第十四次全国儿科学术会议何晓琥

近年来临床儿科学有关研究进展 中华医学会第十四次全国儿科学术会议北京儿童医院 何晓琥教授1本次大会隆重、学术气氛浓，总结了我国近年来儿科学的成就及进展。上届儿科学会主任委员、北京儿童医院何晓琥教授就近年来我国临床儿科学部分领域中的研究进展作了代表性发言。现将其内容作简要传达。 2近几年来国内外临床儿科学各个领域中都有了许多可喜的进展。这些进展总的特点是临床研究与基础研究紧密结合，许多研究深入到基因组学、功能基因组学、蛋白质组学、细胞水平乃至分子水平。因为临床儿科的学科领域繁多，研究的进展也很多，在这里只能以几个领域为例，介绍临床研究中的部分进展。3一、干细胞研究和应用进展国内儿科对于干细胞的研究也取得了不少进展。 中华儿科杂志 2006年 7月发表了对于不同类型干细胞的特征进行较深入研究的数篇论著。 中华儿科杂志 已于 2005年报告了一例脑室内注射人胎脑神经干细胞治疗婴儿重度缺血缺氧性脑损伤的病例。临床观察表明该治疗有效。 4上海陈新等报告，用自身造血干细胞移植治疗 27例儿童晚期恶性实体瘤病例，所有患儿移植后均获得造血重建，中性粒细胞和血小板恢复。平均随访 13个月， 27例中 5例于移植后 5个月内因疾病复发死亡， 1例带瘤生存 17个月，其余病例均处于无病生存状态。这样的结果说明自身干细胞移植对于一些恶性实体瘤患儿而言是一种安全而有效的疗法，值得推广应用。 5近 2年多来，仅 中华儿科杂志 发表的有关干细胞研究的论文就有 10余篇。其中半数以上是对于干细胞进行的基础研究和动物实验研究。如： “ 两步法体外定向诱导小鼠胚胎干细胞发育为 CD34+/ca-1+造血干细胞的研究 ” 、 “ 骨髓间充质干细胞透过新生大鼠血脑屏障的实验研究 ” 、 “ 体外扩增脐血间充质干细胞的生物学特性和诱导分化能力的研究” 以及 “ 新生鼠缺氧缺血性脑病动物模型的建立及神经干细胞在缺氧缺血性脑病中的变化规律探讨 ”等等。这类研究必将为今后干细胞的临床应用打下基础。6二、分子生物学技术在儿科领域中的应用近几年，分子生物学的高新技术在儿科许多领域内都得到了广泛的应用，这无疑对儿科疾病的进一步认识、预防、诊断和治疗等各个方面都具有十分重要的意义。具体应用的领域包括基因多态性分析、疾病相关性分析、疾病易感基因的分析，疾病分型、微生物诊断分型、免疫反应遗传异质性分析等等。7 在基因和分子水平上对儿科疾病的研究是国内儿科科研方面的一大进步，对儿科疾病的发病机制、诊断、治疗和预防等都将有重要意义。期望今后的研究注重系统性、完整性、与临床的密切结合、与有关科研单位的协作研究。8三、感染性疾病轮状病毒性腹泻时儿童期常见病之一。全世界每年估计约有 60万儿童因轮状病毒性腹泻死亡、 200万人次就诊。即使在发达国家，其所造成的经济负担也很大。由惠氏公司研发的轮状病毒疫苗（恒河猴 人轮状病毒重配疫苗）因可能使婴儿肠套叠的发生率增高，未能得到临床应用。9但由默沙东公司和葛兰素史克公司分别开发研制的轮状病毒疫苗，（分别称为 Rotateq和 Rotarix）经过各在 6万多名婴儿中进行的随机、双盲、安慰剂对照的研究证实，对重症轮状病毒性疾病的保护效果达到 98%至 100%，防止因轮状病毒性腹泻而住院的疗效达约 85%95%。10轮状病毒疫苗接种后是否引起肠套叠发病率的增高是全世界儿科医师密切关注的事， Rotarix研究中疫苗组合安慰剂组各 3万余名婴儿中，分别有 6名和 7名婴儿发生场套叠， Rotateq研究的疫苗组合安慰剂组各3.4万余名婴儿中分别有 12名和 15名婴儿发生肠套叠，两组之间差异均无显著性。