思考林科会神内

LOGO胞磷胆碱在中枢神经系统疾病中的应用中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010v 神经保护治疗中指出： 胞磷胆碱是一种细胞膜稳定剂，几项随机双盲安慰剂对照试验对其在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个试验显示无显著统计学意义，但 Meta分析（ 4个试验共 1372例患者）提示：脑卒中后 24h内口服胞磷胆碱的患者 3个月全面恢复的可能性显著高于安慰剂组，安全性与安慰剂组相似。 中华神经科杂志 2010年 2月第 43卷第 2期v 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组胞磷胆碱 Citicoline简介胞磷胆碱是由核糖、胞核嘧啶、焦磷酸和胆碱组成的一种 单核苷酸 ，是人体本身所具有的 内源性核苷酸 。是细胞膜 磷脂 生物合成的 中间体 及限速酶。胞嘧啶核苷二磷酸 胆 碱 CDP-choline 或 cytidine diphosphate choline 二磷酸胞嘧啶 胆 碱C14H25N4O11P2 = 487.3神经细胞膜结构神经细胞膜结构neural cell membrane细胞膜，又称质膜，包裹在细胞的外面，是细胞与外界环境的屏障，也是细胞内外物质交换和信息传递的通道。细胞膜的结构：细胞膜膜蛋白 膜 脂 糖（少量）磷脂cell membrane phospholipids糖脂 胆固醇磷脂酰胆碱 磷 脂酰乙醇胺 脂 磷脂酰肌醇phosphatidylcholine细胞膜结构图细胞膜结构图胆固醇磷脂磷脂占细胞膜脂质总量的 70% 以上 ，且磷脂双分子层构成了 细胞膜的主要骨架 。神经细胞膜磷脂的生理特点 大量存在于神经组织中 具有非常高的生物转换率 参与维持体内的生理平衡 维持细胞膜上的酶活性 细胞内信号和受体的连接 参与神经冲动的传导及传递 胞磷胆碱与磷脂合成的关系v 在神经系统 ,胞磷胆碱为磷脂合成的限速酶， 即 由 胞磷胆碱浓度 改变调控。v 外源性给予胞磷胆碱可加快磷脂合成，促进受损细胞膜表面和线粒体膜的迅速修复，维持细胞膜的完整性和细胞的能量代谢。胞磷胆碱体内药代动力学特点Pharmacokinetics and MetabolismLpez G.-Coviella, I., Agut, J., Von Borstel, R., Wurtman , R.J.Metabolism of cytidine (5)-diphosphocholine (CDP-choline) following oral and intravenous administration to the human and the rat. Neurochem Int 1987, 11: 293-7水溶性化合物 ,生物利用度超过 90%。口服 CDPC在体内在 肠壁、肝脏 被水解为胆碱和胞苷， 穿过血脑屏障 后，在中枢神经系统内重组形成内源性胞磷胆碱。血浆胆碱和 胞苷 水平在单次剂量口服 2 h后达到峰值。放射性示踪剂研究表明，外源性胞磷胆碱广泛分布于 皮质、白质 和 中枢灰质核团 内。药物消除极为缓慢，每天通过尿液、粪便和呼吸途径排泄少量。 The elimination half-life is 56 hours for CO2 and 71 hours for urinary ex-cretion.药理作用v促进磷脂的合成，保护和修复受损神经元细胞膜，恢复细胞膜功能；同时减少 FFA的聚积，降低脂质过氧化反应。v促进神经递质的合成，改善患者的学习、注意和记忆功能。v改善脑组织的能量代谢，促进神经功能的恢复。v对抗 A的沉积，改善神经元变性和痴呆。临床试验Clinical TrialGammans, R.E., Sherman, D.G. ECCO 2000 study of citicoline for treatment of acute ischemic stroke: Final results. 25th International Stroke Conference, New Orleans (USA), Feb 2000.2000年第 25届国际卒中会议报告 899名发病 24小时以内的脑卒中患者， 随机口服胞磷胆碱 2000mg/d（n=453）或安慰剂（ n=446），疗程为 6周，然后随访 6周。 降低 62.1%1997-2000年美国四个临床试验 Meta-分析v口服胞二磷胆碱对急性缺血性脑卒中病人的临床试验 Meta分析v1,652 randomized patients, 1,372 fulfilled the inclusion criteria v随机，双盲，安慰剂对照研究v安慰剂（ n=583) 胞磷胆碱组（ n=789)v 500mg/d,1000mg/d,2000mg/d,连续治疗 6周， 12周时做出医学评价Dvalos, A., Castillo, J., lvarez-Sabn, J., Secades, J.J.,Mercadal, J., Lpez, S., Cobo, E., Warach , S., Sherman, D., Clark,W.M ., Lozano, R. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke 2002, 33: 2850-7.1997-2000年美国四个临床试验 Meta-分析患者 3个月后的量表评分结果 研究个数 患者例数 OR值 IC95% pNIHSS1 4 1372 1.341.05;1.71 0.02mRS1 4 1351 1.451.11;1.90 0.007BI95 4 1372 1.281.03;1.59 0.003Recovery rate 25.2% in citicoline treated and 20.2% in placebo treated patients (p = 0.0034).The dose showing the largest difference with placebo was 2,000 mg. very well tolerated with no reported side effect pMeta-分析，各变量均发现了显著性差异 ,明显提高病人康复率：Dvalos, A., Castillo, J., lvarez-Sabn, J., Secades, J.J.,Mercadal, J., Lpez, S., Cobo, E., Warach , S., Sherman, D., Clark,W.M., Lozano, R. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke 2002, 33: 2850-7.脑卒中欧洲 Meta-分析报告p2002年欧洲卒中年会，胞磷胆碱治疗脑卒中 Meta-分析报告：p8个随机对照试验， 2063例脑卒中病人（胞磷胆碱 1171例，对照组 892例）。于发病 14 天内用药。主要终点指标为远期死亡或残障 (Rankin 3) ，次要终点指标为随访期末总死亡。结果提示 : 远期死亡或残废的绝对风险降低 10.4 %。认为胞磷胆碱是一种有效的和安全的治疗脑卒中的药物。Saver JL , Wilterdink J . Choline precursors in acute and subacute human stroke : a meta - analysis J . Simposium Ferrer : on the neuroprotection routes. Geneva. May 31 2002.韩国 09年试验v韩国从 06年到 08年共收集 4191例急性缺血性脑卒中患者，给予口服胞磷胆碱 500-4000mg/d，连续治疗 6-12周 。