抗磷脂综合征的治疗

抗磷脂综合征（ APS）的治疗23治疗目的：防止血栓和流产的再发生。治疗方法：抗凝治疗激素及免疫抑制剂治疗其它治疗 4APL阳性无症状者1.无症状性 apl阳性：应避免可能导致高凝的药物，如避孕药等。此外，可以考虑口服小剂量阿司匹林预防，但目前尚无临床试验证实其有效性。2.SLE患者出现无症状的 apl阳性：在队列研究中已证实，除小剂量阿司匹林外，可加用羟氯喹预防血栓。5血栓的一级、二级预防一级预防？缺乏前瞻性对照研究，尚无关于原发 APS患者血栓栓塞一级预防的建议。二级预防 ？抗凝强度？抗凝时间？6基本观点VitK拮抗剂治疗的标准强度： INR2.0-3.0。高强度抗凝： INR3.0-4.0。7如何决定抗凝强度？ 高风险： 3倍以上 APL。 1.高风险，或多部位脑缺血，或 2次以上临床事件者。标准强度抗凝联合小剂量阿司匹林。 2.高风险、心梗史，需长期使用高强度抗凝，或标准强度抗凝联合小剂量阿司匹林。 3.高风险 APS患者进行经皮冠状动脉支架术应给与充分的抗血栓治疗：抗凝（ INR2.0-3.0）氯吡格雷 75mg/d,阿司匹林100mg/d.8如何决定抗凝时间？ 血栓是否存在诱因？是否存在永久的血栓风险（如合并 CTD）？ APL的类型和滴度如何？ 血栓的部位是否重要？ 短期抗凝的指征：有诱因， APL单次阳性。 长期抗凝的指征：无诱因，存在长期危险因素，如易栓或自身免疫病。重要部位如肺栓塞。高滴度 APL： 3倍以上。9二级预防 抗血栓治疗强度的建议：VTE：中等强度华法林抗凝。脑卒中：阿司匹林。其它类型动脉血栓栓塞：中等强度华法林加阿司匹林。广泛或少见部位血栓形成：需考虑高强度抗凝。 疗程的建议：一般情况下应持续抗血栓治疗，尤其 DD持续不降， SLE病情持续活动。 APL持续高滴度。有其它血栓高危因素存在。10APS患者血栓预防管理 初次静脉血栓：华法林抗凝，目标值 INR2-3.疗程： APL谱为低危的患者可限制为 3-6月。 动脉血栓：华法林抗凝，提高目标值之 INR3.或华法林抗凝（ INR2-3 ）联合抗血小板聚集（阿司匹林）。实施上述治疗前需评估出血风险。 复发性顽固性血栓：辅助治疗：他丁类（降脂、抗炎、抗栓作用）、羟氯喹。 替代治疗：低分子肝素。11APS的抗血栓治疗 尚无国际公认的方案。抗凝 、抗血小板、溶栓。12APS的抗凝治疗 充分的抗凝治疗是 APS治疗的关键。基本用药为肝素、华法林、阿司匹林。13肝素 低分子肝素普通肝素 低分子肝素1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 2. 生物利用度 (SC) 15-30% 90% 3. 激活血小板 强 弱 4. 血小板 4因子中和 强 弱 5. 肝素诱导的血小板减少症（ HIT) 1% 0.1% 6. 监测抗凝活性 常规 非常规 7. 骨质疏松症 高 低 8. 清除方式 网状内皮 /肾脏 网状内皮 /肾脏 9. 半衰期（ SC) 2h 3-5h 10. 根据体重调整 需要 需要 11. 鱼精蛋白中和 可以 部分 肝素至少使用 5天，过渡到华法林长期抗血栓治疗。14华法林的药理作用机制凝血因子 、 、 、 X需经过羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素 K参与。华法林抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型维生素 K无法还原为有活性的还原型 VK， 阻止 VK的循环应用，干扰 VK依赖性凝血因子 II、 VII、 IX、 X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。15 华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测。 在健康个体，口服 90min后血药浓度达到高峰。 半衰期 36-42h，通过结合血浆蛋白（主要是白蛋白）在体内循环。 华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出 ， 因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。 