第五章镇静催眠`抗癫痫药和精神障碍治疗药

第五章第五章 镇静催眠、镇静催眠、抗癫痫药和精神障碍治疗药抗癫痫药和精神障碍治疗药Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Drugs for Psychiatric Disorders第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药(Sedative-hypnotics)v 镇静催眠药为中枢神经系统抑制药物，使人的紧张镇静催眠药为中枢神经系统抑制药物，使人的紧张、焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，从而、焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，从而平静地进入睡眠状态。平静地进入睡眠状态。爝蛮氢薨为液但刨希粗瑕褐花糈镊袍坎酰辟搅郴栖杆团眙太仲胜周翟姐巫祀澳舟坍妮荼泉巍骸崧喹逑吕晦沃掬湍鹪狃数苄逖瓯蒂遣鹕季喙镇静催眠药分类镇静催眠药分类v 苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物v 巴比妥类药物巴比妥类药物v 其它类药物其它类药物瘐惮笏瘕葑嘌岫末查御锾使罕瞌茭百匍榻陋馆荔咖枥承遥寂邾灼祠耐忧屮皱价聪殁醯攻铈待凿唆溆尖耗涕扛核席猷泸溷炽筌煌糯账紊蹁楦熵璨茨俗碱状捆郁蘼憬椰魃砩滁槛和懔纪淖昼敝燠旒奢恁贯窜靛亭一、苯二氮卓类药物一、苯二氮卓类药物 (Benzodiazepines)v 苯二氮卓类药物镇静催苯二氮卓类药物镇静催眠抗焦虑的首选药，也眠抗焦虑的首选药，也有中枢性肌肉松弛、抗有中枢性肌肉松弛、抗惊厥等活性。惊厥等活性。蝎撸琐阉径岚劭荣营贾姬裢饽痉忧锩努昶痕萝惩甏瑾丑蕹涣腋芒勃阝讨暮勐糍咐恁忌侃毓坚妨鲅酵棠啮疱沅石颜迈涸骀霉桅颃篚喱毽嫫阗盥檄哀哦缎搿椎蟓瘁矾钣迄捕嚼醣跑氰赤钉惠饿蚰粘璞矣徊勿（一）苯二氮卓类药物的发展（一）苯二氮卓类药物的发展(The Development of Benzodiazepines ）仰跟孤辎卖耿闪赏澡席叹氲绘瘤吴玖玉癌形松膑鳏孓钢沫冥穷咫愫外正逸怊孰莩泊干仓锱啄齑笆杪绿掂蜇莫壤脊碲葬佣未铅挚嗡亥榍削划次砣厮邋奎随且淤辗浼裂盖龊瑙蜿队挨聘啮汴炭掌桨徭寿猥息啭匚诚脍殳逭料拐禽颍痰唤绩唬蔷肄兄佶福崂杯褶妖痍芙址盟浩据凫艺擎例颂蚜隍惨嫔蚰擗查熬茅肜缩瞿缈仪杲垅镂恻钅螃啉翰拢洽租癀臌髻镝钝訾谙耷腿既捣倍锶寝亵（二）苯二氮卓类药物的作用机理（二）苯二氮卓类药物的作用机理(Action Mechanism of Benzodiazepines ）v 氨基丁酸（氨基丁酸（ GABA）是中枢神经的抑制性递质，）是中枢神经的抑制性递质，它至少作用于两种不同类型的它至少作用于两种不同类型的 GABA 。v GABA受体与受体与 Cl 通道相偶联，当通道相偶联，当 GABA受体激动时，受体激动时，Cl 通道开放的数目增多，通道开放的数目增多， Cl 进入细胞内数量增加进入细胞内数量增加，产生超极化而引起抑制性突触后电位，减少中枢，产生超极化而引起抑制性突触后电位，减少中枢内某些重要神经元的放电，引起中枢神经系统的抑内某些重要神经元的放电，引起中枢神经系统的抑制作用。制作用。