v早期治疗组 (发病 24h内给予治疗 )： n=3736，其中 125名患者口服 12周 ;v晚期治疗组（发病 24h以后给予治疗 )： n=455，其中 125名患者口服 12周 ;v两组中根据服用剂量不同分为：低剂量组（ 1000mg/d）、中剂量组（ 1000mg/d and2000mg/d ）；高剂量组（ 2000mg/d）。Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009,31(3)171-176H.-J.Cho1and Y.J.Kim2 1Department of Neurology kunkok University School of Medicine,Seoul,Korea2Department of Neurology ,Ewha Womens University School of Medicine,Seoul,Koreav试验结果：两组患者的神经功能评分均显著升高，且发病 24h以内给予口服胞磷胆碱效果更好；另外高剂量组及连续服用 12周的患者获得更大收益。 安全性：共 31例患者（ 0.73%）出现相关副作用，主要有皮疹、精神系统、消化道等副作用，无因不能耐受而停药患者。 提示：口服胞磷胆碱越早应用，用药量越大效果越好。Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009,31(3)171-176H.-J.Cho1and Y.J.Kim2 1Department of Neurology kunkok University School of Medicine,Seoul,Korea2Department of Neurology ,Ewha Womens University School of Medicine,Seoul,Korea两组神经功能评分对照早期治疗与晚期治疗 NIHSS评分变化对照 早期治疗与晚期治疗 BI生活指数评分变化对照Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009,31(3)171-176H.-J.Cho1and Y.J.Kim2 1Department of Neurology kunkok University School of Medicine,Seoul,Korea2Department of Neurology ,Ewha Womens University School of Medicine,Seoul,Korea*p0.05不同剂量神经功能评分对照6周时不同剂量 NIHSS评分变化对照 6周时不同剂量 BI评分变化对照Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009,31(3)171-176H.-J.Cho1and Y.J.Kim2 1Department of Neurology kunkok University School of Medicine,Seoul,Korea2Department of Neurology ,Ewha Womens University School of Medicine,Seoul,KoreaOngoing TrialvA large (2,600 planned) placebo-controlled trial is now underway at 56 centers in Spain, Portugal and Germany to confirm the findings of these meta-analyses: International Citicoline on Acute Stroke: ICTUS. vIschemic stroke patients within NIHSS 8 are treated with 24 h. Citicoline is given 1,000 mg i.v. b.i.d. for 3 days then p.o. b.i.d. for 6 weeks. The NINDS TPA full recovery global outcome statistic at 3 months is the primary efficacy outcome. Enrollment is continuing with trial completion expected in 2010.胞磷胆碱治疗脑出血疗效明显v 对照组 (n=19)v 治疗组（ n=20)： 1000mg/天，口服 2周v 试验结果显示，加用胞磷胆碱治疗能够显著改善脑出血患者的 NIHSS评分，缩小血肿体积（ P0.01)。 NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表 Secades, J.J., lvarez-Sabn, etal. Citicoline in intracerebral haemorrhage, a doubleblind, randomized, placebo-controlled, multi-centre pilot study. Cerebrovasc Dis 2006, 21: 380-5. 显著改善痴呆患者的 MMSE评分v 胞磷胆碱：口服 600mg/d,连续治疗 1年v 退行性： n=129; 血管性： n=124; 混合性： n=61Lozano, R. Estudio de la evolucin del deterioro psicoorgnico en el anciano. Tratamiento con CDP-colina. Rev Esp Geriatr Gerontol 1989, 24(supl.1): 65-72.* *p0.01*p0.005改善帕金森患者症状，减少左旋多巴用量帕金森患者： n=61,口服胞磷胆碱 500mg/d,14周；其中 48位患者已经在应用左旋多巴治疗。与治疗第一天相比，加用胞磷胆碱后病人总体改善率达到35.95% ，有显著的临床意义。Acosta, J., Nombela, M., Palao, A., etal Multicentre trial: Treatment of Parkinsons disease with CDPcholine (citicholine). In: New trends in clinical neuropharmacology: Calcium antagonists, acute neurology, headache and movement disorders. D. Bartko, P. Turcni, G. Stern (Eds.), John Libbey*p0.01;*p0.005Cacabelos, R., lvarez, X.A., Franco, A., Fernndez-Novoa, L., Caama, J., Del Valle-Incln, F. Therapeutic effects of CDPcholine in Alzheimers disease and multi-infarct dementia: Psychometric assessment and immune function. Ann Psychiatr 1992, 3: 233-45. 安全性研究uN=2817 具有各种神经系统疾病（主要是各个阶段的认知功能障碍患者）u应用时间： 15-60天u平均应用剂量： 600mg/d， ORu5.01% 有相关副作用（ 3.6% 为胃肠道不适），无因不能耐受副作用而停止服药患者。u结论：卓越耐受性，副作用很少且轻微。Lozano, R. Efficacy and safety of oral CDP-choline. Drug surveillance study in 2817 cases. Arzneimittelforschung 1983,