这两种轮状病毒疫苗的有效性和安全性都得到了证实。这两种轮状病毒疫苗的研制成功无疑对全世界轮状病毒性疾病的预防、控制都是一项突出的贡献。 11近几年国内发表的不少文章表明轮状病毒感染不仅可引起腹泻，而且也可引起其他器官系统，特别是呼吸系统和心血管系统的损害。因此，安全有效的疫苗的使用将会减少该病毒在儿童中造成的病痛和死亡。12在 SARS爆发流行期间（ 2003年）以及在我国发生人感染禽流感病毒病例之后（年），儿科有关学术组织及时召集有关专家和临床工作者讨论制定儿科诊断、治疗和控制等措施，讨论并公布对付这些突发性传染病的预防、诊断、治疗等重大问题的专家共识，对全国儿科医师起到了指导作用。13我国儿科科研工作者高度重视新出现的感染性疾病，从我国儿童急性呼吸道感染病例中检测出人类偏肺病毒核酸，分离培养出该病毒，检测儿童中特异性抗体。这些研究成果对于这种新的感染性疾病的进一步了解、研究以及诊断治疗提供了重要的资料。142004年中华医学会儿科学分会感染学组与中华儿科杂志编委共同举办的 “ 免疫感染抗生素耐药专题研讨会 ” 上有关专家指出，世界范围内感染性疾病仍是儿童的主要死因。当前国内滥用抗生素的现象非常严重，呼吁采取措施加以控制。对病毒性疾病要合理诊断、合理用药，进行学科间协作研究、重视疫苗接种。对于重病感染患儿恰当使用胸腺肽可使病情明显缓解。15我国在小儿肺结核的诊断、治疗方面取得的一项进展是制定出了 儿童肺结核的临床诊断标准和治疗方案（试行） 。我国当前在儿童肺结核的诊断治疗方面还存在不少问题，如忽视肺结核的诊断、对影像学表现认识不够、对结核菌素试验的诊断意义重视不够等。治疗方面有用药不合理、剂量不足等。专家建议针对以上问题采取有效措施，重视肺结核的诊断，掌握并推广上述 “方案 ”。16呼吸道合胞病毒（ RSV）感染也许是儿科感染性疾病中最重要的一种。在该病毒感染的治疗方面主要的进展是 palivizumab的应用。以往主张用利巴韦林吸入治疗 RSV肺炎或毛细支气管炎，该疗法虽可减轻症状体征，但不能降低病死率。 Palivizumab是一种人源化的针对 RSV F蛋白的单克隆抗体，中和 RSV。 17已有研究表明对高危婴儿预防性使用该药可使因 RSV感染住院危险减少 55%，因此美国 FDA于 1998年批准将该药用于胎龄 35周婴儿中预防 RSV感染。其后又批准将其用于先天性心脏病婴儿。该药相当昂贵，在北半球要从 11月初用到下一年的 3月初，每月 1例，一个 RSV季节费用约达 4000美元。但该药的使用实际上已经使 RSV感染医疗费用显著下降。 18四、脓毒症生物标志物的新进展脓毒症的早期诊断对于及时有效的治疗是至关重要的。曾经被提示用于脓毒症的诊断治疗的生物标志物比较多，但究竟哪些标志物确实有实际的治疗意义？德国学者Meisner根据大量文献综合分析指出，前降钙素(procalcitonin)作为脓毒症的诊断及疗效判断的一种指标，优于症状（如发热）、体征或其他一些生物指标如白细胞增多、乳酸、 C-反应蛋白，甚至一些促炎细胞因子如白介素 -6或白介素 -8。前降钙素不仅表明很可能有细菌性感染，而且还提示感染向脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克的进展。临床资料表明，诊断的提高对于脓毒症病例治疗的适应证、治疗方法的类型以及治疗开始的时间等都有意义。19脓毒症的生物标志物中有两种，即内毒素活性检测（ EAA）和前降钙素在过去的一年中引起了很大的关注。 内毒素： 在不同病人中增高的程度不同、敏感度不同、缺乏与炎症严重程度和宿主的反应的相关性，因此不支持其临床使用。