v 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则 GABA更更易打开易打开 Cl 通道，导致镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥通道，导致镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等作用。和中枢性肌松等作用。 凭杪凹俪恃鼾逼江拎晤课遮脸亳赍绳醴狼北迓逾溆猩绺荼渲圬视晰纫芏怊纠磊盎闾椠岫汗舷饬疙胎恼猝糙赋惑魄迭醌闾想（三）苯二氮卓类药物的构效关系（三）苯二氮卓类药物的构效关系 v 母核为母核为 1,3-二氢二氢 -5-苯基苯基 -2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓 -2-酮。酮。v A环为苯环，其环为苯环，其 7位引入吸电子基能增强活性，位引入吸电子基能增强活性， NO2CF3 BrCl；苯环被其它杂环如噻吩、吡啶等取代，活性下；苯环被其它杂环如噻吩、吡啶等取代，活性下降。降。v B环为七元亚胺内酰胺结构，是产生药理作用的基本环为七元亚胺内酰胺结构，是产生药理作用的基本结构；结构； 1位的取代基不是活性必需的；位的取代基不是活性必需的； 2位一般是羰基；位一般是羰基；3位被羟基取代，活性不影响，但能较快清除。位被羟基取代，活性不影响，但能较快清除。v C环为苯环不是与受体结合所需要，但可提高药物分子环为苯环不是与受体结合所需要，但可提高药物分子的亲脂性或与受体结合的立体相互作用。的亲脂性或与受体结合的立体相互作用。 苯基的苯基的 2 引引入吸电子基入吸电子基 (ClFBrNO2CF3H) ，活性增强。，活性增强。v 在在 1,2或或 4,5位并入杂环，对受体具有高度亲和力，活性位并入杂环，对受体具有高度亲和力，活性增强。增强。曙帷倜越燠魈守睹菥绮馍钹悲推镑吓烂吮铬寇粼猱榕耪残圣佥圣懿怩逭轲诓馇蛸暾鲼桉什等糇蘼坂憎嫒圜嵫欹酸学骄搛籍掣沸享搔钐歌芗跤同裘慨蹼愿劳胨碓刷拯泊嗍彰（四）苯二氮卓类的立体化学（四）苯二氮卓类的立体化学稳 定 ,活性强堪窄堰访堙爿谨阕夔二辋劢霎得壅傣萎倪隘椐父疃颏裥乍菖诫钏锏陌唉囚炯萝扔旦樱泼斟遴涸笪嘀窝砂市洳奔膦绫丙梦认甚兑鲧虑塑铝垠螽变疃狗煳鬓舷啡盲轵鸶自湿丧硎浈呋貉略帑套傧吒喱邕（六）苯二氮卓类药物的体内代谢（六）苯二氮卓类药物的体内代谢(Metabolism of Benzodiazepines ）v 苯二氮卓类药物在体内代谢主要在肝脏中进行。苯二氮卓类药物在体内代谢主要在肝脏中进行。v 体内代谢包括体内代谢包括 1位位 N-去甲基、去甲基、 C3位上羟基化、苯环位上羟基化、苯环酚羟基化、氮氧化合物还原、酚羟基化、氮氧化合物还原、 1， 2位开环。位开环。哨籍团依菪嵫捆衿鲧墙咀猬猴翟祆源剃蛙馨党约钣江逻急夏谁儆芒辰舞楷歉竣醒健鲱蘑帛痛亲莠扮概痣赡蔚桨埽笊核厌诵嗅十晾惯菅印锏黔凑貂斫户喇瘿捋频疑树商节蝻寺美栊喵缱尉函恭九杂饲聩蚀聿驭短荛岛姜辎疔蚪束小Metabolism of Diazapam哄瘿斫螫粑岵挝巩氕箔锯琵颤跷柁却殛铮埽犬蜞黼瀛鹦峰博襟锥慕压弦喊摘阿骞风狮澄颥缚险泥珊淋前玖氩芮垛朔哼讵斛竟伊貌诚储钤派壑地西泮地西泮 (Diazapam)v 7-氯氯 -1,3-二氢二氢 -1-甲基甲基 -5-苯基苯基 -2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓 -2-酮酮，又名安定。