迷走神经持续发放一定的冲动，维持气道一定的张力 正常人吸入抗胆碱能药物或肺移植时切断迷走神经均能引起气道舒张证实基础迷走神经张力存在因此，临床上治疗慢阻肺抗胆碱能药物较 受体激动剂更有效 12气道中的胆碱能调控13气道内毒蕈碱型胆碱受体亚型节前纤维 副交感神经节节后纤维乙酰胆碱气道平滑肌烟碱受体 (+)M1-受体 (+)M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张M2-受体 ()M3-受体 (+)M3介导 Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996) 14抗胆碱能支气管扩张剂胆碱能神经异丙托溴铵噻托溴铵M1M2M3 (34.7 hours)支气管平滑肌(0.26 hours)15抗胆碱能药物效应的持续时间对照 阿托品异丙托溴铵噻托溴铵洗脱洗脱洗脱Takahashi T et al. AJRCCM 1995 16抗胆碱能药物对粘液分泌的作用15慢阻肺患者存在粘液高分泌氧托溴铵痰量(g/天）Tamaoki J et al. Thorax 1994M3毒蕈碱受体 mRNA：人体气道人体支气管：原位杂交（ M3乙酰胆碱受体 ）SM=平滑肌G=黏膜下腺体Mak J et al： AJRMCB 1992 18毒蕈碱受体采用 3HQNB结合的放射自显影图像人体外周肺外周气道的 M3受体（ M1+ M2 antagonists） 拮抗剂Mak J et al： AJRCCM 1990 19噻托溴铵对人体小气道的影响18人体肺组织切片（培养 4天）显微录像 +图像分析 细支气管 20%) 在管径最小的气道中效果最显著（ 4-6级）分级Hasegawa M et al： Thorax 2009 22小结 胆碱能神经功能紊乱是慢阻肺发病的重要机制 LAMA：作用强，产生作用较慢，维持时间长；对 M2受体作用时间短，对 M2和 M3受体表现为 “ 动力型受体亚型选择性 ” （ kinetic receptor subtype selectivity ）；可抑制气道粘液的高分泌 更为远端的末梢小气道与慢阻肺气流受限相关。末梢小气管是功能改善的重要部位 LAMA：反应好的患者，反应部位在 4， 5， 6级细支气管（更远端）23二、胆碱能神经 对气道炎症的作用 机械作用 对炎性细胞的作用抗胆碱能的抗炎效应（神经元外的乙酰胆碱）24慢阻肺的病理学附着消失纤维化、炎症外周肺细支气管肺泡壁正常 慢阻肺Dr Manuel Casio 25气道的胆碱能反应24大气道胆碱能神经上皮细胞支气管收缩 乙酰胆碱乙酰胆碱 毒蕈碱受体 小气道 胆碱乙酰转移酶 高亲和力胆碱转运体 囊性乙酰胆碱转运体Wessler I Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 2008轻度慢阻肺患者存在功能性损害25对照组呼吸困难评分 呼吸困难功率 氧耗量下降 20功率输出下降 20呼吸困难导致活动受限闭合容积减少活动时深吸气量减少GOLD stage 1 patients(n=21):FEV1=91 7% predictedFEV1/FVC=61 6%Ofir D et al., Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 622629, 2008气道上皮受到挤压26内皮素 -1 压缩组支气管收缩压缩Tschumperlin DJ et al: AJRCMB 2003细胞机械伸长可释放 IL-827可被 Rho激酶抑制剂 阻断静态 静态机械牵拉 机械牵拉Thomas RA et al: Resp Med 2006GOLD 1级慢阻肺患者的炎症情况28总细胞数百分比炎性生物标志物痰液， TNF， IL-6Foschino-Barbaro MP et al:Int J Immunopath Pharmacol 2007乙酰胆碱的炎症效应？ 29神经元 /神经元外乙酰