华法林可通过胎盘，胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。药动学16副作用主要是出血，最常见鼻出血、牙龈出血、咯血、皮肤瘀斑、血尿、经血过多、便血、伤口及溃疡处出血不易停等。据报道，出血的发生率为 2% 48%。17APS的华法林抗凝治疗结论 1.高强度的华法林治疗对预防血栓复发与中等强度华法林治疗相比并无优势。 2.中等强度华法林（ INR2-3）治疗更适宜。18根据 INR值确定下次服用的华法林剂量，1.第 1周至少查 3次 INR2.1周后改为每周 1次，直到第 4周3.INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每 4周查一次 INR19治疗窗窄药物起效和失效缓慢疗效受食物和药物的影响需要频繁调整药物剂量目前华法林治疗存在问题202000年阿加曲班 - 直接 IIa抑制剂 化学合成类药物，精氨酸衍生物。 分子量小，为 527，直接进入血栓内部灭活凝血酶 不受年龄、性别、肾功能影响 肝脏代谢，粪便、胆汁排出 较少药物干扰作用 无免疫源性，批准用于 HIT、肾功能不全用药 静脉注射，半衰期 45分钟，持续静脉应用，目前少量临床对比研究21阿加曲班 - 肝素 - 低分子肝素分子量 527 约 12000 约 5000AT依赖 非依赖 依赖 依赖作用部位 IIa IIa、 Xa Xa作用方式 可逆 不可逆 不可逆作用强度 强 非常强 强剂量反应曲线 缓慢 急剧 缓慢半衰期 1530分钟 受剂量影响 110分钟抗原性 - + +22利伐沙班： 第一个口服直接 Xa因子抑制剂 商品名：拜瑞妥（ Xarelto)通用名：利伐沙班（ Rivaroxaban) 特异性、竞争性直接抑制 Xa因子以抑制凝血酶生成和血栓形成 抑制游离的、纤维蛋白结合的 Xa因子以及凝血酶原酶复合物的 Xa因子 对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:51421.噁唑烷酮(母核）5-氯 -氮 -(5S)-2-氧 -3-4-（ 3-氧 -4-吗啉基）苯基 -1,3-唑烷 -5-基 -2-噻吩 -羧酰胺人 Xa因子与利伐沙班的复合物23利伐沙班特点 生物利用度高 (10mg，接近 100%) 快速起效（给药后 2 4小时血药浓度达峰值） 平均终末半衰期 7 11小时（ 60岁老年人： 11 13小时） 与药物之间相互作用小， 性能稳定 双通道排泄 1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢 多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物 不受年龄、性别、体重、食物影响 治疗窗宽，无需监测凝血功能 对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程， 出血风险低24 溶栓、抗血小板治疗。 血栓形成和血小板减少同时出现时，中至重度血小板减少的患者如抗凝则出血的危险性明显增加。建议：血小板 3万时抗凝要谨慎。达到 5万方可开始试验性抗凝治疗，此类患者的国标值推荐达到 2即可。 小剂量阿司匹林不能有效预防血栓，但和华法林联合可进一步减少血栓再发。25APS妊娠原则 肝素加小剂量阿司匹林预防流产较单用阿司匹林更有效。 有血栓病史的推荐充分抗凝。 大剂量泼尼松并不能预防流产，还可增加孕妇并发症，如妊娠糖尿病、高血压和毒血症。 一旦怀孕即开始肝素抗凝。孕前阿司匹林预防，根据情况调整抗凝强度。分娩前一周停阿司匹林，肝素继用。26APS妊娠的推荐治疗临床情况 妊娠 妊娠后既往有血栓史 肝素或低分子肝素 回到华法林APL阳性，但无血栓或妊娠失败小剂量阿司匹林 小剂量阿司匹林中至高滴度 APL（三样）抗体，同时 2次以上第一阶段流产，或 1次或多次死胎，或 1次以上因胎盘功能不全导致的早产。小剂量阿司匹林和预防性肝素或低分子肝素继续肝素或低分子肝素至产后 6周，以后小剂量阿司匹林终身