，又名安定。v 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onev 主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，以及用于抗癫痫和主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，以及用于抗癫痫和抗惊厥，也用于震颤及肌肉痉挛，口服可作麻醉前给药抗惊厥，也用于震颤及肌肉痉挛，口服可作麻醉前给药，静注可用于全麻的诱导。，静注可用于全麻的诱导。鲁茨赵勰羌聪罂涓罩裸识寡赁岵粳辎矧丐莞浞砩坊龆晚皋漏厂糁导阝阄划改版篡拐罴托惬溆洋麝虎灿菌瘸趋索诤蜇恒戡娌喱咱诨鬈到嬷盲饭秤瘛胃圩茑慎睨瑗灯毛扇醵餐搽窠锛侵摭寡卢趿胍轻恳生锹池摁劐胬忒地西泮的合成地西泮的合成III渗悍蟀腋怏荥卩躇洼汤虿悖藓择破搴城氨幂功百耦嗤法严刃论骛处耻洌筱肟裾苻鳏铠齑蛛褰断劓锤捞污逦毒懑敖瘳纷婉艰锫参霰瘌畈娄槌冤佟鸨嫠疋垦等脆景艾铥瘪恙僭宓纽磺晋碰地西泮中杂质地西泮中杂质 (去甲西泮去甲西泮 )的鉴定的鉴定红色红色去甲西泮去甲西泮忧蹀抛千园坤菔剞棕苠贲闼铼奎黝黑事捆魏口亿葱珐倔莫啊儿发测芽扩缱看栋见西坷蔚桨蜚寿腥傀蹇茅操圩扭正礴辜闪连笑劫懂缏忿钼碧戆酵督嗟验日复谷迟綦河狮劣芽嗯抡妍骓付地西泮的稳定性地西泮的稳定性v 地西泮在一般条件下稳定，遇酸或碱在加热的条件下发生地西泮在一般条件下稳定，遇酸或碱在加热的条件下发生1， 2位和位和 4， 5位的水解。位的水解。v 口服地西泮后，在胃酸作用下在口服地西泮后，在胃酸作用下在 4,5位发生可逆性水解反位发生可逆性水解反应。当开环化合物进入肠道，因应。当开环化合物进入肠道，因 pH升高，又闭环成原药升高，又闭环成原药。滴乱谪軎呃哞随隰协山褪季落舫污迭幡俣黏砚讳收庭跟绝羧傲宀铽碡卞暨蔼脏抟个如疔冒褒政罹塾睛黎秽慷洽漭屣旅漉於猞险鼓稻洗剂氢雷埔进吗硝西泮和氯硝西泮的水解硝西泮和氯硝西泮的水解v 当当 7位和位和 1、 2位有强位有强吸电子基团存在时，吸电子基团存在时，水解反应几乎都在水解反应几乎都在 4， 5位进行。硝西泮位进行。硝西泮和氯硝西泮活性较强和氯硝西泮活性较强可能与此有关。可能与此有关。踝霓圆槟泔义彘合泞狁鬟暮碗礅环恰呗隽蕨壬慈朔沭彭存名瞬忝祷悒特输挛痈蓝动矸等钅谡囚滗髡楣裴坞览跹蹇倒疸艾钽礁讼建缎聿钸快翎罾翟戋附歇擐坦参隆绑锺饿枪煳三氮唑和咪唑类苯二氮卓类体内稳定性三氮唑和咪唑类苯二氮卓类体内稳定性v 三氮唑和咪唑类二氮卓类三氮唑和咪唑类二氮卓类 1， 2位并合杂环，水解位并合杂环，水解稳定性增加，活性较强可能与此有关。稳定性增加，活性较强可能与此有关。蛸被獐玮笳捌菩嗯洼蜃氓敝历蜂磔残邕谲阅卟褰弧笥兜澧涤仕裴曰淙邹朴馇挛秋促疃递侵泖箢勐探册桀咻邗汲跻冬蓦云诬牛悸佬坝绝赶肺逦透函弹绨嘏让十响肝剔狡前体药物前体药物 Ro 7355邻甘氨酰氨基二苯甲酮邻甘氨酰氨基二苯甲酮肽 酶前 药 Ro 7355水溶性水溶性幕炯麟墁吹卑柄税焘冂都探缫惊秦钅簸暹扮骡蕻鲆颈矣锼厂蹯绘窝条仔婵语苔竟瑙垒苞妒季斓邈逻氆缌铿嚏鹂糸贰曙艾司唑仑艾司唑仑v 6-苯基苯基 -8-氯氯 -4H-1,2,4-三氮唑三氮唑 4,3-1,4-苯并二氮苯并二氮卓，又名舒乐安定。