但内毒素活性检测（ EAA）已获得 FDA批准使用。其敏感度高，可对全血进行检测。该检测时测定针对各种革兰阴性细菌脂多糖的抗体。该方法对于排除脓毒症颇为有用，但不能很好地反映宿主的反应。20前降钙素： 前降钙素是诊断脓毒症的充分确定的生物标志物。监测前降钙素的目的是检测有无细菌感染、判断全身炎症反应的严重程度、感染是否向脓毒症进展或脓毒性休克，以及判断对治疗的反应和预后。美国 FDA批准了将前降钙素用于与其他实验室检查结果和临床评估一起用作 “ 危重病人在被收住 ICU的第一天是否发展为严重脓毒症和脓毒性休克危险评估中的一个辅助项目。当前这一指征是用于住进 ICU的第一天，但目前正在讨论取消这一限制的问题。 21有资料表明前降钙素用于脓毒症的诊断和治疗监测优于其他一些生物标志物，包括CRP和促炎细胞因子。对前降钙素的特异性进行了广泛的研究，表明其在儿童病毒性呼吸道感染、炎性肠病、风湿性疾病、病毒性脑膜炎及至 SARS病例中都有良好的鉴别诊断意义。与 CRP相比，前降钙素的特异性和临床疾病严重程度的相关性都更好。22前降钙素可用于指导抗生素治疗。一项前瞻性对照研究表明，以前降钙素水平作为是否使用抗生素的指导指标（ 0.5ng/ml时强烈建议使用抗生素，0.5ng/ml时不鼓励使用抗生素），可使用抗生素的处方率和费用减少大约一半。23白介素 -6： 白介素 (IL)-6是反映炎症反应严重程度的一种生物标志物，但它不是细菌感染特异性的标志物。在手术后、自身免疫性疾病、对移植物的排斥和病毒感染时均可诱发 IL-6的产生。免疫抑制使 IL-6反应减弱。虽然在严重脓毒症和脓毒性休克患者中见过 IL-6水平增高，但对诊断脓毒症而言， IL-6并不优于前降钙素。24IL-6常常被用作新生儿脓毒症的生物标志物。 IL-6的反应很快，但特异性差。许多临床研究都表明，前降钙素在敏感型和特异性方面都比 IL-6好。但在这方面，还应当作前瞻性、按照严格的时间依赖性进程进行血清采样的研究。25凝血系统的标志物： 由于重组人活化蛋白 C（ rhAPC）治疗严重脓毒症和脓毒性休克取得成功，有人已在对凝血系统在脓毒症的病理生理中所起的作用进行重新评价。有人对PROWESS试验的数据进行回顾性分析，研究了抗凝血酶 (AT) 、凝血酶原时间、蛋白C以及 D-二聚体等的作用。 26这些事后的分析表明，凝血系统的紊乱在大多数病人中当作出严重脓毒症或多器官功能障碍的诊断是已经存在。如果发现凝血参数异常，病死率是高的。但这些标志物对早期诊断脓毒症的用途有限，因为第一，所作的研究是回顾性的，患者被纳入研究时已经有严重脓毒症；第二，这些标志物不能说明感染存在的概率或炎症反应的程度。因此必须进行进一步的研究已确定凝血系统的标志物是否优于其他标志物。27TREM-1： 这是中性粒细胞和单核细胞的一个亚群表明识别出的细胞表面受体。在有微生物成分存在的情况下，细胞表面的 TREM-1表达被上调。可溶性 TREM有可能成为感染的一种生物标志物。28脂蛋白结合蛋白（ LBP）： LBP是参与内毒素介导的免疫反应的一种急性期蛋白质，它与内毒素可溶性 CD14和表达 CD14的细胞相结合。这种 LBP-内毒素复合体激活 toll样受体 2和 4，从而触发炎症反应。在有发热性中性粒细胞减少的患者中，以46.3mg/L的 LBP作为界值，其对革兰阴性菌血症的敏感性和特异性分别达到 100%和 92%。而 CRP相应的数据则分别是 100%和 19%。在另一项研究中，危重新生儿和儿童病例中， LBP的曲线下面积也很高，