病理学与病理生理学 1no[1].1

单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式* 1n细胞外基质与器官纤维化Extracellulal Metrix(ECM)and fibrosis of organ 南京医科大学病理系 徐秉栋编写 器官间质：广泛存在于实质细胞之间，是细胞产物，在细胞密集的组织中细胞间质较少，在细胞较分散的组织中，细胞间质较多。通称纤维结缔组织。 实质Date2第一节 细胞外基质（ Extracellular Matrix,ECM）的组成及其代谢和功能Date3ECM 结构 ：是由蛋白质和碳水化合物组成的复合物。细胞外基质一般包括胶原、非胶原糖蛋白及蛋白多糖ECM 功能 ：不仅起支架作用，而且对 调控细胞粘附，增殖，分化和表型。 在创口愈合和肿瘤发生等病理过程有重要作用Date4一 胶原（ Collagen）胶原分类n 胶原是多数组织中 ECM的主要成分，目前已发现至少 19种基因序列不同的胶原n 胶原分类 :n 一、按其发现的顺序 ;分别命为： 型、 型、 型 其中 V 几乎遍及所有结缔组织。 n 二、按分布及部位 ：间质性胶原、基膜胶原、细胞间胶原n 三、按形态结构 ：束状胶原、网状胶原、微丝状胶原、锚样细丝胶原Date5图 1 胶原结构模式n Date7根据胶原的形态和结构特点 及分布，一般可分为三类 n 间质胶原又称纤维胶原 n 基膜胶原即 型胶原 n 细胞外胶原 Date8间质胶原又称纤维胶原n 分布于细胞和组织之间，以多聚的纤维束形式存在，作为组织和器官的主要支架。n 、 型胶原广泛分布于多种组织结缔组织中为器官内主要胶原。n 型胶原存在于软骨内 。Date9基膜胶原 ( 型胶原 )n 型胶原大多存在于基膜内。 型胶原的聚合成网状以及柔顺易弯的特性。 型胶原与 ECM的另一些成分层连蛋白（ Ln)及硫酸肝素共同组成的基膜结构。Date10细胞外胶原V型胶原 :n V型胶原为细纤维，组织内分布广泛，与其他胶原伴存 .n ，n 功能：n 1.有连接其它胶原的作用；使纤维长度和宽度增加，并提高其抗降解力。n 2.V型胶原围绕细胞作为其外骨架；n 3.在内皮细胞表面则有抗凝血作用。n Date11 型胶原 :n 型胶原为链样大分子。电镜下 型胶原为细纤维，存于多数结缔组织中。n 功能：在 细胞和纤维性基质间起桥梁及粘附作用n 。Date12、 弹力纤维 弹力纤维为无定形纤维，它与胶原纤维互相缠绕，在大动脉可占 50%，是动脉主要成分之一，使动脉具有收缩性.完整的弹力膜可防止 LDL进入血管壁并抑制平滑肌细胞增殖Date13n 二 非胶原糖蛋白n Noncollagenous Glycoproteins n 是一类高度交联糖蛋白，溶解度很低，对细胞及 ECM的其他成分有特异性粘附作用。非胶原糖蛋白种类很多，目前研究较清楚的有纤维连接蛋白(Fn)及基膜连接蛋白 (Ln)Date14n 纤维连接蛋白 fibronectin(Fn) 有多个功能区，可分别与多种物质结合发挥效应：n 与纤维蛋白结合，对血凝和创伤愈合是重要的；n 与胶原结合，尤其是与变性的 型胶原（明胶）亲和性最高；n 与肝素结合，从而连系 ECM中的蛋白多糖并藉此调节与细胞表面相接触；n 与细胞结合，主要由 Fn分子的 RGD（ Arg-Gly-Asp）氨基酸序列与细胞相应受体结合，形成细胞内外复合体，使细胞骨架纤维与细胞外基质相连，影响细胞游走 、吞噬生长和分化。Date15n 2、基膜连接蛋白或称层连蛋白（Laminin,Ln）：n Ln是基膜中主要的非胶原糖蛋白， Ln与同类分子相连也可与 型胶原和硫酸类肝素相连n 功能：n 具有复杂的生物学功能，如调控细胞粘附，增殖，分化和表型。n 在体外 Ln可促进轴突生长，神经元存活及细胞移行。