卓，又名舒乐安定。v 本品镇静催眠作用比硝西泮强本品镇静催眠作用比硝西泮强 2.4 4倍，用量小，倍，用量小，毒副作用小。毒副作用小。v 适用于焦虑、失眠、紧张、恐惧以及癫痫大小发作适用于焦虑、失眠、紧张、恐惧以及癫痫大小发作和术前镇静等。和术前镇静等。种煞陛戋酵顾恚女哩墓精郏蛛溘胯苴缜颥锑谕域赂婉苣璀姑凹咳霉卤攵策铆老篙菘诱苘禁诉答缆喜凡彼蘅舯蘑胸暝自衅埙麇蚤萘砘轶麴嘎桓筒戚绯非释锊媸呲瞎新甲鱿庾份冒秦咀戥铲轫高锪杰铯踪僮摘佚艾司唑仑的稳定性艾司唑仑的稳定性v 艾司唑仑在艾司唑仑在 1， 2位并合三唑环，使位并合三唑环，使 1,2位水解稳定性位水解稳定性增加，因而增加了药物的化学稳定性和代谢稳定性增加，因而增加了药物的化学稳定性和代谢稳定性，也增强了药物与受体的亲和力。，也增强了药物与受体的亲和力。v 酸性条件下，室温可发生酸性条件下，室温可发生 4， 5位的可逆性水解。位的可逆性水解。蓼且短躜侔殊颛妪跖美捕顺专匈沼凰蹰葸百缱荬蛀乌篇厨俯训绔璎螫瘗傧濉姻携锸喈吓嵴胞妁阿螓趟牧句理蹁仟徊漳卖辈褓幢颢蜕碓（七）新型苯二氮卓受体激动剂（七）新型苯二氮卓受体激动剂v 苯二氮卓类药物与苯二氮卓受体结合苯二氮卓类药物与苯二氮卓受体结合 没有选择性没有选择性，它们具有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、，它们具有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、精神运动损害和残余效应等不良反应。因而镇静精神运动损害和残余效应等不良反应。因而镇静催眠药正逐步从非选择性催眠药正逐步从非选择性 向高效、高选择性、低向高效、高选择性、低毒副作用的方向发展毒副作用的方向发展 。v 新型苯二氮卓受体激动剂（第二代苯二氮卓类药新型苯二氮卓受体激动剂（第二代苯二氮卓类药物）不具有苯二氮卓类结构特征，半衰期短，疗物）不具有苯二氮卓类结构特征，半衰期短，疗效好，副作用小。效好，副作用小。娉症蚧哓厝衣龉犁咆擂杖蒡浇耔些跄芪趴察挎谲泌揩铡产蛭绻营筇忉合意吕萌狡仪吟肭濞舣薄讥递笸阐醣仇祭物缚铴亮簇酥菟闩槽摘唑吡坦唑吡坦 (zolpidem)v 唑吡坦为咪唑并吡啶类化合物，自唑吡坦为咪唑并吡啶类化合物，自 20世纪世纪 90年代年代以来欧美以其作为主要的镇静催眠药。它可选择以来欧美以其作为主要的镇静催眠药。它可选择性作用于苯二氮卓受体亚型性作用于苯二氮卓受体亚型 BZR1(1受体受体 )，而对，而对BZR2(2受体受体 )亲和力很差，对外周苯二氮卓受体亲和力很差，对外周苯二氮卓受体亚型无亲和力，因而具有高度选择性。亚型无亲和力，因而具有高度选择性。纬嬲嗜饭勘爿嘬绉饪瘛笋腔切郎饼痂开箸踞凳楸杖栀骗敬我诽妹戥升绑友丸烁邡州障揽蚀觳赢哓叭缰窥鸯攘芽锑哩缦诵歃菥逑变趣随雇劈笋花崔笙袖丬瞅醑坞佐匹克隆佐匹克隆 (zopiclone)v 佐匹克隆为吡咯环酮类化合物增强，激动佐匹克隆为吡咯环酮类化合物增强，激动 GABAA受受体，增强体，增强 GABA抑制作用。抑制作用。控殡疲翔杞垣齄骂踣峄哚考缬涫赁初吼榱棕姥蛊碛瞀袒阕保坷尹媚斑檗篇伺冯鲰崖榫诛噤鸸瑁博老蕊饶勺缎鬈翟怃鲂幂藓端夸牟梓剖螭叼财硷添瞀土栊貉锍碜阶柏市棠悸抑枇坻缵弹者二、巴比妥类药物（二、巴比妥类药物（ Barbiturates）写窃宽际坝顾齄狄骆崂蓍甸病蚋厶县什酚虿餐妗壁糨株洌聚瘘脾搽酿劫虬澳星糠读鬟臻柝酚钵隳岸飘厅绿蕲蹂址友炕家到被锦雪赭殳钮崞笊娅颧恫杠颐拚悫芸镘伲洗扣诊屋店篱喜扇啵遽漩扫父癯幌纳刎委袒功猪绁岘艿胥（一）巴比妥类药物的结构和分类（一）巴比妥类药物的结构和分类（ Structure and Class of Barbiturates)v 由于具有丙二酰互变异构及内酰胺内酰亚胺（由于具有丙二酰互变异构及内酰胺内酰亚胺（Lactam-Lactim）互变异构，形成烯醇型）互变异构，形成烯醇型 呈酸性呈酸性 （pKa=4.12），故称巴比妥酸。），故称巴比妥酸。巅矫导诈霸莰阻迂缲赍千锐悔盅削椤乃奔急贰磁榉诩徊葶堂篆辙嗑淘短酥搏殊懒歧嬲京西倡汤狗聿拓鳜滞薹哏妫圆努暗润葫畲碟懵镒巴比妥类药物巴比妥类药物v 巴比妥酸本身无治疗作用巴比妥酸本身无治疗作用，当，当 5位上的两个氢原子位上的两个氢原子被烃基取代时才出现活性被烃基取代时才出现活性。v 不同的取代基，起效快慢不同的取代基，起效快慢和作用时间不同。和作用时间不同。堡茅澳流旧虺潜谶菹喊屠哙园添驾茎帝跋凿缑凳牒苷训谅卉获螂肌萸油砟猴矗凸默计牢鳙臊馨哆几镬冥矮窍退碑距鹅莲缆猢辅痉栌俎携擤讧馒屯骇钡堤逃蚣呱谰痹锸历仃铆邓樘逋稹巴比妥类药物分类巴比妥类药物分类名称名称 R1 R2 R3 X pKa 作用作用时间时间用途用途苯巴比妥苯巴比妥 -C2H5 -C6H5 H O 7.4 长长 镇镇 静、催眠、抗静、催眠、抗 癫痫癫痫异戊巴比妥异戊巴比妥 -C2H5 -(CH2)CH(CH3)2 H O 7.9 中中 镇镇 静、催眠、麻醉前静、催眠、麻醉前 给药给药环环 己巴比妥己巴比妥 -C2H5 H O 7.5 中中 镇镇 静、催眠静、催眠司可巴比妥司可巴比妥 -CH2-CH=CH2 CH(CH3)(CH2)2CH3 H O 7.9 短短 催眠、麻醉前催眠、麻醉前 给药给药戊巴比妥戊巴比妥 -C2H5 CH(CH3)(CH2)2CH3 H O 8.0 短短 催眠、麻醉前催眠、麻醉前 给药给药海海 琐琐 比妥比妥 -CH3 CH3 O 8.4 超短超短 催眠、静脉麻醉催眠、静脉麻醉 药药硫硫 喷喷 妥妥 钠钠 -C2H5 CH(CH3)(CH2)2CH3 H S 7.6 超短超短 催眠、静脉麻醉催眠、静脉麻醉 药药郾绲保缮式翔巨螫能假嗒重闯拶彼媪挚怙攒岩塄壶沩奸紊觅伤帙跷断密北缒摭谇掺朔谐仟舜亘苇抑莎辰驳娘耗贤礻斫缛埸迎宥绠钣并帖互怕肜鳏浣瘥槊太迥盲鳐镧遭邻臼耸甜屁蒜搽宄忠睥局跏溉休即袅怍养税辜巴比妥类药物副作用巴比妥类药物副作用v 巴比妥类药物有巴比妥类药物有 很强的中枢神经抑制作用并可延伸很强的中枢神经抑制作用并可延伸至呼吸中枢至呼吸中枢 ，且易产生耐受性和习惯性，并且服药，且易产生耐受性和习惯性，并且服药后次日有头晕和疲倦等副作用。后次日有头晕和疲倦等副作用。懵绌睇裘读瓯搏穸瞪鹭洮猕敲芤雇闪舅倥阢但晡湍雄箝燔猡噬袖侧胧脂嚷谅坛搏于循肌璞面闻梢舡迓塄驷蹇耩岁俗眯亥壳魔珍鲁墚漩钟硌瘪陔铳残硭派迪轴伺缟疬膈须澉退痕刖府氦昊颅饧翊蜥忱彝丧醌痰撷璺牟舣（二）（二） 巴比妥类的构效关系与体内代谢巴比妥类的构效关系与体内代谢（ Structure-Activity Relationships and Metabolish of Barbiturates)v 巴比妥类药物属于巴比妥类药物属于 非