Date16n 近几年还陆续发现和报道的连接糖蛋白主要有 ：n 玻连蛋白 （ vitronectin,Vn）广泛存在于血液和多种组织，为一种多功能黏附糖蛋白。 VN在止血过程中有广泛作用n 细胞粘合素 tenascin(Tn)，又称腱蛋白，广泛存在于神经组织、骨、软骨、结缔组织及上皮周围。功能不清楚，有抗黏附作用n 粗纤维调节素 （ undulin Ud）；又称波形蛋白，其结构与 FN相似，分布于全身结缔组织中n 血小板反应蛋白 （ thrombospondin,Ts）；又称血酸黏附素，能影响内皮细胞的黏附、运动、增殖，是一种有效的内源性血管生成抑制因子Date17三、蛋白多糖（ protoglycam PG）n 蛋白多糖是由一个核心蛋白作骨架与胺基多糖 (Glycosaminoglycan,GAG)侧链共价结合形成的生物大分子物质，它们与胶原一起分布于细胞外基质和基底膜上，同时也分布于细胞膜上。Date18n蛋白多糖包括n 透明质酸（ Hyaluronic acid,HA)n 硫酸乙酰肝素（ Heparan Sulfate HS）n 硫酸皮肤素（ Dermatan Sulfate DS）n 硫酸软骨素 (Chondroitin Sulfate CS)n 硫酸角质素 (Keratan sulfate KS)Date19透明质酸（ Hyaluronic acid,HA)n HA广泛存在于 ECM中，是一个高度含水巨大的蛋白多糖聚体。 HA主要由间质细胞合成n 功能 : (1) 促进细胞增殖，迁移参与，胚胎发生发育过程。(2) 在创口愈合和肿瘤发生等病理过程有重要作用Date20硫酸乙酰肝素（ Heparan Sulfate HS）n 是基膜主要成分之一，n 它与多种生物效应分子（生长因子及受体， ECM蛋白，黏附分子）互相作用，参与调节细胞增殖、分化、黏附及转移等Date21硫酸皮肤素（ Dermatan Sulfate DS）n DS与 CS部分相似，所不同在结构上， 。n 功能：主要有抗凝血和抗血酸的活性，此外还有滋润皮肤，保护水分的作用Date22硫酸软骨素 (Chondroitin Sulfate CS)n 主要分布软骨、骨、肌膜 、韧带和血管中， CS在体内很少游离存在，而是与蛋白质共价键形成 PG大分子。n 功能： CS可促进胶原纤维的形成和稳定，除此 CS有抗凝作用，保护和修复神经元，CS有抗肿瘤作用，有抗氧化自由基作用Date23硫酸角质素 (Keratan sulfate KS)n 在大的 PG聚合体中，含量较高，随着聚合体的破坏， KS下降， CS上升。Date24n 总之，胶原、粘连糖蛋白，蛋白多糖在细胞外形成网络状结构，与细胞密切接触，通过细胞表面的受体、细胞骨架、乃至细胞核相联系，提供微环境中的信息传递，影响细胞生长、分化等生理功能。 Date25第二节 组织内 ECM的生成和降解 n一、 ECM的合成 n二、 ECM的检测方法 n三、 ECM的生成细胞 n四、 ECM形成的重要的调节因子 Date26一、 ECM的合成n 三类 ECM成分的合成过程虽有所差别，但开始都是在细胞内以相应的遗传基因为模板经翻译和转录合成多肽后，分泌至细胞外，并在细胞内或细胞外经历一系列加工、修饰而成。n 如胶原的生成n 细胞内过程 ,前胶原 DNA(翻译 )_ 前胶原 mRNA(转录 ) 前胶原 (羟化和糖 基 化 ) 多肽n 细胞外过程 ,多肽经分泌小泡分泌到细胞外 (去端肽和交联 )-胶原原分子 肽链 邦Date27Date28二 ECM检测方法ECM的检测方法 很多n 1.免疫组化 :可以针对 ECM各种成分的抗体作免疫组化染色n 2.原位分子杂交 :用相应肽类成分的核酸探针，标以同位素或非同位素（如地高辛配基生物素）作原位分子杂交，结合光镜及电镜观察，作出 ECM的细胞及亚细胞水平的定位n 3.细胞体外培养 :组织可经梯级离心 ,